2022. April: Normalerweise dauert der Zellherstellungsprozess für die CAR-T-Zelltherapie neun bis vierzehn Tage; Forscher der University of Pennsylvania konnten jedoch mithilfe einer neuen Technik in nur 24 Stunden funktionelle CAR-T-Zellen mit erhöhter Antitumorwirksamkeit erzeugen.
Eine neue Art der Immuntherapie namens autologe CAR-T-Zelltherapien nutzt die eigenen Immun-T-Zellen eines Patienten, verändert sie außerhalb des Körpers durch Hinzufügen eines CAR-Gens, das sie dazu bringt, Rezeptoren zu exprimieren, die besser auf Krebszellen abzielen, und bringt sie dann wieder in den Patienten ein . Andererseits sind diese Behandlungen für ihre langen Herstellungszeiten berüchtigt, die die Replikationsfähigkeit der Zelle beeinträchtigen und somit die Wirksamkeit der Therapie verringern können, ganz zu schweigen davon, dass sich bei schwerkranken Patienten der Zustand verschlechtert, während sie auf die Behandlung warten. Aus diesem Grund haben Hersteller autologer Zellbehandlungen der Verkürzung der Zeit zwischen Blutentnahme und modifizierter Zellreinfusion, auch als Vene-to-Vene-Zeit bekannt, hohe Priorität eingeräumt.
Die in Nature Biomedical Engineering veröffentlichte vorklinische Studie zeigte, dass der Zeit-, Material- und Arbeitsaufwand für die Herstellung von CAR-T-Zellen drastisch reduziert werden könnte. Den Forschern zufolge könnte dies besonders bei Personen mit schnell fortschreitenden Krankheiten und in Krankenhäusern mit begrenzten Ressourcen von Vorteil sein.
“While traditional manufacturing approaches for creating CAR T cells that take several days to weeks continue to work for patients with ‘liquid’ cancers like leukaemia, there is still a significant need to reduce the time and cost of producing these complex therapies,” said Dr. Michael Milone, an associate professor of pathology and laboratory medicine and one of the study’s co-leaders. The manufacturing method reported in this study is a testament to the potential to innovate and improve the production of CAR-T-Zelltherapien for the benefit of more patients, building on our research from 2018 that reduced the standard manufacturing approach to three days, and now to less than 24 hours.
Die Forscher entdeckten, dass die Qualität des CAR-T-Zellprodukts und nicht seine Anzahl ein entscheidender Faktor für seinen Erfolg in Tiermodellen ist. Ihre Forschung zeigte, dass eine kleinere Anzahl hochwertiger CAR-T-Zellen, die außerhalb des Körpers ohne erhebliche Expansion erzeugt wurden, einer größeren Anzahl von CAR-T-Zellen geringerer Qualität vorzuziehen war, die vor der Rückkehr zum Patienten ausgiebig expandiert wurden.
Damit T-Zellen in traditionellen Herstellungsmethoden verwendet werden können, müssen sie so aktiviert werden, dass sie sich vermehren und vermehren. Mithilfe technischer Ansätze, die zum Teil auf dem Verständnis der natürlichen Infektion von T-Zellen durch HIV basieren, konnten Penn-Forscher diesen Schritt des Herstellungsprozesses eliminieren. Das Team entdeckte eine Möglichkeit, Gene direkt auf nicht aktivierte T-Zellen zu übertragen, die neu aus dem Blut extrahiert wurden. Dies bot den doppelten Vorteil, dass der gesamte Herstellungsprozess beschleunigt wurde und gleichzeitig die Wirksamkeit der T-Zellen erhalten blieb. Dieses Verfahren verhindert, dass sich Patienten mit HIV infizieren.
Der Patientenzugang zu Zelltherapien ist aus Kostengründen begrenzt. Die Forscher gehen davon aus, dass diese Behandlungen durch die Reduzierung der mit der Herstellung verbundenen Kosten und Zeit kosteneffizienter gestaltet werden können, sodass mehr Patienten Zugang zu ihnen haben.
„Dieser innovative Ansatz ist insofern bemerkenswert, als er möglicherweise Patienten helfen kann, die sonst nicht davon profitieren könnten CAR T-Zelltherapie, beispielsweise bei Patienten mit schnell fortschreitendem Krebs, aufgrund des erheblichen Zeitaufwands, der für die Entwicklung dieser Therapien erforderlich ist“, sagte Dr. Saba Ghassemi, wissenschaftliche Assistenzprofessorin für Pathologie und Labormedizin und weitere Co-Leiterin der Studie. „Die effektive Neuprogrammierung von T-Zellen mit einem CAR in nur 24 Stunden in einer einfacheren Herstellungsmethode ohne T-Zell-Aktivierung oder nennenswerte Kultur außerhalb des Körpers eröffnet auch die Möglichkeit, den Ort und Zeitpunkt dieser Therapien zu erweitern.“ Dies könnte nicht nur die Kapazität zentraler Produktionsanlagen erhöhen, sondern, wenn es einfach und konsistent genug wäre, könnte es auch möglich sein, diese Therapien lokal in der Nähe des Patienten herzustellen und so die zahlreichen logistischen Herausforderungen zu bewältigen, die die Bereitstellung dieser wirksamen Therapie insbesondere in ressourcenarmen Ländern behindern Umgebungen.“
Die Forscher gaben an, dass ihre Studie „ein Katalysator für zusätzliche klinische Forschung ist, um zu verstehen, wie modifizierte CAR-T-Zellen bei Patienten mit bestimmten Tumoren mit dieser abgekürzten Strategie funktionieren“.
In Zusammenarbeit mit Novartis und dem Children's Hospital of Philadelphia leiteten Experten von Penn die Forschung, Entwicklung und klinischen Studien für diese bahnbrechende CAR-T-Therapie. Novartis hat einen Teil der in diesen Untersuchungen verwendeten Technologie von der University of Pennsylvania lizenziert.
