Какво представлява CAR T-Cell терапията?
CAR T-Cell терапия, чието пълно име е T-клетъчна имунотерапия с химерен антигенен рецептор,. Това е нов вид клетъчна терапия, която се използва от много години, но едва през последните години е подобрена и използвана клинично. Подобно на друга имунотерапия, нейният основен принцип е използването на собствените имунни клетки на пациента за изчистване на раковите клетки, но разликата е, че това е клетъчна терапия, а не лекарство.
Процес на терапия с Т-клетки на CAR
1: Изолиране на имунни Т клетки от пациенти с рак.
2: Използване на технология за генно инженерство за добавяне на химерно антитяло, което разпознава тумор cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: В ин витро култура голям брой CAR-T клетки се разширяват. Като цяло пациентът се нуждае от милиарди или дори десетки милиарди CAR-T клетки (колкото по-голям е размерът на тялото, толкова повече клетки са необходими).
4: Разширените CAR-T клетки се връщат на пациента.
5: Наблюдавайте внимателно пациентите, особено бурните реакции на тялото преди няколко дни (причината ще бъде описана по-късно), и свършете работата.
Подобрете процеса на производство на клетки
Как да произвеждаме универсални CAR-T клетки, за да намалим производствените разходи, е голямо предизвикателство. Един възможен метод е да се получат Т клетки от донори, да се нокаутира HLA генът на клетките и да се експресират некласически HLA молекули, за да се предотврати медиираното от клетките убийци разпознаване и клетъчен лизис, като по този начин се произвежда универсален Т клетъчен продукт. В допълнение, може да не е необходимо да се интегрира CAR генът в хромозомите на Т-клетките, тъй като преходната експресия на CAR, трансфектиран с РНК, също работи в животински модели. За допълнителна безопасност се препоръчва среда без серум.
FDA наскоро разработи и публикува проект на насоки за продукти за клетъчна и генна терапия, един от които изисква производителите да определят показателите за активност на тези клетки или продукти за генна терапия. За генетично модифицираните Т клетки има много фактори, които могат да бъдат свързани с активността, включително генния носител, условията на култивиране, структурата на CAR, клетъчния тип и дела на клетъчния тип. В момента най-простият показател за активност е броят на CAR + клетките. Точният тип клетка обаче може да е еднакво важен за активността. Например, дългосрочното оцеляване на клетките на централната памет, CD8 + клетките, може да бъде индикатор за активност. Понастоящем повечето изследователи се фокусират върху Т клетки, получени от периферна кръв. Някои изследователи са използвали CAR от второ поколение за преобразуване на естествени клетки убийци.
Може да искате да прочетете: CAR T-Cell терапия в Индия
Предимства на CAR T-Cell терапията за лечение на хематологични злокачествени заболявания
През последните пет години отличната ефикасност на CAR-T непрекъснато се превръща в заглавията на някои изследователски институции. Тъй като има много известни експресии на антигени върху мембраните на кръвните клетки и е сравнително лесно да се получат левкоцити и Т клетки, които естествено са дом на кръвоносни органи (като кръв, костен мозък и лимфни възли), CAR-T клетките първо се използват за лечение злокачествена левкемия. Изумен.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, остра лимфобластна левкемия appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Важно е да се разберат ключовите характеристики на CAR-T клетъчната активност. Експресията на CAR върху клетъчната повърхност несъмнено е важна. Второ, достатъчно CAR-T клетки трябва да се откриват в кръвта след трансплантацията. CAR-T клетките могат да бъдат открити чрез полимеразна верижна реакция и поточна цитометрия. Не е ясно каква минимална доза CAR-T клетки е необходима, за да бъде ефективна. Ако CAR-T клетките могат да бъдат ефективно размножени in vivo, тогава малко количество CAR-T клетки все още може да доведе до добри ефекти. С оглед на сложността на производството на CAR-T клетки, е много привлекателно да можете да постигнете терапевтични ефекти при ниска доза клетки. Няма съмнение, че внесените клетки трябва да оцелеят достатъчно време. Въз основа на наблюдаваната кинетика на изчистване на туморни клетки, трансплантираните клетки трябва да оцелеят in vivo поне няколко месеца. От друга страна, ако CAR-T клетките се използват само като преходна терапия за трансплантация на костен мозък, тогава може да се наложи да продължат само няколко седмици. Няма произволно клинично проучване, което да докаже, че CAR-T клетките могат да заменят трансплантацията на костен мозък. Но поне пациенти, които не са подходящи за трансплантация на костен мозък, могат да получат CAR-T клетъчна трансплантация.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic лимфом and B cell hypoplasia. Синдром на освобождаване на цитокини is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 насочена терапия and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia може да се инжектира с глицинин като допълнително лечение. Устойчивата В-клетъчна хипоплазия, дори и при заместващи терапии, може да доведе до повишен риск от инфекция. В клетките могат да се възстановят, след като CAR-T клетките изчезнат в тялото, така че пациентите могат отново да получат CAR-T клетки. Тъй като все повече пациенти получават CAR-T клетъчна терапия, клиничните изследвания трябва да се фокусират върху изследването на токсичните реакции и техните методи за управление, включително блокада на цитокини, стероиди и оптималното време и доза на добавки с имунен протеин.
Поради значителната токсичност на CAR-T клетките, изследователите също са опитали стратегии за интегриране на самоубийствени гени в клетките или изключване на генната експресия. Все още обаче е трудно да се интегрира суицидната генна система във всички CAR-T клетки, тъй като много суицидни генни системи са имуногенни (например херпес симплекс вирус, експресиращ тимус киназа) или пролекарства, които предизвикват самоубийство, трябва да се прилагат интравенозно. В допълнение, насочването на Т-клетките може да бъде променено чрез преходна експресия на хемокинови рецептори или фармакологичната блокада на хемокиновите рецептори може да се използва като стратегия за повишаване на ефикасността и намаляване на токсичността.
Вълнуващи перспективи за терапия с Т-клетки на CAR
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and микози фунгоиди), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
CancerFax е първият вътрешен уебсайт, който извършва глобална консултация за диагностика и лечение на рак. Той си сътрудничи с над 30 световни институции за диагностика и лечение на рак и над 300 експерти у нас и в чужбина, за да предостави онкологични експертни консултации и консултации за домашни пациенти, за да помогне на пациентите да получат най-модерните генетични тестове, лекарства, технологии и клинични изпитвания са стандартизирани и индивидуализирани.
