Първата по рода си имунотерапия на Iovance Biotherapeutics беше одобрена от FDA. Това означава, че Т-клетъчната терапия, която промени начина, по който се лекуват някои видове рак на кръвта, вече може да се използва директно върху солидни тумори.
Лекарството е първото персонализирано лечение с тумор-инфилтриращи лимфоцити (TIL), което излиза на пазара. Нарича се Amtagvi или lifileucel. FDA ускори процеса на одобрение в петък за хора с напреднал меланом, които вече са били лекувани с PD-1 инхибитор или BRAF инхибитор, ако тумор има BRAF V600 ген.
Каталожната цена на лекарството е малко по-висока от цените за настоящите CAR-T клетъчни терапии, които за хора с рак на кръвта струва около $500,000 XNUMX или по-малко. Това е така, защото Iovance смята, че Amtagvi струва много като първото лекарство, одобрено за този тип меланом след PD-1 и те също са разгледали други лекарства, които са подобни, каза Vogt.
Подобно на други CAR-T клетъчни лечения, Amtagvi се прави от имунни клетки, които са взети от конкретни пациенти. TIL клетки от отстранен тумор на пациент се използват за получаване на крайния продукт. След това тези клетки се отглеждат извън тялото и след това се инжектират обратно в пациента.
Имунната система сама произвежда TIL клетки, които могат да намерят уникални маркери на повърхността на раковите клетки и да се борят с тях. Amtagvi просто дава на тялото повече от тези имунни клетки, които се борят с рака, защото собствените имунни клетки на тялото губят своята ефективност с течение на времето.
Преди Амтагви, Лечението с CAR-T може да се бори само с някои видове рак на кръвта. Това е така, защото солидните тумори нямат правилните биомаркери на клетъчната повърхност, към които да се насочат CAR-T клетките. Този проблем може да бъде разрешен чрез TIL лечение, тъй като TIL клетките са естествено настроени да намират биомаркери на рак.
В проучване с едно рамо Amtagvi в препоръчания сега диапазон на дозиране намалява туморите при 31.5% от 73 пациенти, които вече са били лекувани с анти-PD-1 лекарство. 43.5% от отговорилите са били в ремисия повече от година след 18.6 месеца проследяване.
Процентът на обективния отговор е същият при 31.4% в подкрепящо обобщено проучване за ефикасност, което разглежда 153 пациенти. Освен това 56.3% от анкетираните все още имаха отговори след година. Нова актуализация на сборния анализ показа, че пациентите са живели средно 13.9 месеца и почти половината от тях са все още живи след четири години. Тази информация не е включена в текущия етикет.
Въпреки че Amtagvi е голяма крачка напред, тя не е перфектна.
Първо, тъй като Amtagvi е направен от TIL клетки от тумор на пациента, той няма да работи за хора, които не могат да бъдат оперирани или които нямат достатъчно отстранена туморна тъкан.
Второ, лекарството идва с опаковано предупреждение за смъртни случаи, свързани с лечението, тежка цитопения, която продължава дълго време, тежки инфекции и увреждане на сърцето, белите дробове и бъбреците. Това означава, че лекарството може да се закупи само в определени лечебни центрове в рамките на болниците, където са настанени хората. Одобреният от FDA етикет за лекарството също така казва, че пациентите трябва да бъдат наблюдавани за странични ефекти в интензивно отделение и да имат достъп до експерти.
Vogt все още каза, че предупреждението на Amtagvi е по-добро от това, което се случва с настоящите CAR-T. Като пример, Amtagvi не се контролира от програма за безопасност, изисквана от FDA. Тази програма се нарича преглед на риска и стратегии за смекчаване. Освен това лекарството няма никакви предупреждения за синдром на освобождаване на цитокини или хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, два странични ефекта от лечението с CAR-T клетки, които могат да бъдат много опасни и дори да убият.
Фогт каза, че предупреждението в кутия е очаквано и че лекарите вече знаят какво е лекарството.
Джим Зиглер, маркетинг шеф на Iovance, каза по време на разговора, че компанията е на път да има повече от 50 центъра за около 100 дни. Тридесет центъра вече са създадени и са готови да лекуват пациенти, когато лекарството бъде пуснато в продажба.
Имаше проблеми с наличността на редица CAR-T терапии, особено по време на фазата на стартиране. „Имаме достатъчен капацитет, тъй като въвеждаме тези сайтове по контролиран и дисциплиниран начин“, каза Зиглер за стартирането на Amtagvi. Съоръжението във Филаделфия, където работи компанията, и близкият производител по договор могат в крайна сметка да обслужват „няколко хиляди пациенти годишно“, каза Фогт.
WuXi STA, подразделение на WuXi AppTec, каза в изявление във вторник, че неговият завод във Филаделфия е получил разрешение от FDA да тества и произвежда Amtagvi.
Процесът на приготвяне на амтагви може да отнеме много време. Засега Iovance смята, че средното време, необходимо за производството на продукт - от момента, в който туморът стигне до фабриката до момента, когато готовият продукт бъде пуснат на пазара, ще бъде 34 дни. Не забравяйте времето, необходимо за изпращане.
Някои хора може да имат проблеми с дългото време на чакане. Обединеното проучване за ефективност на лекарството първоначално разглежда 189 пациенти, но 33 не са получили лекарството поради неща като осем пациенти, които не получават продукта или заболяването им се влошава или умира.
Освен това пациентите трябва да преминат през много сложни лечения преди и след получаване на Amtagvi. Това се прави или за да подготви тялото за инжекцията, или за да направи клетките по-здрави, или за да се справи със страничните ефекти. Освен това пациентите трябва да останат в рамките на два часа от центъра за лечение в продължение на „няколко седмици“, за да следят за странични ефекти. Тези стъпки ще струват повече пари и ще направят нещата по-трудни за пациентите.
Плащащите казаха, че харесват офертата на стойност за Amtagvi, въпреки че струва много, каза Ziegler. От това, за което Iovance е говорил с платците досега, компанията смята, че ще получи покритие, подобно на настоящите CAR-T терапии, с необходимост от предварително разрешение, каза той.
FDA одобри Amtagvi чрез по-бърз процес на преглед. Iovance също провежда проучване фаза 3 с кодовото име TILVANCE-301, за да се увери, че лекарството работи в реалния свят. Проучването сравнява Amtagvi с Keytruda, инхибитор на PD-1 от Merck & Co., срещу Keytruda самостоятелно при хора с меланом, които все още не са били лекувани.
Беше дълъг и труден път за изчистване на иконата на Амтагви. Iovance планираха да подадат документи през 2020 г., но трябваше да променят плановете си, когато FDA изрази загриженост относно тестовете, които използваха, за да видят колко ефективно е всяко терапевтично количество. С помощта на теста компанията успя бързо да получи своето приложение, одобрено от FDA през май 2023 г. Но след това FDA разтегли прегледа си, тъй като агенцията не разполагаше с достатъчно ресурси.
По време на закъсненията Фогт временно пое поста главен изпълнителен директор от д-р Мария Фардис, която отговаряше преди. Не е избран стабилен капитан.
Iovance също работи върху лечение с TIL, наречено LN-145, което се тества във фаза 2 за недребноклетъчни рак на белия дроб след PD-1. Айованс каза миналата година, че важното изпитване IOV-LUN-202 също може да ускори процеса на освобождаване.
Amtagvi се произвежда чрез използване на имунни клетки от всеки пациент, подобно на настоящите лечения с CAR-T клетки. Крайният продукт се създава чрез събиране на TIL клетки на пациент от част от хирургично отстранения тумор, разширяването им навън и след това повторното им въвеждане в тялото на пациента.
Имунната система произвежда TIL клетки, които могат да идентифицират определени маркери върху раковите клетки и да инициират имунен отговор. Amtagvi зарежда тялото с имунни клетки, борещи се с рака, тъй като естествено произведените клетки отслабват с възрастта.
Преди Amtagvi терапиите с CAR-T бяха ограничени до справяне с определени видове рак на кръвта поради липсата на подходящи индикатори на клетъчната повърхност в солидни тумори, към които да се насочват CAR-T клетките. TIL терапия решава проблема чрез използване на TIL клетки, които по своята същност са програмирани да разпознават ракови биомаркери.
Amtagvi, приложен в одобрения диапазон на дозиране в проучване с едно рамо, е довел до намаляване на тумора при 31.5% от 73 пациенти, които са имали предишна експозиция на анти-PD-1 лечение. След 18.6 месеца 43.5% от участниците, които са отговорили на лечението, са останали в ремисия повече от година.
Обединяването на данните от изследването на 153 пациенти показва сравнима степен на обективен отговор от 31.4%. Освен това, 56.3% от участниците са имали дълготраен ефект след една година. Скорошна актуализация на сборните данни разкри, че пациентите са имали средна преживяемост от 13.9 месеца, като почти половината от пациентите все още оцеляват след четири години, въпреки че не са споменати в текущия етикет.
Amtagvi, макар и иновативен, не е безупречен.
Поради използването на TIL клетки от тумор на пациент, лица, които не могат да се подложат на операция или нямат достатъчно резецирани туморни тъкани, не отговарят на изискванията за терапия с Amtagvi.
Лекарството има предупреждение в кутия за смъртни случаи, свързани с лечението, продължителна тежка цитопения, тежка инфекция и сърдечно и бъбречно увреждане. Лекарството се предлага изключително в специфични центрове за лечение в рамките на стационарна болнична среда. Етикетът на лекарството, одобрен от FDA, изисква пациентите да бъдат наблюдавани за странични ефекти в интензивно отделение и изисква присъствието на специалисти.
Vogt твърди, че предупреждението на Amtagvi е подобрение в сравнение с настоящия сценарий със съществуващите CAR-T. Amtagvi не се регулира от програмата за безопасност, назначена от FDA, наречена оценка на риска и мерки за смекчаване. Лекарството няма предупреждения за синдром на освобождаване на цитокини или хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, които са сериозни последствия от терапията с CAR-T клетки.
Фогт заяви, че предупреждението в кутия е било очаквано и че лекарите вече са запознати със свойствата на лекарството.
Iovance е включил 30 определени съоръжения, подготвени за лечение на пациенти след пускането на лекарството, с планове да се увеличи до над 50 центъра в рамките на около 100 дни, както заяви търговският шеф на Iovance, Джим Зиглер.
Множество CAR-T терапии се сблъскаха с недостиг на доставки, особено по време на първото внедряване. Ziegler заяви, че има достатъчно капацитет за стартирането на Amtagvi, тъй като те постепенно добавят тези сайтове по регулиран и методичен начин. Vogt заяви, че собственото съоръжение на компанията във Филаделфия и съседен договорен производител имат капацитета да лекуват няколко хиляди пациенти годишно.
Във вторник WuXi STA, дъщерно дружество на WuXi AppTec, обяви, че неговото съоръжение във Филаделфия е одобрено от FDA за провеждане на аналитични тестове и производство на Amtagvi.
Amtagvi може да има дълъг производствен процес. Iovance очаква, че средната продължителност на производствения процес, от пристигането на тумора в производственото съоръжение до пускането на крайния продукт, ще бъде 34 дни. С изключение на времето за изпращане.
Продължителното време на чакане може да представлява проблем за определени пациенти. Комбинираният анализ на ефективността на лекарството първоначално включва 189 пациенти, но 33 не са получили лекарството поради причини като неуспешно производство на продукта за осем пациенти и прогресия на заболяването или смърт за 11 пациенти.
Пациентите получават сложно лечение преди и след приложението на Amtagvi, за да подготвят тялото за инфузия, да подобрят жизнеспособността на клетките или да управляват страничните ефекти. Пациентите трябва да останат в радиус от два часа от лечебния център за „няколко седмици“, за да проверят неблагоприятните ефекти. Тези процедури ще доведат до допълнителни разходи и физически затруднения за пациентите.
Ziegler заяви, че платците са признали стойностното предложение на Amtagvi въпреки високата цена. Iovance очаква да осигури покритие, сравнимо със съществуващите CAR-T терапии, с необходимост от предварително разрешение, въз основа на разговорите си с платците.
Amtagvi е одобрен от FDA чрез бързата процедура за одобрение. Iovance сега завършва проучване фаза 3, наречено TILVANCE-301, за да потвърди терапевтичната ефикасност на лекарството. Проучването сравнява комбинацията на Amtagvi с PD-1 инхибитора Keytruda на Merck & Co. с употребата на Keytruda самостоятелно при нелекувани пациенти с меланом.
Процесът на одобрение на Amtagvi беше труден и предизвикателен. Iovance планираше да представи файл през 2020 г., но го отложи поради запитвания на FDA относно анализите, използвани за измерване на ефективността на всяка терапевтична доза. През май 2023 г. компанията успешно преодоля препятствието за анализ и получи заявлението си, прието от FDA за приоритетен преглед. FDA разшири прегледа си поради ограничения на ресурсите в агенцията.
Фогт пое ролята на временен главен изпълнителен директор през 2021 г., заменяйки предишния главен изпълнителен директор Мария Фардис, д-р, по време на закъсненията. Не е назначен постоянен кормчия.
Iovance разработва TIL терапия, наречена LN-145, която преминава фаза 2 клинични изпитвания за пост-PD-1 недребноклетъчен рак на белия дроб, в допълнение към Amtagvi. Миналата година Iovance заяви, че изключително важното изпитване IOV-LUN-202 може да доведе до ускорено одобрение.
