Какво да направите относно лекарствената резистентност на лекарства, насочени към недребноклетъчен рак на белия дроб, искате да знаете тук
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced недребноклетъчен рак на белия дроб in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Защо целевата терапия за недребноклетъчен рак на белия дроб е устойчива?
Насочената лекарствена резистентност обикновено се разделя на първична и вторична резистентност.
1. Основна лекарствена резистентност: се отнася до собствените целеви мутации на EGFR на пациента, но поради естественото присъствие на мутации на гена KRAS, таблетките гефитиниб и ерлотиниб хидрохлорид и други целеви лекарства не са ефективни. След 3 месеца употреба се получава лекарствена резистентност.
2. Вторична лекарствена резистентност: В хода на целевото лекарствено лечение, тъй като пътеката на целевия сигнал продължава да бъде инхибирана от лекарства, тумор произвежда други генни мутации, за да избяга от лекарството, инхибирайки терапевтичния ефект на целевото лекарство върху EGFR целта, като по този начин води до лекарствена резистентност. Ефективното време на лекарството обикновено е повече от 3 месеца.
2. Механизъм на лекарствена резистентност при таргетна терапия при недребноклетъчен рак на белия дроб
There are currently three specific mechanisms for non-small cell рак на белия дроб drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Как да преценим дали пациентите с недребноклетъчен рак на белия дроб имат лекарствена резистентност?
1. Обикновено, когато лекарството е резистентно, целевото лекарство не може да контролира растежа на тумора, което ще накара тумора да расте или да метастазира далеч. По това време пациентът ще има определени симптоми, като например липса на кашлица преди, но наскоро започнала кашлица или след мозъчни метастази. Пациентът ще има замаяност, главоболие, повръщане без причина и пациентите с костни метастази ще изпитват болка, компресия на нервите и други симптоми. По това време пациентът трябва да бъде бдителен.
2. За пациенти, които могат да развият лекарствена резистентност, най-добрият начин е да отидат в болницата за редовен преглед. Определете дали целевото лекарство е устойчиво чрез туморни маркери и образно изследване.
4. След като пациентът развие лекарствена резистентност, лекарят обикновено препоръчва втора биопсия, какво означава това
Най-общо казано, всички пациенти с рак на белия дроб, които приемат лекарства EGFR-TRI и имат прогресия на заболяването, трябва да се подложат на втора биопсия.
1. Изчистете отново патологичната диагноза, за да определите дали това е нов първичен рак или рецидив на рака.
2. Проведете втория генетичен тест, за да определите дали това е лекарствена резистентност, причинена от мутацията на гена отново, и да откриете дали има нов целенасочен план за лечение.
Втората биопсия може незабавно да открие прогресията на заболяването, да разкрие механизми за резистентност към лекарството и да формулира подходящи планове за последващо лечение. Втората биопсия се разделя главно на тъканна биопсия и течна биопсия. Биопсията на тъканите се разделя главно на торакотомична биопсия, бронхоскопска биопсия и перкутанна белодробна биопсия. За пациенти, които не могат да получат туморна тъкан, може да бъде избрана течна биопсия, базирана на технологията за секвениране на гена на NGS, за да се получат допълнителни възможности за лечение.
5. Какво трябва да направя, ако лекарствената резистентност се появи след първата генерация на TKI насочена терапия на недребноклетъчен рак на белия дроб?
Първото поколение EGFR-TKI включва гефитиниб, ерлотиниб и икотиниб.
Съгласно насоките на NCCN, изпитването за мутация на T790M се препоръчва за първи път след първото поколение резистентност към EGFR-TKI. Приемат се различни стратегии в зависимост от това дали пациентът има симптоми, дали има метастази в мозъка, дали локална прогресия или множествена прогресия.
1. За пациенти с положителен T790M: Първата препоръка е лечение с Osimertinib, продължете лечението с TKI за пациенти с бавна прогресия и локално лечение за пациенти с локална прогресия, включително лъчетерапия за мозъчни метастази, локална лъчетерапия за единична лезия Да приемате химиотерапия за пациенти с екстензивен прогрес.
2. За Т790М-отрицателни пациенти: може да се приложи химиотерапия, или имунотерапия могат да бъдат избрани въз основа на PD-L1 експресията на пациента.
3. За пациенти, които са асимптоматични след лекарствена резистентност: може да се предприеме или продължи локално лечение за поколение лечение с TKI. При пациенти само с метастази в мозъка може да се обмисли локално лечение и да продължат да използват първото поколение EGFR-TKI.
6. Колко дълго след приема на озимертиниб ще се развие лекарствена резистентност?
Osimertinib е третото поколение насочено лекарство EGFR-TKI със среден период на резистентност към лекарството приблизително 11 месеца. При клинични приложения обаче много пациенти развиват и мутации на резистентност след две или три години след приема на озимертиниб, така че специфичното положение на времето на резистентност към окситиниб варира от човек на човек.
7. Какъв е механизмът за лекарствена резистентност на озимертиниб?
Механизмът на лекарствена резистентност на озимертиниб е много сложен, включително мутация на C797S, амплификация на MET / RET пренареждане / ROS-1 пренареждане, HER-2 усилване, BRAF мутация, RAS мутация, FGFR1 мутация, превръщане в рак на белия дроб на белия дроб мутации и т.н., а последващите лекарствени схеми за различни механизми на лекарствена резистентност са различни.
1. EGFR генни мутации отново: EGFR796 и 797 мутации представляват 24.7%, EGFR 792 мутации представляват 10.8%, EGFR 718 и 719 мутации представляват 9.7% -EGFR ген, резистентни мутации, представляващи 45% от всички пациенти, близо до половината от страната.
2. Други генни мутации: включително PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS и др. Различни често срещани и необичайни гени на белодробен рак са включени и са по-разпръснати.
3. Трансформиран в дребноклетъчен рак на белия дроб.
8. Какво да правим след терапия с окситиниб за лекарствена резистентност?
За различните гени на резистентност първоначалното решение е както следва:
1. За случая на тройна мутация (C797S / T790M / 19-del) ефектът от избора на бугатиниб е по-добър от озимертиниб / гефитиниб и ефектът не се влияе от пространственото местоположение на C797S и T790M. (1) Бугатиниб, комбиниран с клас против EGFR (цетуксимаб / панитумумаб), може да засили терапевтичния ефект на тройните мутации и комбинацията от две лекарства може да има синергичен ефект; (2) Bugatinib, комбиниран със Selumetinib (Simetinib), може да бъде в състояние да преодолее съпротивлението на osimertinib, причинено от мутацията C797S.
2. За преобразуването на EGFR C797S, помислете за първо поколение целеви лекарства, комбинирани с трето поколение насочени лекарства, като osimertinib, комбиниран с гефитиниб / ерлотиниб. За cis-подравняването можете
изберете Bugatinib + VEGF насочени лекарства.
3. Ако има само мутация C79CS, можете да използвате инхибитор на EGFR от първо поколение, като гефитиниб, ерлотиниб, икотиниб.
4. MET усилване предполага, че osimertinib се комбинира с MET инхибитори (camatinib, crizotinib, Savolitinib и др.). BRAF мутациите предполагат, че озимертиниб, комбиниран с BRAF инхибитори (далафиниб + траметиниб). RET мутацията предполага, че Освенмертиниб се комбинира с Каботиниб и, разбира се, е по-добър освен Освентеритиниб, комбиниран с BLU-667.
Препоръчва се след резистентност към оксетиниб, най-добре да се направи генетичен тест отново и да се избере подходящото целево лекарство според целта на мутацията, за да се помогне по-добре на лечението. Най-добре е да се консултирате с професионален лекар за комбинираната терапия на целеви лекарства.
9. Странични ефекти на лекарства, насочени към недребноклетъчен рак на белия дроб
Целта на молекулярно насочените лекарства е ясна, но това не означава, че няма да възникнат клинични нежелани реакции. Нежеланите реакции на целевите лекарства като диария, протеинурия, високо кръвно налягане, акнеподобен обрив и сърдечни заболявания са добре известни. Въпреки че целевите лекарства са по-ниски от традиционните цитотоксични лекарства, те все още не са за подценяване. Някои редки нежелани реакции често са трудни за диагностициране поради клинична диагноза, което често води до сериозни последици.
Например, лечението с ерлотиниб може да причини асимптоматично повишаване на чернодробната трансаминаза и рядко се съобщава за стомашно-чревно кървене, докато гефитиниб е малкомолекулна анти-EGFR насочена терапия, въпреки че метаболизмът му е предимно в черния дроб Приблизително 4% се изчистват от бъбреците под формата на прототипи и метаболити и клинично склонни към остра бъбречна недостатъчност, която се подобрява след отнемане на лекарството. При целевата лекарствена терапия трябва да се избягват възможно най-тежките и дори летални нежелани реакции. Нежеланите реакции ще повлияят на доверието на пациента в лечението. Сериозните нежелани реакции могат да прекъснат процеса на лечение.
