Имуноонкологията е начин за лечение на рак чрез използване на имунната система на организма. Технологията BiTE (биспецифично Т-клетъчно ангажиране) е целенасочена имуноонкологична платформа, която свързва собствените Т клетки на пациента с раковите клетки. Тъй като технологията BiTE е гъвкава, лесно е да се направят молекули, които атакуват тумор-специфични антигени, което прави възможна имуноонкотерапията. Блинатумомаб беше първата одобрена стандартна BiTE молекула. Той е насочен към повърхностните антигени на CD19 върху В клетките и в повечето случаи не се влияе от генетични промени или механизми за бягство вътре в клетките. Създават се повече BiTE молекули за лечение на други видове рак на кръвта (като мултиплен миелом, остра миелоидна левкемия и В-клетъчна неходжкинов лимфом) и солидни тумори (като рак на простатата, глиобластом, рак на стомаха и дребноклетъчен рак на белия дроб). Правят се и BiTE молекули, които имат по-дълъг полуживот от стандартните. С технологията BiTE напредъкът в имуноонкологията може да улесни лечението както на кръвта, така и на солидни тумори и да ги направи по-ефективни, когато се използват с други лечения.
Какво е BiTe терапия?
Имуноонкологичните терапии са научно доказани начини за лечение на различни видове твърди и рак на кръвта. Хематологичните ракови заболявания са подходящи за лечение, насочено към имунната система, тъй като раковите кръвни клетки се движат заедно с имунните клетки. Няколко имунотерапия се разработват лечения за рак.
Инхибиторите на контролните точки на моноклоналните антитела, които спират свързването на протеини на контролните точки (като PD-1 и CTLA-4), са полезни срещу много видове рак. Те работят добре и са безопасни за много солидни тумори, особено когато са насочени към PD-1. Всички недребноклетъчни ракови заболявания на белите дробове, бъбреците и пикочния мехур се лекуват успешно с тези лекарства. Но много хора не реагират на инхибиторите на контролните точки или се разболяват отново, след като ги приемат. С изключение на неходжкинови лимфом, повечето резултати за хематологични ракови заболявания са разочароващи, особено за миелома и левкемията, където общият процент на отговор при одобрени показания варира от 12.0% до 48.5%.8-15.
Други имуноонкологични лечения, от друга страна, имат по-висок процент на успех. Т-клетъчните терапии с химерен антиген-рецептор (CAR) променят Т-клетките на пациента да атакуват специфичен клетъчен антиген, като CD19 при лечението на В-клетъчни злокачествени заболявания и В-клетъчен матурационен антиген (BCMA) при лечението на множествен миелом (MM). CAR Т-клетъчните лечения са показали обещание при лечението на хематологични ракови заболявания. Те не са толкова ефективни при лечението на солидни тумори, но има някои добри резултати невробластом, тумори на рецептор на човешки епидермален растежен фактор и недребноклетъчен рак на белия дроб. Генетичната модификация и ин витро размножаването на Т-клетки отнема дълъг и сложен производствен процес. Това е недостатък на тази терапия, защото затруднява пациентите да получат това лечение бързо и в голям брой. Фактът, че лимфодеплецията чрез подготовка за химиотерапия трябва да се извърши първо като изискване за подобрена ефективност, също е недостатък.
BiTE (биспецифични Т-клетъчни ангажиращи) терапии свързват собствените Т-клетки на пациента с тумор-експресирани антигени. Това включва цитотоксичната способност на собствените Т-клетки на пациента да убиват рак, без да променят гените на Т-клетките или да е необходимо да ги отглеждате или манипулирате извън тялото. Молекулите BiTE могат да се използват самостоятелно като лекарства или с други лечения, за да станат по-ефективни.
BiTe механизъм на действие
BiTE molecules are antibody constructs with two binding domains. One recognises tumor-expressed antigens (such as BCMA, CD19, or -like protein [DLL3]), and the other, CD3, recognises T cells (Fig. 1). Two single-chain variable fragment (scFv) regions from monoclonal antibodies are connected by a flexible peptide linker to make the binding domains. The first scFv binding region can be changed to target any surface antigen, so it can be used right away to treat a wide range of tumours and can be used again later. The second scFv binding region always binds to CD3, which is a part of the T-cell receptor complex that never changes. When a BiTE molecule interacts with both a cytotoxic T cell and a tumour cell, the T cells begin to multiply. This increases the amount of effector cells and makes BiTE therapy more effective. Then, the death of cancer cells is started. BiTE molecules can get any T cells to do this because they don’t need co-stimulation or the usual processes of the major histocompatibility complex.
Blinatumomab е първата и единствена BiTE терапия, която е одобрена. Той е насочен към CD19 рецептора както към нормални, така и към ракови В клетки. Това е силно мощна молекула с цитотоксични ефекти, наблюдавани при ниски експозиции (10–100 pg/mL)26. В негово присъствие Т-клетките могат да извършат сериен целеви лизис, като бързо се свързват и убиват много клетки. Ето как работят BiTE терапиите и това може да се види в други BiTE молекули, които все още са в процес на изследване. в остра лимфобластна левкемия (ALL), блинатумомаб е доказано ефективен и безопасен. През 2014 г. Американската администрация по храните и лекарствата го одобри бързо, а през 2017 г. получи пълно одобрение за рецидивиращ или рефрактерен (R/R) B-клетъчен прекурсор (BCP) ALL. През 2018 г. беше дадено ускорено одобрение на блинатумомаб за лечение на BCP-ALL с минимално остатъчно заболяване (MRD). Това беше първото одобрение за тази употреба. През ноември 2015 г. Европейската агенция по лекарствата също даде зелена светлина за BCP-ALL с филаделфийска хромозома (Ph), която е отрицателна и R/R. Blinatumomab е одобрен за R/R BCP-ALL при възрастни и деца в 57 страни, включително Япония, всички страни в Европейския съюз, Канада и Австралия.
Блинатумомаб за лечение на пациенти с BCP-ALL
Blinatumomab промени начина, по който се лекува BCP-ALL. В сравнение със стандартната химиотерапия (SOC), тя е увеличила общата преживяемост (OS) и е намалила броя на някои странични ефекти (AE). Няколко важни проучвания, включително рандомизирани контролирани проучвания, показват, че блинатумомаб е безопасен и работи за BCP-ALL както при възрастни, така и при деца. CAR Т-клетъчна терапия, има само данни от 2 проучвания с едно рамо (clinicaltrials.gov ID NCT01626495 и NCT01029366), в които са лекувани 25 деца (на възраст 5–22 години) и 5 възрастни (на възраст 26–60 години) с R/R BCP-ALL и Т-клетъчна ALL. Но резултатите са обещаващи (пълен отговор [CR] при 90%, продължителна ремисия с 6-месечна преживяемост без събития при 67% и процент на обща преживяемост [OS] от 78% [средно проследяване, 7 месеца; диапазон, 1–24 месеца]).
Проучването TOWER (фаза 3, рандомизирано, отворено проучване, изследващо ефикасността на BiTE антитялото блинатумомаб спрямо химиотерапията със стандартна грижа при възрастни субекти с рецидивирал/рефрактерен В-прекурсор ОЛЛ; Clinicaltrials.gov идентификатор NCT02013167) сравнява ефектите на монотерапията с блинатумомаб срещу SOC химиотерапия при интензивно предварително лекувани възрастни с Ph-отрицателен, R/R BCP-ALL. Тъй като хората живеят по-дълго, проучването е спряно рано. Нежеланите реакции в групата на блинатумомаб са същите като тези, наблюдавани в по-ранни проучвания, а блинатумомаб има по-ниски нива на АЕ, коригирани спрямо експозицията, отколкото SOC.34 Блинатумомаб действа и при хора с Ph-положителен, R/R BCP-ALL и при деца с Ph-отрицателен, R/R BCP-ALL.
30% до 50% от хората с BCP-ALL в пълна хематологична ремисия показват персистиращ MRD. В проучването BLAST с едно рамо, фаза 2 (Потвърждаващо многоцентрово проучване с едно рамо за оценка на ефикасността, безопасността и поносимостта на антитялото BiTE Blinatumomab при възрастни пациенти с MRD на B-прекурсорна остра лимфобластна левкемия; идентификатор на Clinicaltrials.gov NCT01207388), блинатумомаб е тестван върху пациенти с BCP-ALL при първото или по-късно пълно След лечение с блинатумомаб, 78% от пациентите, които са били MRD положителни, са станали MRD отрицателни. 5-годишното OS проучване показва средна OS от 36.5 месеца и повече от половината от тези, които са имали пълен MRD отговор след първия цикъл на блинатумомаб, са били все още живи след 5 години, което предполага, че лечението може да е в състояние да излекува някои пациенти. Бяха наблюдавани АЕ, които бяха свързани с синдром на освобождаване на цитокини (CRS).31 Други проучвания, като NCT03023878 и NCT03340766, все още разглеждат блинатумомаб като първа линия и в комбинация с други лечения.
Лечението, насочено към CD19, е свързано с неуспех поради загубата на CD19 антиген след лечение. Степента на неуспех за блинатумомаб варира от 8% до 35%, а за CAR Т-клетъчни терапии, те варират от 39% до 65%.36-40 Не разбираме напълно какво причинява неуспех на терапията, но една от възможностите е имуноредактирането, при което загубата на антиген се причинява от Т-клетъчно зависим процес, наречен имуноселекция, който позволява туморните клетки изчезват.41 Смяната на линията и загубата на епитоп под терапевтичен натиск също са предложени като начини туморите да избягат от лечението. Въпреки това, скорошно проучване за загубата на епитоп установи, че някои изоформи на CD19, които помагат на CAR Т-клетките да избягат, вече са присъствали по време на диагностицирането. Това предполага, че комбинирането на лечения може да бъде полезно. Друго нещо, което може да причини неуспех на имунотерапията, се нарича „инхибиторно Т-клетъчно сигнализиране“. В този случай блокиращият програмиран смъртен лиганд-1 (PD-L1) е интересен, защото е по-често срещан в B-клетъчни ALL клетки от пациенти, които не отговарят на блинатумомаб и може да направи молекулите CD3 BiTE по-малко ефективни.43 Като направи CD28/PD-L1 BiTE, който задейства CD28 костимулаторния сигнал вместо инхибиторния сигнален път, който обикновено се наблюдава, когато Т-клетка се свърже с PD-L1-експресираща ракова клетка, това инхибиране може да бъде изключено.43 целевите CAR Т клетки също се разглеждат като начин за компенсиране на загубата на туморни антигени. Това може да се направи чрез модифициране на всяка Т клетка с 2 CAR молекули и 2 различни свързващи домейна (CAR с двойна сигнализация) или чрез поставяне на 2 различни свързващи домена върху 1 CAR молекула едновременно (TanCAR).
Нежелани събития с BiTE и неговото управление
В клиничните проучвания на блинатумомаб най-честите нежелани реакции са висока температура, нисък брой на белите кръвни клетки и нисък брой на тромбоцитите. Някои от най-важните рискове са CRS, невротоксичност и грешки в лекарствата. Невротоксичност може да възникне и при лечение на CD19-специфични CAR Т-клетки, но може да не се дължи на CD19. Резултатите от проучване във фаза 1/1b, което все още продължава, относно целите на CD20/CD3 показват, че нежелани реакции на ЦНС от степен 3 или по-висока са редки (3% от всички нежелани реакции от степен 3). През повечето време реакцията на блинатумомаб към CRS е лека, но в редки случаи може да бъде тежка и дори животозастрашаваща. Възпалителните реакции могат да бъдат намалени с кортикостероиди. За да се намали вероятността от CRS, най-добре е да се направи инфузия на преднизон или дексаметазон преди първата доза блинатумомаб и дозата да се увеличава бавно. Това използване на кортикостероиди преди други BiTE молекули е дало причина да се използва дексаметазон като премедикация при използване на други BiTE молекули. Не е ясно обаче дали този ефект може да се приложи към цялата платформа BiTE и се разглеждат други начини за справяне с CRS. Интерлевкин 6 е цитокин, който причинява CRS и е висок при хора, които го имат. Тоцилизумаб, който блокира рецептора на интерлевкин-6, е използван за лечение на CRS, който е много лош след лечение с Т-клетки на CAR.49 В болницата инхибиторите на фактора на туморната некроза също са използвани за лечение на CRS.
