มะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็กและการแพร่กระจายของสมอง
ก่อนหน้านี้ การแพร่กระจายของสมองในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) มีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี โดยมีเวลาเฉลี่ยของการรอดชีวิตอยู่ที่ 7 เดือน แต่การกลายพันธุ์ที่จำเพาะต่อเนื้องอกได้ก่อให้เกิดคลื่นของการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายสำหรับการแพร่กระจายของสมองเหล่านี้ และสามารถปรับปรุงเวลาการอยู่รอดโดยรวมได้ การจัดเรียง ALK ใหม่สามารถเห็นได้ในประมาณ 2% –7% ของ NSCLC ดังนั้นจึงกลายเป็นเป้าหมายในการรักษาสำหรับ NSCLC ขั้นสูง ศาสตราจารย์ Zhang Isabella และ Lu Bo จากสหรัฐอเมริกาเพิ่งตีพิมพ์บทวิจารณ์ที่เกี่ยวข้องใน The Lancetonology ซึ่งขณะนี้มีการแนะนำดังนี้:
Crizotinib เป็นตัวยับยั้งไคเนสต้าน ALK ไทโรซีนไคเนสตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติ หลังจากแสดงผลที่ครอบคลุมดีเยี่ยม แต่ผลกระทบนี้ยังไม่ได้รับการแปลเป็นการควบคุมรอยโรคในกะโหลกศีรษะ ระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) เป็นจุดร่วมของการลุกลามของโรค ผู้ป่วยมากถึง 60% จะพบกับการแพร่กระจายที่ไซต์นี้ในระหว่างการรักษาด้วยยาไครโซตินิบ: นี่เป็นเพราะการซึมผ่านของยาในกะโหลกศีรษะได้ไม่ดีและการต้านทานโดยธรรมชาติของกลไกของเนื้องอก
สารยับยั้ง ALK รุ่นที่สองมีการควบคุมรอยโรคในกะโหลกศีรษะได้ดีขึ้น แต่ไม่สอดคล้องกัน ซึ่งทำให้เราต้องสำรวจทางเลือกในการรักษาอื่นๆ บทความนี้เป็นการทบทวนบทบาทของ ALK ในการแพร่กระจายของระบบประสาทส่วนกลาง การรักษา ALK แบบกำหนดเป้าหมายสำหรับรอยโรคในกะโหลกศีรษะ และการดื้อต่อการรักษาในปัจจุบัน
บทบาทของอุปสรรคเลือดสมอง
สิ่งกีดขวางเลือดและสมองช่วยปกป้องสมองจากการซึมผ่านของสารพิษ แต่ยังทำให้ยาที่เป็นระบบเข้าถึงเนื้อเยื่อสมองได้ยาก จากมุมมองของการปิดกั้น สิ่งกีดขวางเลือดและสมองมีลักษณะหลายประการ: ตัวอย่างเช่น การเชื่อมต่อที่แน่นแฟ้นอย่างต่อเนื่องระหว่างเซลล์บุผนังหลอดเลือดและโครงสร้างรองรับที่ซับซ้อนรวมถึง pericytes และ astrocytes สามารถควบคุมสิ่งกีดขวางเลือดและสมองผ่านการซึมผ่านของ Paracrine; ความต้านทานสูง ประมาณ 100 เท่าของเส้นเลือดฝอยรอบข้าง โดยเลือกปิดกั้นโมเลกุลขั้วบางตัว
ส่วนหนึ่งของการรักษาอย่างเป็นระบบที่ข้ามสิ่งกีดขวางเลือดและสมองถูกขับออกโดยผู้ขนส่งที่ไหลออก สารขนส่งที่ไหลออกบ่อยที่สุดคือ P-glycoprotein, โปรตีนต้านทาน multidrug 1-6, ABCG2
ในกรณีของการแพร่กระจาย ความสมบูรณ์ของอุปสรรคในเลือดและสมองจะลดลง ในเวลานี้ โครงสร้างหลอดเลือดมีความคล้ายคลึงกับโครงสร้างหลอดเลือดของเนื้อเยื่อต้นกำเนิดของเนื้องอก และรอยต่อที่แน่นหนาที่เสียหายจะปรากฏเป็นหลอดเลือดที่สามารถซึมผ่านได้สูง กลยุทธ์ในการเพิ่มการซึมผ่านของอุปสรรคในเลือดและสมองรวมถึงการทำลายอุปสรรคทางร่างกายด้วยรังสีรักษา สารไฮเปอร์โทนิก อัลตราซาวนด์ลำแสงความเข้มสูง และอะนาล็อกของเบรดีไคนิน
โปรแกรมที่ตรงเป้าหมายมากขึ้นที่เกี่ยวข้องกับสารยับยั้ง ALK สามารถยับยั้งยาไม่ให้สูบฉีดออกมาและขนส่งยาไปยังเนื้อเยื่อสมองและเซลล์เนื้องอกได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น
การจัดเรียง ALK
การโยกย้ายที่เกี่ยวข้องกับยีน ALK สามารถพบได้ในประมาณ 2-7% ของ NSCLC ซึ่งพบได้บ่อยที่สุดคือการโยกย้าย EML4-ALK การจัดเรียงใหม่จะนำไปสู่การสร้างฟอสโฟรีเลชันอัตโนมัติและการเปิดใช้งาน ALK อย่างต่อเนื่อง จึงเป็นการเปิดใช้งานลำดับการส่งสัญญาณ RAS และ PI3K (ดูสิ่งที่ใส่เข้าไป) การเปิดใช้งาน RAS อาจส่งผลให้มีลักษณะเนื้องอกที่ก้าวร้าวมากขึ้นและการพยากรณ์โรคทางคลินิกแย่ลง
การจัดเรียง ALK ใหม่ของกลไกการรักษาเป้าหมายมะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก สามารถกำหนดเป้าหมายโปรตีนจัดเรียง ALK ได้โดยตรง (เช่น LDK378, X396, CH5424802) นอกจากนี้ยังสามารถกำหนดเป้าหมายต้นน้ำเอฟเฟกเตอร์ (เช่น EGFR) หรือเส้นทางปลายน้ำ (เช่น PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) เพื่อยับยั้งการลุกลามของเซลล์ การอยู่รอด การเพิ่มจำนวน และหลอดเลือด; สามารถกำหนดเป้าหมายการซ่อมแซมดีเอ็นเอ นอกจากนี้ยังสามารถกำหนดเป้าหมายการสร้างโปรตีนที่กระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์ (เช่น ลิแกนด์ EGFR, VEGF)
เช่นเดียวกับผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR ผู้ป่วยที่มีการจัดเรียงตัวของ ALK ใหม่อาจมีอายุน้อยกว่า สูบบุหรี่น้อยกว่าหรือไม่สูบบุหรี่กว่าผู้ป่วยประเภท wild-type และเกือบทั้งหมดเป็น NSCLC ประเภท adenocarcinoma
การศึกษาหลายชิ้นได้ประเมินความสำคัญของการพยากรณ์ของการจัดเรียง ALK ใน NSCLC แต่ผลที่ได้จะปะปนกัน การศึกษาพบว่า ALK จัดเรียง NSCLC ใหม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการลุกลามของโรคหรือการกลับเป็นซ้ำเป็นสองเท่าเมื่ออายุ 5 ปี และส่งเสริมการแพร่กระจายหลายครั้ง ผู้ป่วยที่มีการจัดเรียง ALK ใหม่มีการแพร่กระจายมากขึ้นเมื่อวินิจฉัย และความเสี่ยงของการแพร่กระจายไปยังเยื่อหุ้มหัวใจ เยื่อหุ้มปอดและตับมีมากขึ้น นอกจากนี้ยังมีการศึกษาที่อ้างว่าการจัดเรียงใหม่ของ ALK และผู้ป่วยประเภท wild-type มีความคล้ายคลึงกันในแง่ของการกำเริบของโรค การรอดชีวิตที่ปราศจากโรค และการรอดชีวิตโดยรวม นอกจากนี้ยังมีการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่าการจัดเรียงใหม่ของ ALK ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตโดยรวมในผู้ป่วย NSCLC ระยะ I-III
สำหรับการจัดเรียงใหม่ของ ALK NSCLC มีแนวโน้มที่จะถ่ายโอนไปยังสมองหรือไม่ ข้อมูลมีความแปรปรวนสูง การศึกษาพบว่า 3% ของผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายของสมอง NSCLC สามารถเห็นการย้าย ALK และ 11% สามารถเห็นการขยาย การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าจำนวนสำเนาของยีน ALK ในการแพร่กระจายมีแนวโน้มที่จะเพิ่มขึ้น ซึ่งอาจเนื่องมาจากข้อได้เปรียบในการเลือกของเซลล์เนื้องอก ALK ระหว่างการแพร่กระจาย
บทบาทของคริโซทินิบในการแพร่กระจายของสมอง
คริโซทินิบของไฟเซอร์เป็นสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) สำหรับการพัฒนา ALK ของการพัฒนา NSCLC โดยกำหนดเป้าหมายไปที่ไทโรซีนไคเนสของ ALK, MET และ ROS โดยการยับยั้ง ALK และ MET tyrosine kinases ทำให้ crizotinib สามารถยับยั้ง tyrosine phosphorylation ของ ALK ที่กระตุ้นได้
การศึกษาจำนวนหนึ่งซึ่งรวมถึงการเปรียบเทียบยาไครโซตินิบกับสูตรเคมีบำบัดมาตรฐานสำหรับผู้ป่วยที่มี NSCLC แบบก้าวหน้า ALK ขั้นสูงได้แสดงให้เห็นว่าแบบแรกมีการรอดชีวิตโดยปราศจากการลุกลามที่ดีกว่า ประสิทธิภาพของเนื้องอก และคุณภาพชีวิตโดยรวม การศึกษาอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่าอัตราประสิทธิผลในกะโหลกศีรษะโดยรวมและอัตราการควบคุมโรคของไครโซตินิบที่ 12 สัปดาห์อยู่ที่ 18% และ 56% ตามลำดับ เวลามัธยฐานของความก้าวหน้าในกะโหลกศีรษะหลังการใช้ยานี้ในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้คือ 7 เดือน การควบคุมรอยโรคในกะโหลกศีรษะที่ 12 สัปดาห์ใกล้เคียงกับการควบคุมรอยโรคทั่วร่างกาย
ประสิทธิภาพโดยรวมและระยะเวลาในการควบคุมผู้ป่วยที่เคยได้รับรังสีรักษาในกะโหลกศีรษะดีขึ้น อัตราประสิทธิผลในกะโหลกศีรษะโดยรวมคือ 33% อัตราการควบคุมโรคที่ 12 สัปดาห์คือ 62% และเวลามัธยฐานในการลุกลามคือ 13.2 เดือน เป็นสิ่งสำคัญที่ผู้ป่วยที่ยังคงใช้ crizotinib ต่อไปมีความก้าวหน้า แต่เวลาการอยู่รอดโดยรวมของพวกเขาจะนานกว่าผู้ที่ไม่ได้ใช้ยาต่อไปในระหว่างการลุกลาม
เมื่อเร็ว ๆ นี้ crizotinib ในการรักษาทางเลือกแรกในระยะที่ 3 มีผู้ป่วย 79 คนที่เคยได้รับรังสีบำบัดสำหรับการแพร่กระจายของสมองก่อนหน้านี้ และพบว่าเวลามัธยฐานของความก้าวหน้าในกะโหลกศีรษะเท่ากับกลุ่มที่ได้รับเคมีบำบัด ประเด็นสำคัญของการศึกษานี้คือ ผู้ป่วยทุกรายได้รับการรักษาด้วยรังสีรักษาก่อน และการศึกษา PROFILE ก่อนหน้านี้พบว่าการรักษาด้วยรังสีรักษาสามารถปรับปรุงประสิทธิภาพได้ ดังนั้นจึงเน้นย้ำถึงผลกระทบในกะโหลกศีรษะที่เกิดจากยาคริโซทินิบเพียงอย่างเดียวมากเกินไป
ความรู้ที่เกี่ยวข้องเกี่ยวกับการแพร่กระจายของสมอง ALK ที่จัดเรียงใหม่มาจากรายงานผู้ป่วยและการวิเคราะห์กลุ่มย่อยของการทดลองทางคลินิก เมื่อวิเคราะห์ข้อมูลเหล่านี้ จำเป็นต้องตัดสินคุณลักษณะของผู้ป่วยตามที่อธิบายไว้ในรายงานกรณีศึกษา เนื่องจากการศึกษาจำนวนมากได้รวมกรณีต่างๆ โดยไม่มีการแบ่งแยก: การแพร่กระจายตามอาการและไม่แสดงอาการ การรักษาก่อนการรักษา การรักษาหลายแบบ เช่น การฉายรังสี การให้ยาแบบต่างๆ และ การติดตามที่แตกต่างกัน ในการศึกษาสารยับยั้ง ALK รุ่นที่สอง จำเป็นต้องแยกแยะด้วยว่าเคยใช้ยาคริโซทินิบมาก่อนหรือไม่
ข้อมูลระบุว่าประสิทธิภาพในกะโหลกศีรษะของ crizotinib นั้นแตกต่างกันไป ผู้ป่วยหลายรายแสดงการหายของรอยโรค extracranial บางส่วน แต่เนื้องอกในระบบประสาทส่วนกลางมีความก้าวหน้า ดังนั้นจึงจำเป็นต้องได้รับเคมีบำบัดหรือพิจารณาถึง
ยารุ่นที่สอง
แม้ว่าโดยทั่วไปแล้ว crizotinib จะมีประสิทธิภาพ แต่ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มี NSCLC ที่จัดเรียงใหม่ของ ALK จะยังคงมีการแพร่กระจายหรือความก้าวหน้าในระหว่างการรักษา การศึกษาในช่วงต้นแสดงให้เห็นว่า CNS เป็นตำแหน่งหลักของความล้มเหลวในการรักษาระหว่างการรักษาด้วย crizotinib ในผู้ป่วยเกือบครึ่ง การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วย 70% ล้มเหลวในการรักษา CNS! นี่เป็นเพราะการซึมผ่านของ CNS ที่ไม่ดีของ crizotinib แต่ยังเกิดจากการแพร่แบบพาสซีฟที่จำกัดและการสูบฉีด P-glycoprotein แบบแอคทีฟ
การศึกษาได้กำหนดความเข้มข้นของยาในน้ำไขสันหลังในระหว่างการรักษา crizotinib ในผู้ป่วย ALK จัดเรียงมะเร็งปอดในสมองแพร่กระจาย: 0.617 ng / mL ในขณะที่ความเข้มข้นในซีรั่มคือ 237 ng / mL คำอธิบายสำหรับความก้าวหน้าของรอยโรคจากระบบประสาทส่วนกลางคือกระบวนการแพร่กระจายนั้นรุนแรงกว่าเนื้องอกปฐมภูมิ หรือการกลายพันธุ์ในโดเมนที่มีผลผูกพัน crizotinib
บทบาทของสารยับยั้ง ALK รุ่นที่สองในการแพร่กระจายของสมอง
เซริทินิบของโนวาร์ทิสคือสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสจำเพาะ ALK รุ่นที่สองที่ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยา และยังกำหนดเป้าหมายไปที่ IGF-1R, ตัวรับอินซูลิน และ ROS1 ด้วยวิธีอื่น ceritinib ยับยั้ง ALK autophosphorylation และทางเดิน STAT3 ที่ปลายน้ำ ในการศึกษาระยะที่ 1 อัตราประสิทธิผลของผู้ป่วยที่ไม่มี crizotinib คือ 62% ด้วยเหตุนี้ การศึกษา 2 ระยะที่ XNUMX จึงอยู่ระหว่างการพัฒนาและกำลังดำเนินการ
alectinib ของ Roche ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับความก้าวหน้าในการรักษา จากการศึกษาพบว่าในผู้ป่วยที่มี ALK ที่จัดเรียง NSCLC ซึ่งไม่ได้รับการรักษาด้วย crizotinib อัตราประสิทธิผลของ alectinib คือ 93.5% (43/46 ราย) และการศึกษาระยะที่ 3 ที่เกี่ยวข้องกำลังอยู่ในระหว่างดำเนินการ
การศึกษาเภสัชวิทยาพรีคลินิกได้แสดงให้เห็นแล้วว่า alectinib มีการซึมผ่านของยา CNS ได้ดีกว่า crizotinib และความเข้มข้นของยา CNS ของยาอยู่ที่ 63-94% ของความเข้มข้นในซีรัม อาจเป็นเพราะว่า alectinib แตกต่างจาก crizotinib และ ceritinib โดย P glycoprotein ไม่มีผลกับมัน และไม่สามารถขับออกจากสภาพแวดล้อมในกะโหลกศีรษะได้
ในการศึกษาผู้ป่วยที่ดื้อยาคริโซทินิบ ผู้ป่วย 21 รายจาก 47 รายเป็นผู้ป่วยที่ไม่มีอาการในสมองหรือผู้ป่วยที่แพร่กระจายในสมองแต่ไม่ได้รับการรักษา ผู้ป่วย 6 รายได้รับการบรรเทาอาการอย่างสมบูรณ์หลังจากใช้ยา alectinib 5 ราย ผู้ป่วยรายหนึ่งได้รับการบรรเทาอาการบางส่วน และผู้ป่วย XNUMX รายมีเนื้องอกที่เสถียร
ในการศึกษานี้ ผู้ป่วย 5 รายได้รับการตรวจวัดน้ำไขสันหลังและพบว่ามีความสัมพันธ์เชิงเส้นตรงระหว่างความเข้มข้นของยาที่ไม่ได้คอนจูเกตในซีรัมและน้ำไขสันหลัง เป็นที่คาดการณ์ว่าความเข้มข้นต่ำสุดในน้ำไขสันหลังคือ 2.69 nmol / L ซึ่งเกินความเข้มข้นครึ่งหนึ่งของสารยับยั้ง ALK ที่รายงานไว้ก่อนหน้านี้ ในระยะที่สองของการศึกษา ผู้ป่วย 14 รายที่ไม่ได้รับ crizotinib ได้รับการรักษาด้วย alectinib และผู้ป่วย 9 รายสามารถรอดชีวิตโดยไม่มีการลุกลามได้นานกว่า 12 เดือน
brigatinib ของ ARIAD Pharmaceuticals ไม่เพียงแต่ยับยั้ง ALK เท่านั้น แต่ยังกำหนดเป้าหมายไปที่ EGFR และ ROS1 อีกด้วย การศึกษาเกี่ยวกับยานี้พบว่าผู้ป่วยที่ดื้อยา crizotinib 16 รายมีการแพร่กระจายในกะโหลกศีรษะแล้วเมื่อเริ่มใช้ยา และผู้ป่วย 4 ใน 5 รายนี้แสดงภาพหลังจากรับประทานยา มีประสิทธิภาพ.
มีการศึกษาเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับกิจกรรมของ CNS ของสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสรุ่นที่หนึ่งและสอง แต่มีการทดลองแบบสุ่มในเฟส 3 แบบหลายศูนย์
บทบาทของสารยับยั้ง ALK ในการแพร่กระจายของ Pial
มีการศึกษาเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับการแพร่กระจายของเยื่อหุ้มสมอง pial ในรอยโรค ALK เนื่องจากการพยากรณ์โรคโดยรวมที่ไม่ดีและความยากลำบากในการหาปริมาณผลการรักษา บางคนศึกษา 125 รายของการแพร่กระจายของเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากเชื้อ NSCLC และพบว่าการรอดชีวิตโดยรวมหลังการรักษาด้วยรังสีสมองทั้งตัว (WBRT) ไม่ดีขึ้น แต่เวลารอดชีวิตหลังการให้เคมีบำบัดใต้วงแขนนั้นนานขึ้น
ในการวิเคราะห์ย้อนหลัง 149 รายของการแพร่กระจายของเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากเชื้อ NSCLC pial การรอดชีวิตโดยรวมของผู้ป่วยหลังการให้เคมีบำบัด subarachnoid, สารยับยั้ง EGFR และ WBRT ดีขึ้น นอกจากนี้ยังมีรายงานบางกรณีที่แสดงให้เห็นว่าในผู้ป่วยที่มี ALK ที่จัดเรียงใหม่ของ pial meningeal metastases รอยโรคในกะโหลกศีรษะในผู้ป่วยที่มี crizotinib ร่วมกับการใช้ methotrexate subarachnoid นั้นดีขึ้น แต่ข้อมูลมีน้อยและไม่สามารถสรุปได้
บทบาทของยารุ่นที่สองอื่น ๆ ในการแพร่กระจายของเยื่อหุ้มสมองอักเสบ pial ยังไม่เป็นที่แน่ชัด แต่สูตรเคมีบำบัดในกะโหลกศีรษะที่ใช้อยู่ในปัจจุบันร่วมกับสารยับยั้ง alectinib หรือ tyrosine kinase ดูเหมือนจะมีประสิทธิภาพมากที่สุด
ตอบโต้กับความต้านทานตัวยับยั้งไทโรซีนไคเนส
ผู้ป่วย crizotinib จำนวนมากพัฒนาความต้านทานที่ได้รับ และหลายคนเกิดขึ้นใน CNS ความพยายามที่จะเพิ่มประสิทธิภาพในกะโหลกศีรษะของ crizotinib คือการเพิ่มขนาดยา ในบางกรณีรายงาน crizotinib ขนาดเดียวเพิ่มขึ้นจาก 250 มก. เป็น 1000 มก. ในระบบการปกครองมาตรฐาน บางชนิดใช้ร่วมกับยาอื่นในขณะที่เพิ่ม crizotinib เป็น 600 มก.
ในการใช้งานที่เพิ่มขนาดยา เอฟเฟกต์ได้รับการปรับปรุงในระดับหนึ่ง คำอธิบายสำหรับเรื่องนี้คือ crizotinib มีขนาดใหญ่ และการใช้ยาร่วมกันช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของ ALK rerangement tumors สำหรับยาอื่นๆ
สารยับยั้ง ALK รุ่นที่สองในปัจจุบัน seritinib, alectinib และ brigatinib มีอัตราประสิทธิผลสูงสุด 58-70% การศึกษาพบว่าการกลายพันธุ์บางอย่างที่ทำให้สารยับยั้งไทโรซีนไคเนสรุ่นที่สองสามารถกำหนดเป้าหมายโดยสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสอื่น ๆ
มีหลักฐานว่าการรวมตัวของ EML4-ALK เกี่ยวข้องกับ Hsp90 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการเจริญเติบโตของเนื้องอกหลายประเภท การจัดเรียงเซลล์ NSCLC ใหม่ของ ALK เช่น ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 และยาอื่น ๆ อาจทำให้เกิดการตายของเซลล์ Apoptosis และการถดถอยของเนื้องอกผ่านการสลายตัวของ ALK fusion protein
การรักษาด้วยยา crizotinib ร่วมกับ IPI-504 ร่วมกันสามารถบรรลุผลการถดถอยของเนื้องอกที่น่าตื่นเต้นได้แล้ว นอกจากนี้ เซลล์เนื้องอกที่ดื้อต่อ crizotinib ยังแสดงความไวต่อสารยับยั้ง Hsp90 อย่างต่อเนื่อง ขณะนี้มีการทดลองในระยะที่ 1 และระยะที่ 2 ที่เกี่ยวข้อง
เพื่อเอาชนะการต่อต้านของ crizotinib มีแผนสำหรับดาวน์สตรีมหรือเส้นทางการเปิดใช้งานอื่นๆ ตัวอย่างเช่น มีการศึกษาที่เกี่ยวข้องเกี่ยวกับ mTOR, PI3K, IGF-1R เป็นต้น เทคโนโลยีการจัดลำดับยุคหน้าคาดว่าจะพัฒนาเทคโนโลยีต่อต้านยาเสพติดอื่นๆ และการทดลองเพิ่มเติมกับไคเนสที่ขึ้นกับไซคลิน ออโรราไคเนส และสารควบคุมอีพีเจเนติก
ปรับสารยับยั้ง ALK เพื่อปรับปรุงการซึมผ่านหรือการทำงานของระบบประสาทส่วนกลาง
สารยับยั้ง ALK รุ่นที่สองที่มีคุณสมบัติเฉพาะตัวสามารถข้ามสิ่งกีดขวางเลือดและสมองได้ ดังนั้นจึงเลือกแก้ปัญหาในการเพิ่มขนาดยาภายใน CNS ได้อย่างเฉพาะเจาะจง ในรูปแบบเมาส์ การซึมผ่านของ X-396 ในสมองเทียบเท่ากับ crizotinib X-396 ในทางทฤษฎีสามารถเข้าถึงความเข้มข้นของการยับยั้งครึ่งหนึ่งในน้ำไขสันหลังได้มากกว่าสี่เท่าและความเข้มข้นของ crizotinib ในน้ำไขสันหลังคือ ครึ่งหนึ่งของ ครึ่งยับยั้งความเข้มข้น! ประสิทธิภาพของ X-396 ที่เพิ่มขึ้นอาจรวมกับไฮโดรเจนไอออนและมีผลในกะโหลกศีรษะเพิ่มขึ้นที่ความเข้มข้นเดียวกันเมื่อรวมกับ ALK
X-396 กำลังอยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิกเพื่อประเมินว่ามีประสิทธิภาพทางคลินิกหรือไม่ โครงสร้างของยารุ่นที่สองอื่น ๆ นั้นคล้ายกับของ X-396 และอัตราส่วนความเข้มข้นของน้ำไขสันหลังและพลาสมาของยาก็เพิ่มขึ้นเช่นกัน ซึ่งจะมีผลดีกว่าต่อเนื้องอกในกะโหลกศีรษะ
ในทางทฤษฎี มีวิธีเพิ่มการซึมผ่านของ CNS โดยการลดปริมาตรโมเลกุล เพิ่มความสามารถในการละลายของไขมัน และปรับเปลี่ยนเพื่อหลีกเลี่ยงการจับกับโปรตีนไหลออกทั่วไปบนอุปสรรคของเลือดและสมอง Alectinib มีการซึมผ่านของ CNS ที่แข็งแกร่งเนื่องจากการจับกับ P glycoprotein ไม่ดี ตัวยับยั้ง ALK รุ่นที่สองอีกตัวหนึ่ง PF-06463922 ได้รับการออกแบบมาเพื่อหลีกเลี่ยงการไหลออกที่สิ่งกีดขวางเลือดสมองและพื้นผิวของเนื้องอก และเพิ่มการซึมผ่านของระบบประสาทส่วนกลางและเนื้องอกโดยเฉพาะ หลักการคือ
เพื่อลดน้ำหนักโมเลกุล เพิ่มการละลายไขมัน เปลี่ยนจำนวนพันธะไฮโดรเจน
ควบคุมอุปสรรคเลือดสมองเพื่อเพิ่มการซึมผ่าน
อีกวิธีหนึ่งในการเพิ่มความเข้มข้นของยาน้ำไขสันหลังคือการเพิ่มการซึมผ่านของอุปสรรคเลือดสมอง ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ อุปสรรคเลือดและสมองมีบทบาทเฉื่อยและแอคทีฟ: P glycoprotein เป็นปัจจัยหลักที่กำจัดสารอย่างแข็งขัน ดังนั้นหนึ่งในการแก้ปัญหาคือการยับยั้งการจับตัวของ P glycoprotein กับตัวยา
ในรูปแบบเมาส์ การเพิ่ม elacridar สามารถทำให้ความเข้มข้นในกะโหลกศีรษะของ crizotinib สูงถึง 70 ครั้งหลังจาก 24 ชั่วโมง และความเข้มข้นในพลาสมาเป็นเรื่องปกติ ซึ่งอาจเกิดจากการอิ่มตัวของการดูดซึมในกะโหลกศีรษะ เนื่องจากผลรวมของยานั้นดี ควรพิจารณาการทดลองในมนุษย์ และควรให้ความสนใจในการศึกษาร่วมกับเซอริทินิบและยาอื่นๆ
ทิศทางการวิจัยอีกประการหนึ่งมุ่งเน้นไปที่ vasoactive kinin เช่นการใช้ kinin analogues เพื่อควบคุมอุปสรรคเลือดและสมองผ่าน prostaglandins และไนตริกออกไซด์ การทดลองในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าระบบการปกครองนี้สามารถเพิ่มการบริโภคยา CNS และเพิ่มอัตราการรอดชีวิตโดยรวมได้ Vasoactive kinin ร่วมกับสารยับยั้ง ALK สามารถเพิ่มร่างกายในกะโหลกศีรษะ และสามารถศึกษาเชิงปริมาณผ่านการสุ่มตัวอย่างน้ำไขสันหลังอักเสบหรือการพยากรณ์โรคทางคลินิก
การปรับสภาวะแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก
หลักฐานสำคัญแสดงให้เห็นว่าเซลล์เนื้องอกระยะแพร่กระจายมีแนวโน้มที่จะบุกรุกสภาพแวดล้อมจุลภาคที่ผิดปกติ เช่น หลอดเลือด ท่อน้ำเหลือง และเมทริกซ์นอกเซลล์ สภาวะแวดล้อมจุลภาคที่ผิดปกตินี้จะเพิ่มการลุกลามของเนื้องอก การแพร่กระจาย และความต้านทานการรักษา ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการกลายพันธุ์ที่นำไปสู่การแพร่กระจายที่มากขึ้น
ทฤษฎีหนึ่งคือการทำให้สภาพทางสรีรวิทยาของเนื้อเยื่อแข็งแรงเป็นปกติสามารถปรับปรุงการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยได้ หนึ่งในเป้าหมายหลักของการทำให้เป็นมาตรฐานคือการจัดการกับโครงสร้างหลอดเลือดที่ไม่เป็นระเบียบ การแพร่กระจายของหลอดเลือดของหลอดเลือดเหล่านี้ลดลงซึ่งจะช่วยลดยาที่ไปถึงเนื้อเยื่อเป้าหมายและทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนในท้องถิ่น ภาวะขาดออกซิเจนไม่เพียงเพิ่มการลุกลามของเนื้องอกและการแพร่กระจาย แต่ยังเป็นสัญญาณของการลุกลามของเนื้องอกและลดผลกระทบของการรักษาที่ขึ้นกับออกซิเจน เช่น การฉายรังสี
มีการใช้สารยับยั้ง VEGF เพื่อลดการสร้างเส้นเลือดใหม่ที่ผิดปกติและฟื้นฟูสภาพแวดล้อมขนาดเล็กของหลอดเลือด ในรูปแบบ glioblastoma ของหนูเมาส์ bevacizumab ที่ยับยั้ง VEGF ช่วยลดภาวะขาดออกซิเจนและเพิ่มประสิทธิภาพของการฉายรังสี ประโยชน์ประเภทนี้สามารถเห็นได้ในการรักษาความเป็นพิษต่อเซลล์เมื่อหลอดเลือดถูกทำให้เป็นมาตรฐาน แต่ไม่มีการศึกษาเกี่ยวกับการรวมกันของสารยับยั้ง ALK และ VEGF
ALK จัดเรียงบทบาทของการรักษาด้วยรังสีรักษาในสมองส่วนกลาง NSCLC
อายุของผู้ป่วยเนื้องอกจัดเรียงใหม่ ALK ค่อนข้างต่ำ ซึ่งเป็นหนึ่งในประเด็นสำคัญที่ต้องพิจารณาในการรักษารอยโรคในกะโหลกศีรษะ เนื่องจากผู้ป่วยจำนวนมากยังคงทำงาน มีบุตร และจำเป็นต้องดูแลครอบครัว สิ่งนี้ต้องการการปกป้องการทำงานขององค์ความรู้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหน้าที่ทางปัญญาที่สำคัญ
ด้วยการค้นพบสารยับยั้ง ALK ความคาดหวังในการรอดชีวิตของผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับการคำนวณเป็นปี และควรให้ความสำคัญกับการควบคุมในระยะยาวโดยมีผลข้างเคียงน้อยที่สุดในระยะยาว ผู้ป่วยที่มี NSCLC ที่จัดเรียง ALK ใหม่จะมีอัตราการรอดชีวิตได้นานขึ้นแม้ว่าจะมีการแพร่กระจายของสมองก็ตาม ซึ่งเปลี่ยนจุดประสงค์ของการรักษาจากการประคับประคองแบบง่ายๆ ไปสู่การรักษาคุณภาพชีวิตและการทำงานของความรู้ความเข้าใจของผู้ป่วย
เนื่องจากระยะเวลาการเอาชีวิตรอดที่ยืดเยื้อ ผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายน้อยกว่าจึงควรพิจารณาการผ่าตัดด้วยรังสีสเตอริโอแทคติก เพราะ WBRT จะทำลายการก่อตัวของหน่วยความจำและการเรียกคืนข้อมูล อย่างไรก็ตาม การแพร่กระจายของสมองยังคงต้องใช้ WBRT ซึ่งอาจเป็นโอกาสในการใช้อุปสรรคเลือดและสมองที่เสียหาย และใช้ยาเป้าหมายพร้อมกันเพื่อเพิ่มความเข้มข้นของน้ำไขสันหลัง
มีข้อมูลเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับผลข้างเคียงของยาคริโซทินิบร่วมกับการฉายรังสีรักษา ดังนั้นผู้ป่วยที่ได้รับ crizotinib สำหรับรอยโรคในกะโหลกศีรษะต้องหยุดยาอย่างน้อย 1 วันก่อนการฉายรังสี ในผู้ป่วยบางราย คริโซทินิบถูกใช้อีกครั้งหลังการฉายรังสีในสมอง และพบว่าคริโซทินิบยังคงมีประสิทธิภาพสำหรับรอยโรคนอกกะโหลกหลังการฉายรังสี ซึ่งสอดคล้องกับการซึมผ่านของยาในระบบประสาทส่วนกลางต่ำก่อนการฉายรังสี
การศึกษาได้รายงานว่าผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายของสมอง ALK ที่มีการจัดเรียงใหม่จะมีเวลารอดชีวิตหลังการรักษาด้วยรังสีได้นานกว่าผู้ป่วยที่เป็น ALK wild-type อาจเป็นเพราะการซึมผ่านของตัวกั้นเลือดและสมองเพิ่มขึ้นและการแสดงออกของ P-glycoprotein ลดลงภายในไม่กี่สัปดาห์หลังการรักษาด้วยรังสี แม้จะมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นจากผลข้างเคียงจากการรักษาแบบผสมผสาน แต่การทำการศึกษาการรักษาแบบผสมผสานนั้นง่ายกว่าโดยมีผลข้างเคียงน้อยลงของสารยับยั้ง ALK และสามารถกำหนดเป้าหมายการซึมผ่านที่เพิ่มขึ้นหลังการรักษาด้วยรังสีได้อีกครั้ง
ประเด็นที่จะเน้นคือลำดับของการรักษาแบบเฉพาะเป้าหมายและการฉายรังสีบำบัด การศึกษาที่เกี่ยวข้องหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้ง ALK สามารถได้รับประโยชน์จากการใช้อย่างต่อเนื่อง แต่ไม่มีการเปรียบเทียบสารยับยั้ง ALK ที่ต่างกัน การศึกษาพบว่าการใช้ crizotinib หลัง WBRT ยังช่วยปรับปรุงการควบคุมรอยโรคในกะโหลกศีรษะ โดยสรุป ข้อมูลระบุว่าสามารถใช้สารยับยั้ง ALK ได้หลังการรักษาด้วยรังสี และอาจช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพของยาได้
แนวทางและทิศทางในอนาคต
ในกรณีของความก้าวหน้าหรือการแพร่กระจายของสมอง ต้องพิจารณาการอภิปรายสหสาขาวิชาชีพที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกวิทยา รังสีบำบัด ศัลยกรรมประสาท ฯลฯ เครือข่ายการรักษามะเร็งที่ครอบคลุมแห่งชาติแนะนำว่าผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายของสมองที่ไม่แสดงอาการจำเป็นต้องใช้คริโซทินิบเพียงอย่างเดียว สำหรับความก้าวหน้าของรอยโรคในกะโหลกศีรษะ ควรพิจารณา SRS หรือ WBRT เมื่อมีอาการ ตามด้วยการใช้ ALK inhibitors หากสามารถรักษาด้วย SRS ได้ ควรพิจารณาเพื่อหลีกเลี่ยงการฉายรังสีสมองทั้งหมด เพื่อไม่ให้กระทบต่อการทำงานของสมอง
แนวทางปฏิบัตินี้แนะนำว่ายังคงสามารถใช้ crizotinib หรือ ceritinib ในผู้ป่วยที่ไม่มีอาการได้ รายงานผู้ป่วยระบุว่าระยะเวลาของการรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลามนั้นแตกต่างกันไประหว่าง crizotinib และการฉายรังสีหลังการรักษาด้วยรังสี ประสิทธิผลของสารยับยั้ง ALK รุ่นที่สองควรส่งเสริมให้แพทย์ใช้ยาเหล่านี้ในขณะที่โรคดำเนินไปเพื่อปรับปรุงการรักษาในกะโหลกศีรษะ
เนื่องจากมีโอกาสสูงที่จะเกิดการกำเริบในกะโหลกศีรษะเมื่อใช้สารยับยั้ง ALK จำเป็นต้องมีการตรวจ MRI บ่อยครั้งหลังการรักษาด้วยรังสีเพื่อประเมินความก้าวหน้าของการแพร่กระจาย สำหรับการแพร่กระจายที่ได้รับการรักษาด้วย WBRT แนะนำให้ทำ MRI ทุก 3 เดือน แน่นอนว่าการจัดเรียง ALK ใหม่จะได้รับประโยชน์จากสิ่งนี้
หากการแพร่กระจายรุนแรงขึ้นอีก แพทย์ควรเปลี่ยนสารยับยั้ง ALK ที่ใช้ และหากมีอาการปรากฏขึ้น ควรฉายรังสีซ้ำ จากมุมมองของอัตราส่วนความเสี่ยงและผลประโยชน์ พวกเขายังคงต้องการรักษาซ้ำ สำหรับ ALK ที่จัดเรียงรอยโรคในกะโหลกศีรษะใหม่ ถ้าการรักษาด้วยรังสีร่วมกับสารยับยั้ง ALK คืบหน้า การใช้ยา pemetrexed ร่วมกันน่าจะเป็นทางเลือกที่ดีที่สุด
การปรับเปลี่ยนสารยับยั้ง ALK แบบกำหนดเป้าหมายเพื่อเอาชนะการดื้อยาทั่วไป เพิ่มการซึมผ่านของ CNS และปรับปรุงแรงยึดเหนี่ยวและผลหลังจากบรรลุเป้าหมาย มีการวิจัยมากขึ้นเรื่อยๆ ในเรื่องนี้ ในอนาคตอันใกล้นี้ ความเข้มข้นของยาเหล่านี้ในระบบประสาทส่วนกลางจะสูงขึ้นและสามารถนำมาใช้ตามลำดับได้เมื่อมีภาวะดื้อยาในกะโหลกศีรษะปรากฏขึ้น
ด้วยเทคนิคการตรวจ DNA ที่เพิ่มขึ้น ผู้ป่วยอาจได้รับคำแนะนำให้ตรวจชิ้นเนื้อซ้ำเพื่อประเมินกลไกการดื้อยาในขณะที่กำลังดำเนินไป ซึ่งจะแนะนำการใช้ทางคลินิกของสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น
สรุป
อัตราการแพร่กระจายของสมองของมะเร็งทั้งหมดเพิ่มขึ้น โครงการหนึ่งเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพคือการทำบทความเกี่ยวกับความผิดปกติทางพันธุกรรมของมะเร็งบางชนิด เช่น การจัดเรียง ALK ใหม่ ในผู้ป่วย w
ด้วย ALK ที่จัดเรียงมะเร็งปอดใหม่ crizotinib ได้แสดงให้เห็นว่าดีกว่าเคมีบำบัดมาตรฐาน แต่การควบคุมรอยโรคในกะโหลกศีรษะยังไม่เหมาะ ปัญหานี้ และการเกิดขึ้นของการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับผลกระทบของ crizotinib ได้กระตุ้นการเกิดขึ้นของสารต่อต้าน ALK รุ่นที่สองจำนวนมากที่ทำหน้าที่ในวิถีทางที่แตกต่างกันหรือเพิ่มการซึมผ่านของอุปสรรคเลือดและสมอง
ในการเตรียมการต่อต้าน ALK รุ่นที่สอง เช่น ceritinib แม้ว่า P glycoprotein จะยังคงสูบฉีดออกบางส่วน แต่ก็แสดงการควบคุมรอยโรคในกะโหลกศีรษะได้อย่างมาก ผลในกะโหลกศีรษะขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพของยาและการซึมผ่านของ Barrier ของสมองในเลือดอาจมีปัจจัยอื่นที่ไม่สามารถอธิบายได้
เนื่องจากยาที่มุ่งเป้า ALK นั้นค่อนข้างใหม่ จึงยังคงมีงานวิจัยเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับการใช้ยาร่วมกับรังสีบำบัดในกรณีที่มีการแพร่กระจายของสมอง แต่นี่เป็นหนึ่งในโปรแกรมที่สำคัญและมีประสิทธิภาพในการบำบัดแบบผสมผสาน โดยสรุป มีการชี้แจงว่าผู้ป่วยที่มีการจัดเรียงใหม่ของ ALK NSCLC สามารถอยู่รอดได้นานขึ้นหลังจากได้รับประโยชน์จากยาเป้าหมายใหม่
เท่าที่เกี่ยวข้องกับความรู้ความเข้าใจและหน้าที่ของรอยโรคระยะแพร่กระจายของระบบประสาทส่วนกลาง จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับตัวเลือกการรักษาใหม่ๆ เพื่อแก้ปัญหาคุณภาพชีวิตและการพยากรณ์การทำงาน นอกจากนี้ยังมีความจำเป็นเร่งด่วนในการศึกษากลไกการดื้อยา แน่นอน สิ่งแรกที่สำคัญคือ แพทย์ควรเสริมสร้างการศึกษาผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายของสมอง เพื่อชี้แจงเวลาที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการใช้สารยับยั้งไทโรซีนไคเนสรุ่นที่หนึ่งและสองในผู้ป่วย NSCLC ตลอดจนเวลาที่เหมาะสมที่สุดสำหรับสมอง รังสีรักษา
