การดื้อยาในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก

จะทำอย่างไรเกี่ยวกับการดื้อยาของยาที่เป็นมะเร็งปอดชนิดเซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กคุณต้องการทราบที่นี่

Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.

1. เหตุใดการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายสำหรับมะเร็งปอดชนิดเซลล์ขนาดเล็กจึงดื้อยา

การดื้อยาเป้าหมายมักแบ่งออกเป็นดื้อยาหลักและดื้อยาทุติยภูมิ

1. การดื้อยาขั้นต้น: หมายถึงการกลายพันธุ์เป้าหมาย EGFR ของผู้ป่วยเอง แต่เนื่องจากการปรากฏตัวตามธรรมชาติของการกลายพันธุ์ของยีน KRAS ยา gefitinib และ erlotinib ไฮโดรคลอไรด์และยาเป้าหมายอื่น ๆ จึงไม่ได้ผลหลังจากใช้ไป 3 เดือนการดื้อยาจึงเกิดขึ้น

2. การดื้อยาทุติยภูมิ: ในระหว่างการรักษาด้วยยาเป้าหมาย เนื่องจากเส้นทางสัญญาณเป้าหมายยังคงถูกยับยั้งโดยยา เนื้องอก ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ของยีนอื่น ๆ เพื่อหนีจากยา ยับยั้งผลการรักษาของยาที่เป็นเป้าหมายบนเป้าหมาย EGFR ดังนั้นจึงนำไปสู่การดื้อยา เวลาที่มีประสิทธิภาพของยามักจะมากกว่า 3 เดือน

2. กลไกการดื้อยาของการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายสำหรับมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก

There are currently three specific mechanisms for non-small cell โรคมะเร็งปอด drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.

3. จะตัดสินได้อย่างไรว่าผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิด non small cell มีการดื้อยาหรือไม่?

1. โดยปกติแล้วเมื่อดื้อยายาที่กำหนดเป้าหมายจะไม่สามารถควบคุมการเติบโตของเนื้องอกได้ซึ่งจะทำให้เนื้องอกเติบโตหรือแพร่กระจายไปไกล ในขณะนี้ผู้ป่วยจะมีอาการบางอย่างเช่นไม่มีอาการไอมาก่อน แต่เพิ่งเริ่มมีอาการไอหรือหลังจากการแพร่กระจายของสมองผู้ป่วยจะมีอาการวิงเวียนศีรษะปวดศีรษะอาเจียนโดยไม่มีสาเหตุและผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายของกระดูกจะมีอาการปวดกดทับเส้นประสาทและ อาการอื่น ๆ ในเวลานี้ผู้ป่วยจำเป็นต้องเฝ้าระวัง

2. สำหรับผู้ป่วยที่อาจเกิดการดื้อยาทางที่ดีควรไปโรงพยาบาลเพื่อรับการทบทวนอย่างสม่ำเสมอ ตรวจสอบว่ายาเป้าหมายสามารถต้านทานได้หรือไม่โดยการตรวจหาเนื้องอกและการตรวจด้วยภาพ

4. หลังจากผู้ป่วยเกิดการดื้อยาแพทย์มักจะแนะนำให้ทำการตรวจชิ้นเนื้อครั้งที่ XNUMX หมายความว่าอย่างไร

โดยทั่วไปผู้ป่วยมะเร็งปอดทุกรายที่รับประทานยา EGFR-TRI และมีการดำเนินของโรคควรได้รับการตรวจชิ้นเนื้อครั้งที่สอง

1. ตรวจวินิจฉัยทางพยาธิวิทยาให้ชัดเจนอีกครั้งว่าเป็นมะเร็งหลักใหม่หรือมะเร็งกลับมาเป็นซ้ำ

2. ทำการทดสอบทางพันธุกรรมครั้งที่สองเพื่อตรวจสอบว่าเป็นการดื้อยาที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนอีกครั้งหรือไม่และตรวจสอบว่ามีแผนการรักษาใหม่หรือไม่

การตรวจชิ้นเนื้อครั้งที่สองสามารถตรวจพบการลุกลามของโรคได้อย่างทันท่วงทีเปิดเผยกลไกการดื้อยาและกำหนดแผนการติดตามผลที่เหมาะสม การตรวจชิ้นเนื้อครั้งที่สองแบ่งส่วนใหญ่เป็นการตรวจชิ้นเนื้อเนื้อเยื่อและการตรวจชิ้นเนื้อเหลว การตรวจชิ้นเนื้อเนื้อเยื่อส่วนใหญ่แบ่งออกเป็นการตรวจชิ้นเนื้อทรวงอกการตรวจชิ้นเนื้อหลอดลมและการตรวจชิ้นเนื้อปอดทางผิวหนัง สำหรับผู้ป่วยที่ไม่สามารถรับเนื้อเยื่อเนื้องอกได้สามารถเลือกการตรวจชิ้นเนื้อเหลวโดยอาศัยเทคโนโลยีการหาลำดับยีน NGS ในเลือดเพื่อให้ได้รับโอกาสในการรักษาต่อไป

5. ฉันควรทำอย่างไรหากเกิดการดื้อยาหลังจากการบำบัดด้วยเป้าหมายของ TKI รุ่นแรกสำหรับมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก?

EGFR-TKI รุ่นแรกประกอบด้วย gefitinib, erlotinib และ icotinib

ตามแนวทาง NCCN แนะนำให้ทำการทดสอบการกลายพันธุ์ของ T790M เป็นครั้งแรกหลังจากการต้านทาน EGFR-TKI รุ่นแรก มีการใช้กลยุทธ์ที่แตกต่างกันตามว่าผู้ป่วยมีอาการหรือไม่ไม่ว่าจะมีการแพร่กระจายของสมองไม่ว่าจะเป็นความก้าวหน้าในท้องถิ่นหรือความก้าวหน้าหลาย ๆ

1. สำหรับผู้ป่วยที่มี T790M เป็นบวก: คำแนะนำแรกคือการรักษาด้วย Osimertinib ดำเนินการรักษา TKI ต่อไปสำหรับผู้ป่วยที่มีการลุกลามช้า และการรักษาเฉพาะที่สำหรับผู้ป่วยที่มีการลุกลามเฉพาะที่ รวมถึงการฉายรังสีเพื่อการแพร่กระจายของสมอง การฉายรังสีเฉพาะที่สำหรับรอยโรคเดี่ยว การรับเคมีบำบัดสำหรับผู้ป่วยที่มีความก้าวหน้าอย่างกว้างขวาง

2. สำหรับผู้ป่วยที่เป็นลบ T790M: อาจให้เคมีบำบัดหรือ วัคซีนภูมิแพ้ อาจเลือกได้ตามการแสดงออกของ PD-L1 ของผู้ป่วย

3. สำหรับผู้ป่วยที่ไม่มีอาการหลังดื้อยา: การรักษาในท้องถิ่นอาจต้องใช้หรือดำเนินการต่อเพื่อการรักษา TKI รุ่นต่อไป สำหรับผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายของสมองเท่านั้นอาจได้รับการพิจารณาการรักษาเฉพาะที่และใช้ EGFR-TKI รุ่นแรกต่อไป

6. หลังจากกินโอซิเมอร์ทินิบจะเกิดการดื้อยานานแค่ไหน?

Osimertinib เป็นยาเป้าหมาย EGFR-TKI รุ่นที่สามโดยมีระยะเวลาการดื้อยาเฉลี่ยประมาณ 11 เดือน อย่างไรก็ตามในการใช้งานทางคลินิกผู้ป่วยจำนวนมากยังเกิดการกลายพันธุ์ของเชื้อดื้อยาหลังจากสองหรือสามปีหลังจากรับประทานโอซิเมอร์ทินิบดังนั้นสถานการณ์เฉพาะของเวลาในการดื้อยาออกซิทินิบจึงแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล

7. กลไกการดื้อยาของโอซิเมอร์ทินิบคืออะไร?

กลไกการดื้อยาของ osimertinib มีความซับซ้อนมาก ได้แก่ การกลายพันธุ์ของ C797S การขยายตัวของ MET / การจัดเรียง RET ใหม่ / การจัดเรียง ROS-1 ใหม่การขยาย HER-2 การกลายพันธุ์ของ BRAF การกลายพันธุ์ของ RAS การกลายพันธุ์ FGFR1 การเปลี่ยนเป็นมะเร็งปอดเซลล์ขนาดเล็กไม่มีพันธุกรรม การกลายพันธุ์ ฯลฯ และสูตรยาที่ตามมาสำหรับกลไกการดื้อยาที่แตกต่างกันจะแตกต่างกัน

1. การกลายพันธุ์ของยีน EGFR อีกครั้ง: การกลายพันธุ์ของ EGFR796 และ 797 คิดเป็น 24.7% การกลายพันธุ์ของ EGFR 792 คิดเป็น 10.8% การกลายพันธุ์ EGFR 718 และ 719 คิดเป็นยีน 9.7% -EGFR การกลายพันธุ์ที่ดื้อต่อการเกิดซ้ำคิดเป็น 45% ของผู้ป่วยทั้งหมดเกือบครึ่งหนึ่งของประเทศ

2. การกลายพันธุ์ของยีนอื่น ๆ : รวมถึง PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS เป็นต้นยีนขับมะเร็งปอดที่พบได้บ่อยและผิดปกติหลายชนิดมีส่วนเกี่ยวข้องและกระจัดกระจายมากขึ้น

3. เปลี่ยนเป็นเซลล์มะเร็งปอดขนาดเล็ก

8. หลังออกซิทินิบเป้าหมายบำบัดดื้อยาต้องทำอย่างไร?

สำหรับยีนต้านทานที่แตกต่างกันวิธีแก้ปัญหาเบื้องต้นมีดังนี้:

1. สำหรับกรณีของการกลายพันธุ์สามครั้ง (C797S / T790M / 19-del) ผลของการเลือก bugatinib จะดีกว่า osimertinib / gefitinib และผลกระทบจะไม่ได้รับผลกระทบจากตำแหน่งเชิงพื้นที่ของ C797S และ T790M (1) Bugatinib ร่วมกับคลาส anti-EGFR (cetuximab / panitumumab) สามารถเพิ่มผลการรักษาของการกลายพันธุ์สามครั้งและการใช้ยาสองชนิดร่วมกันสามารถมีผลเสริมฤทธิ์กันได้ (2) Bugatinib ร่วมกับ Selumetinib (Simetinib) อาจสามารถเอาชนะความต้านทานของ osimertinib ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ C797S ได้

2. สำหรับการจัดทรานส์ของ EGFR C797S ให้พิจารณายาเป้าหมายรุ่นแรกร่วมกับยาเป้าหมายรุ่นที่สามเช่นโอซิเมอร์ตินิบร่วมกับยาเกฟิตินิบ / เอร์โลทินิบ สำหรับการจัดตำแหน่ง cis คุณสามารถทำได้
เลือกยาที่กำหนดเป้าหมาย Bugatinib + VEGF

3. หากมีการกลายพันธุ์ของ C79CS เพียงอย่างเดียวคุณสามารถใช้สารยับยั้ง EGFR รุ่นแรกเช่น gefitinib, erlotinib, icotinib

4. การขยาย MET แสดงให้เห็นว่า osimertinib ร่วมกับ MET inhibitors (camatinib, crizotinib, Savolitinib เป็นต้น) การกลายพันธุ์ของ BRAF ชี้ให้เห็นว่า osimertinib ร่วมกับสารยับยั้ง BRAF (dalafinib + trametinib) การกลายพันธุ์ของ RET ชี้ให้เห็นว่า Osimertinib ร่วมกับ Kabotinib และแน่นอนว่า Osimertinib รวมกับ BLU-667 ได้ดีกว่า

ขอแนะนำว่าหลังจากการดื้อยา oxetinib ควรทำการทดสอบทางพันธุกรรมอีกครั้งและเลือกยาเป้าหมายที่เหมาะสมตามเป้าหมายการกลายพันธุ์เพื่อช่วยในการรักษาได้ดีขึ้น ทางที่ดีควรปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญเพื่อรับการบำบัดร่วมกันของยาที่กำหนดเป้าหมาย

9. ผลข้างเคียงของยาที่เป็นมะเร็งปอดชนิดเซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก

เป้าหมายของยาที่กำหนดเป้าหมายในระดับโมเลกุลนั้นชัดเจน แต่ไม่ได้หมายความว่าจะไม่มีอาการไม่พึงประสงค์ทางคลินิกเกิดขึ้น อาการไม่พึงประสงค์ของยาที่กำหนดเป้าหมายเช่นโรคท้องร่วงโปรตีนในปัสสาวะความดันโลหิตสูงผื่นคล้ายสิวและโรคหัวใจเป็นที่ทราบกันดี แม้ว่ายาที่กำหนดเป้าหมายจะต่ำกว่ายาที่เป็นพิษต่อเซลล์แบบดั้งเดิม แต่ก็ยังไม่ควรประเมินต่ำเกินไป อาการไม่พึงประสงค์ที่หายากบางอย่างมักวินิจฉัยได้ยากเนื่องจากการวินิจฉัยทางคลินิกซึ่งมักนำไปสู่ผลร้ายแรง

ตัวอย่างเช่นการรักษาด้วย erlotinib อาจทำให้ตับมีระดับความสูงของ transaminase ที่ไม่มีอาการและไม่ค่อยมีรายงานการตกเลือดในทางเดินอาหารในขณะที่ gefitinib เป็นยาต้าน EGFR ที่มีโมเลกุลขนาดเล็กถึงแม้ว่าการเผาผลาญส่วนใหญ่จะเป็นตับประมาณ 4% จะถูกล้างโดยไตในรูปแบบของต้นแบบ และสารเมตาบอไลต์และมีแนวโน้มที่จะเกิดภาวะไตวายเฉียบพลันซึ่งจะดีขึ้นหลังจากการถอนยา ในการรักษาด้วยยาเป้าหมายควรหลีกเลี่ยงอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงและถึงตายให้มากที่สุด อาการไม่พึงประสงค์จะส่งผลต่อความมั่นใจในการรักษาของผู้ป่วย อาการไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงสามารถขัดขวางกระบวนการรักษาได้