Mikä on CAR T-soluterapia?
CAR T-soluterapia, jonka koko nimi on Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. Tämä on uudenlainen soluterapia, jota on käytetty useita vuosia, mutta jota on parannettu ja käytetty kliinisesti vasta viime vuosina. Muiden immunoterapian tapaan sen perusperiaate on käyttää potilaan omia immuunisoluja syöpäsolujen puhdistamiseen, mutta ero on siinä, että kyseessä on soluterapia, ei lääke.
CAR T-soluterapian prosessi
1: Eristä immuuni-T-solut syöpäpotilaista.
2: Geenitekniikan avulla lisätään kimeerinen vasta-aine, joka tunnistaa kasvain soluja ja aktivoi T-solut tappamaan kasvainsoluja samanaikaisesti, T-solut muuttuvat välittömästi korkeiksi CAR-T-soluiksi. Se ei ole enää tavallinen T-solu, se on "terroristi" T-solu, jossa on GPS-navigointi ja joka on valmis löytämään syöpäsoluja ja tekemään itsemurhaiskuja samaan aikaan!
3: In vitro -viljelmässä suuri määrä CAR-T-soluja kasvatetaan. Yleensä potilas tarvitsee miljardeja tai jopa kymmeniä miljardeja CAR-T-soluja (mitä suurempi kehon koko, sitä enemmän soluja tarvitaan).
4: Laajentuneet CAR-T-solut palautetaan potilaalle.
5: Seuraa tarkasti potilaita, erityisesti kehon muutama päivä sitten tapahtuneita väkivaltaisia reaktioita (syy kuvataan myöhemmin) ja saat työn päätökseen.
Paranna solujen tuotantoprosessia
Yleisten CAR-T-solujen valmistaminen tuotantokustannusten alentamiseksi on suuri haaste. Yksi mahdollinen menetelmä on saada T-soluja luovuttajilta, poistaa solujen HLA-geeni ja ekspressoida ei-klassisia HLA-molekyylejä luonnollisen tappajasoluvälitteisen solutunnistuksen ja solujen hajoamisen estämiseksi, mikä tuottaa universaalia T-solutuotetta. Lisäksi CAR-geeniä ei välttämättä tarvitse integroida T-solujen kromosomeihin, koska RNA:lla transfektoidun CAR:n ohimenevä ilmentyminen toimii myös eläinmalleissa. Turvallisuuden lisäämiseksi suositellaan seerumittomia väliaineita.
FDA on äskettäin kehittänyt ja julkaissut luonnokset ohjeiksi solu- ja geeniterapiatuotteille, joista yksi vaatii valmistajia määrittämään näiden solujen tai geeniterapiatuotteiden aktiivisuusindikaattorit. Geneettisesti muunnetuille T-soluille on monia tekijöitä, jotka voivat liittyä aktiivisuuteen, mukaan lukien geenikantaja, viljelyolosuhteet, CAR-rakenne, solutyyppi ja solutyypin osuus. Tällä hetkellä yksinkertaisin aktiivisuuden indikaattori on CAR + -solujen määrä. Tarkka solutyyppi voi kuitenkin olla yhtä tärkeä aktiivisuuden kannalta. Esimerkiksi keskusmuistisolujen, CD8 + -solujen, pitkäaikainen eloonjääminen voi olla aktiivisuuden indikaattori. Suurin osa tutkijoista keskittyy tällä hetkellä ääreisverestä peräisin oleviin T-soluihin. Jotkut tutkijat ovat käyttäneet toisen sukupolven CAR: ta siirtämään luonnollisia tappajasoluja.
Haluat ehkä lukea: CAR T-soluterapia Intiassa
CAR T-soluterapian edut hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa
Viimeisen viiden vuoden aikana CAR-T:n erinomainen tehokkuus on jatkuvasti noussut joidenkin tutkimuslaitosten otsikoihin. Koska verisolukalvoilla on monia tunnettuja antigeeni-ilmentymiä ja koska leukosyyttejä ja T-soluja on suhteellisen helppo saada luonnollisesti verielimille (kuten veri, luuydin ja imusolmukkeet), CAR-T-soluja käytetään ensin hoitoon. pahanlaatuinen leukemia. hämmästynyt.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, akuutti lymfoblastinen leukemia appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
On tärkeää ymmärtää CAR-T-solutoiminnan keskeiset ominaisuudet. CAR:n ilmentyminen solun pinnalla on epäilemättä tärkeää. Toiseksi, riittävän määrän CAR-T-soluja on oltava havaittavissa verestä siirron jälkeen. CAR-T-solut voidaan havaita polymeraasiketjureaktiolla ja virtaussytometrialla. On epäselvää, mikä vähimmäisannos CAR-T-soluja tarvitaan ollakseen tehokkaita. Jos CAR-T-soluja voidaan laajentaa tehokkaasti in vivo, pieni määrä CAR-T-soluja voi silti tuottaa hyviä vaikutuksia. Ottaen huomioon CAR-T-solujen tuotannon monimutkaisuus, on erittäin houkuttelevaa pystyä saavuttamaan terapeuttisia vaikutuksia pienellä soluannoksella. Ei ole epäilystäkään siitä, että tuotujen solujen täytyy kestää tarpeeksi aikaa. Havaitun kasvainsolujen puhdistuman kinetiikan perusteella siirrettyjen solujen on säilyttävä in vivo vähintään useita kuukausia. Toisaalta, jos CAR-T-soluja käytetään vain siirtymähoitona luuytimensiirrossa, ne saattavat tarvita vain muutaman viikon. Ei ole olemassa satunnaista kliinistä tutkimusta, joka osoittaisi, että CAR-T-solut voivat korvata luuytimensiirron. Mutta ainakin potilaat, jotka eivät sovellu luuytimen siirtoon, voivat saada CAR-T-solusiirron.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic lymfooma and B cell hypoplasia. Sytokiinin vapautumisen oireyhtymä is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 kohdennettu hoito and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia voidaan injektoida glysiiniinillä lisähoitona. Pysyvä B-solujen hypoplasia, jopa korvaushoidoilla, voi johtaa lisääntyneeseen infektioriskiin. B-solut voivat toipua sen jälkeen, kun CAR-T-solut katoavat kehosta, joten potilaat voivat saada CAR-T-soluja uudelleen. Kun yhä useammat potilaat saavat CAR-T-soluterapiaa, kliinisessä tutkimuksessa on keskityttävä toksisten reaktioiden tutkimiseen ja niiden hoitomenetelmiin, mukaan lukien sytokiinien salpaus, steroidit, ja immuuniproteiinilisän optimaalinen ajoitus ja annos.
CAR-T-solujen merkittävän myrkyllisyyden vuoksi tutkijat ovat myös kokeilleet strategioita itsemurhageenien integroimiseksi soluihin tai geeniekspression poistamiseksi käytöstä. Itsemurhageenijärjestelmän integrointi kaikkiin CAR-T-soluihin on kuitenkin edelleen vaikeaa, koska monet itsemurhaisgeenijärjestelmät ovat immunogeenisiä (esimerkiksi kateenkinaasia ilmentävä herpes simplex -virus) tai itsemurhaa aiheuttavia aihiolääkkeitä tulisi antaa laskimoon. Lisäksi T-solujen kotiutumista voidaan muuttaa kemokiinireseptorien ohimenevällä ilmentymisellä tai kemokiinireseptorien farmakologista estoa voidaan käyttää strategiana tehokkuuden parantamiseksi ja toksisuuden vähentämiseksi.
CAR T-soluterapian jännittävät näkymät
CAR-T-solujen käytön laajentamisessa B-solujen pahanlaatuisten kasvainten ulkopuolelle on kaksi pääestettä: uusien kohteiden löytäminen ja massatuotanto. Mahdollisesti lupaavia kohteita ovat CD30 (Hodgkinin taudin hoitoon ja mykoosi fungoides), immunoglobuliini Gκ kevytketju (B-soluleukosyyttien hoitoon), CD33 ja Lewis-Y (akuutti myelooinen leukemia), CD123 ja CD44v6 (akuutti myelooinen leukemia ja myelooma), CD19 (B-solut), CD23 ja ROR1 ( krooninen lymfaattinen leukemia). Uusia tutkittavia kohteita ovat BCMA, CD70, CD74, CD138 ja CS1 (katso taulukko alla). Tällä hetkellä lääkeyhtiöt, bioteknologiayritykset, yliopistot ja osuuskunnat tekevät CAR-T-solututkimusta. Tämä on jännittävää aikaa kaikkien hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa; kymmenen vuotta sitten, harvat ihmiset odottivat, että toivoa muuttaa geeniä CAR-T-solut toteuttaisivat hoitoa varten hematologisista pahanlaatuisista kasvaimista.
SyöpäFaksi on ensimmäinen kotimainen verkkosivusto, jossa järjestetään maailmanlaajuinen syövän diagnosointi ja hoidon kuuleminen. Se tekee yhteistyötä yli 30 maailmanlaajuisen syövän diagnosointi- ja hoitolaitoksen ja yli 300 asiantuntijan kanssa kotimaassa ja ulkomailla tarjotakseen onkologian asiantuntijoiden konsultointia ja konsultointia kotimaisille potilaille auttaakseen potilaita saamaan edistyneimmät geneettiset testit, lääkkeet, tekniikka ja kliiniset tutkimushoidot standardoitu ja yksilöllistetty.
