Keuhkosyöpäongelma
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of keuhkosyöpä ovat miesten joukossa ensimmäisiä, ja naisten ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat toisia. Joka vuosi 17. marraskuuta vietetään kansainvälistä keuhkosyövän päivää, ja vuosi 2015 on tarkkuuslääketieteen ensimmäinen vuosi. Toivomme, että tänä erityisenä päivänä välitämme lisää keuhkosyöpätietoa ympärillämme oleville keuhkosyöpäpotilaille: keuhkosyöpä ei ole parantumaton sairaus, keuhkosyövän tieteellinen ehkäisy ja hoito keuhkosyövän ymmärtämisestä alkaen.
Keuhkosyövän syyt
Keuhkosyövän pääasiallisia syitä ovat tupakointi, ympäristön pilaantuminen, ammatillinen altistuminen, krooninen keuhkosairaus ja geneettinen alttius. Heistä tupakointi on ensimmäinen korkean riskitekijä keuhkosyövän esiintyvyydessä. Yli 80% keuhkosyövistä katsotaan johtuvan tupakoinnista, ja tupakoitsijoilla on yli 10 kertaa todennäköisempi keuhkosyövän kehittyminen kuin tupakoimattomilla. Naisilla, jotka eivät tupakoi, on 30% suurempi keuhkosyövän riski, koska heidän aviomiehensä tupakoi. Erityisesti "kolme 20" -väestö, toisin sanoen ihmiset, jotka ovat tupakoineet yli 20 vuotta, ihmiset, jotka ovat aloittaneet tupakoinnin ennen 20-vuotiaita, ja ihmiset, jotka tupakoivat yli 20 savuketta päivässä, ovat kaikki riskialttiita ryhmiä keuhkosyöpään. Intiassa tupakoitsijoiden erittäin suuren määrän vuoksi keuhkosyövän ilmaantuvuus on täällä erittäin suuri.
Ympäristötekijöillä, kuten tupakoinnilla, työperäisellä altistuksella ja ympäristön pilaantumisella, on erilainen "patogeenisuus" ihmisille, joilla on erilainen geneettinen tausta; esimerkiksi jotkut ihmiset täyttävät "kolme 20" -ehtoa, mutta eivät saa keuhkosyöpää, kun taas toiset saivat keuhkosyövän. Kutsu geneettisesti tätä eroa "geneettiseksi alttiudeksi".
Keuhkosyövän alttius
Geneettinen alttius tarkoittaa, että geneettisten tekijöiden tai tietyn geneettisen vian vaikutuksesta sillä on ominaisuuksia, jotka ovat alttiita tietyille sairauksille. Kuten edellä mainittiin, kun eri ihmiset tupakoivat saman määrän, joillakin ihmisillä kehittyy keuhkosyöpä ja joillakin ihmisillä ei. Tämä voidaan määrittää geneettisen alttiuden perusteella. Keuhkosyövän geneettinen alttius on toinen tärkeä keuhkosyöpätutkimuksen ala. Vaikka suurin osa keuhkosyövistä ei liity suoriin geneettisiin tekijöihin, lukuun ottamatta joitain perinnöllisiä keuhkosyöpiä, tutkijat ovat löytäneet genominlaajuisen assosiaatioanalyysin tutkimusmenetelmien avulla joitain geenejä ja lokioita, jotka liittyvät keuhkosyövän geneettiseen alttiuteen.
Sytokromi P450 -perhe on tärkeä oksidatiivinen metabolinen entsyymi, joka osallistuu monien tärkeiden lääkkeiden metaboliaan. Monilla sen perheenjäsenillä, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 ja CYP2A13, on useita geenikohteita, joihin liittyy keuhkosyövän riski. Tämä liittyy kehoon tuotujen kemikaalien, kuten tupakoinnin ja ympäristön pilaavien aineiden, metaboliseen kapasiteettiin: Ihmiset, joilla on heikko aineenvaihduntakyky, saattavat todennäköisesti kerätä aineita, kuten polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä (PAH), jotka voivat vahingoittaa keuhkokudosta.
Lisäksi kohorttitutkimuksessa, jossa oli 5,739 5,848 satunnaista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta ja 2736100 5 tervettä kontrollia, kontrolloitiin geneettinen herkkyyskohta rsXNUMX (TERT) -kohdassa kromosomissa XNUMX, ja tämän kohdan TT-genotyyppi liittyi korkeaan keuhkosyövän ilmaantumiseen. TERT on telomeraasin käänteiskopioija, fysiologisissa olosuhteissa se estää kasvain mutantit voivat menettää tai heikentää entsyymin toimintaa, jolloin ne ovat alttiita kasvaimille.
Tietenkin on vielä monia tutkimuksia keuhkosyöpään liittyvästä geneettisestä alttiudesta, ja tässä on vain muutama. Uskotaan, että tutkimuksen syventämisen myötä tunnistetaan enemmän keuhkosyöpälle alttiusgeenejä, ja näiden herkkien alueiden ja mahdollisen keuhkosyövän välinen suhde paljastetaan myös vähitellen.
Tarkkuuslääke keuhkosyöpään
"Tarkkuuslääketiede" on nouseva sairauksien ehkäisy- ja hoitomenetelmä, joka perustuu yksilön geenien, ympäristön ja elämäntapojen ymmärtämiseen. Tällä hetkellä tarkkuuslääketiede on kypsin tai tehokkain ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), joka aiheuttaa yli 80 % keuhkosyövistä. Leikkaus on edelleen tehokkain hoitomuoto, mutta se soveltuu vain pienelle osalle potilaista, joilla on ei-paikallistuneet etäpesäkkeet NSCLC:ssä, ja monet potilaat uusiutuvat edelleen leikkauksen jälkeen. Viime vuosina epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) rooli keuhkosyövän tuumorigeneesissä ja EGFR:n kohdennetussa terapiassa on vähitellen tunnistettu kliinisesti. Kliinisesti järkevä EGFR-kohdennettujen hoitokohteiden seulonta ja testitulosten määrittäminen ovat erittäin tärkeitä hoidossa Tärkeästä roolista tulee hoidon avain. Samaan aikaan KRAS- ja BRAF-mutaatiot ja ALK-geenien uudelleenjärjestelyt ja PD-L1-geenin rooli keuhkosyövän kohdennetussa hoidossa on myös vähitellen tunnistettu kliinisesti.
EGFR
Epidermisen kasvutekijän reseptorilla (EGFR) ja sen perheenjäsenillä on tärkeä karsinogeeninen rooli säätelemällä solujen lisääntymistä, apoptoosia, migraatiota ja kasvaimen angiogeneesiä. EGFR-signalointimolekyylien muutokset sisältävät erilaisten pahanlaatuisten kasvainten esiintymisen ja kehittymisen. Vaikka mekanismia, jolla EGFR-mutaatiot aiheuttavat syöpää, ei ole täysin ymmärretty, on selvää, että EGFR-mutaatiot voivat lisätä tyrosiiniproteiinikinaasiaktiivisuutta.
Yhdysvalloissa ja Aasiassa noin 10 prosentilla ja 35 prosentilla potilaista, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, on EGFR-mutaatioita. Nämä mutaatiot esiintyvät enimmäkseen eksoneissa 18-21, joista noin 90% mutaatioista ovat eksonin 19 deleetioita tai eksoneja. Son 21 L858R -pistemutaatio. Nämä mutaatiot lisäävät EGFR-kinaasiaktiivisuutta, mikä johtaa alavirran signalointireittien aktivoitumiseen. Useimmissa tapauksissa EGFR-mutaatioihin liittyy usein muun tyyppisiä mutaatioita tai uudelleenjärjestelyjä, kuten KRAS-mutaatiot ja ALK-uudelleenjärjestelyt.
Tällä hetkellä EGFR:ää varten kehitetyt molekyylikohdistetut lääkkeet jaetaan pääasiassa kahteen luokkaan: 1. Pienimolekyyliset tyrosiinikinaasiestäjät (TKI), kuten gefitinibi ja erlotinibi, sekä Kiinassa itsenäisesti kehitetty ikotinibi. Nämä kolme voivat estää tyrosiinikinaasin toimintaa. EGFR:n intrasellulaarisessa domeenissa; 2. Monoklonaaliset vasta-ainelääkkeet (mAb), kuten setuksimabi ja panitumumabi, jotka molemmat sitoutuvat EGFR:n solunulkoiseen domeeniin, salpaus riippuu ligandin EGFR-aktivaatiosta. Edellä mainitut lääkkeet estävät EGFR-välitteisiä solunsisäisiä signalointireittejä vastaavasti solunsisäisten ja solunulkoisten reittien kautta, mikä estää kasvainsolujen kasvua ja migraatiota, edistää kasvainsolujen apoptoosia ja lisää kemoterapiaherkkyyttä.
KRAS
RAS on yleinen onkogeeni ihmisen kasvaimissa. Ihmisen kasvaimiin liittyvät geenit RAS-geeniperheessä koostuvat K-ras-, H-ras- ja N-ras-ryhmistä. Heidän joukossaan K-ras (v-Ki-ras2 hiiren Kirsten sarkooma viruksen onkogeeni Homologien korkein mutaatioaste on 17-25 %; samalla K-ras-geeni on myös onkogeeninen geeni, jolla on suurin mutaatiotaajuus kaikissa kasvaimissa, ja noin 10-20 % kasvaimista liittyy K-ras:n epänormaaliin aktivaatioon. Pystyy hallitsemaan solujen kasvua; kun se on epänormaalia, se saa solun jatkamaan kasvua ja estämään apoptoosia, joka puolestaan johtaa syöpään.
K-ras-proteiini on myös keskeinen säätelijä EGFR-signalointireitin alavirrassa. K-ras-geenin mutaation jälkeen se on aina aktivoidussa tilassa, joten EGFR: n ylävirran signaali ei vaikuta siihen. Tässä tilassa hoito EGFR-lääkkeillä on virheellinen. Yleisin tapa syöpää aiheuttaville mutaatioille K-ras-geenissä on pistemutaatiot kodoneissa 12, 13 ja 61 N-päässä, ja kodoni 12 -mutaatiot ovat yleisimpiä.
VELI
BRAF (hiiren sarkoomasuodatin toksiini (v-raf) karsinogeenihomologi B1) on geeniloka
taan KRF: stä alavirtaan EGFR-signalointireitillä ja koodaa seriini / treoniiniproteiinikinaasia MAPK-reitillä. Entsyymi siirtää signaalin RAS: sta MEK1 / 2: een ja osallistuu siten solun erilaisten biologisten tapahtumien säätelyyn.
Tutkimusryhmät kotimaassa ja ulkomailla ovat raportoineet, että BRAF: llä on erilaiset osuudet mutaatioista keuhkosyövässä. Nämä mutaatiot tapahtuivat pääasiassa eksonin 15 aktivointialueella, ja noin 92% niistä sijaitsi nukleotidissa 1799 (T-mutaatio A: ksi), mikä johti koodatun valiinin korvaamiseen glutamiinihapolla (V600E). Tämä mutaatio voi aiheuttaa potilaiden vastustuskyvyn vasta-ainelääkkeille, kuten setuksimabille.
Verofiniili on ei-reseptori-tyrosiinikinaasi-inhibiittori, joka estää selektiivisesti BRAF-proteiinia, joka sijaitsee MAPK/ERK-reitin sisäänkäynnissä. Hyväksytty pahanlaatuisten kasvainten hoitoon melanooma, se on ensimmäinen hyväksytty tyrosiinikinaasi-inhibiittori kasvaimille, joissa on BRAF (V600E-mutaatio) -geeni. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että lääkkeen teho on 42.9 % potilailla, joilla on tämä melanooma, mutta se on periaatteessa tehoton niille, jotka eivät ole mutatoituneet.
ALK
ALK (anaplastinen lymfooma kinaasi) -geeni koodaa reseptorityrosiinikinaasia ja kuuluu insuliinireseptorien superperheeseen. ALK-proteiineilla on tärkeä rooli aivojen kehityksessä ja ne voivat vaikuttaa tiettyjen hermosolujen hermostoon. FDA hyväksyy ZYKADIAn potilaille, joilla on metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joilla on ALK-positiivinen eteneminen tai jotka eivät voi käyttää krisotinibia, ja FDA on hyväksynyt krisotinibin (XALKORI) ALK-positiiviselle ei-pienisoluista keuhkosyöpäpotilaalle. Uudelleenjärjestetty ALK on 5 % NSCLC:n esiintyvyydestä. Vuonna 2010 New England Journal of Medicine raportoi, että 82 1001 keuhkosyövästä oli ALK-positiivisia lääkkeitä, joiden tehokas osuus oli 60.8 %. 347 potilasta, joilla oli ALK-positiivinen (mukaan lukien platinapohjaisen kemoterapian epäonnistuminen), jotka satunnaistettiin saamaan krisotinibia ja kemoterapiaa, paransivat merkittävästi kasvainkontrollin osuutta.
Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että sen jälkeen kun seritinibiä oli käytetty 180 potilaalla, joilla oli ALK-fuusioitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, 60%: lla potilaista oli tehokkaita lääkereaktioita, joista 121 potilasta, jotka olivat aiemmin saaneet kritsotinibia, vasteprosentti oli 55.4%, 59 potilailla, jotka eivät ole saaneet mitään hoitoa, vastevaste on 69.5%. PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) -geeni koodaa immunoglobuliinin superperheen tyypin I transmembraanista glykoproteiinia, joka liittyy sen ligandeihinsa PD-L1, PD- L2: n yhdistelmällä on estävä vaikutus lymfosyyttien aktivaatioon, välittää negatiivinen immuunivasteen säätelysignaali ja indusoi kasvainten vastaisten T-solujen apoptoosin. PD1 voi myös kontrolloida imusolmukkeiden antigeenispesifisiä T-soluja säätelemällä Bcl-2-geeniä. Kertyminen. Sillä on erityinen säätelyrooma tuumorigeneesissä, virusinfektioissa ja autoimmuunisairauksissa. PD1 ja sen ligandi PD-L1 kuuluvat B7-perheen ko-stimuloivaan molekyyliin. Tällä molekyylillä on laaja kudosekspressioprofiili ja korkea ilmentyminen joillakin kasvainsolulinjoilla. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että se liittyy kasvainten immuunijärjestelmään. PD1: n ja sen ligandin PD-L1 välittämästä signalointireitistä on tulossa yksi kliinisen sairauden hoitomenetelmistä immunologisen intervention kautta.
PD-L1
Proteiinimolekyylit ilmenevät tuskin normaaleissa kudoksissa, mutta niitä on kaikkialla ihmisen keuhkosyövän pinnalla, munasarjasyöpä, paksusuolensyöpä, munuaissyöpä ja melanooma. Tutkimukset ovat spekuloineet, että se voi saada kasvainsoluilla maagisen kyvyn paeta immuunivastetta. . Se voi tarjota uusia ideoita syövän hoitoon estämällä PD1:tä tai PD-L1:tä aktivoimaan T-solujen kasvainten vastaista toimintaa ja säilyttämään sen kyvyn havaita syöpäsoluja ja hyökätä niitä vastaan. Yli 200 potilasta, joilla oli erityyppisiä kasvaimia, otettiin mukaan kahteen eri kliiniseen tutkimukseen. Suurimmat kohorttinäytteet sisälsivät melanoomaa ja ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavia potilaita. Molemmat tutkimukset raportoivat yllättävän pitkäkestoisia vasteprosentteja (6–17 % anti-PDL1-ryhmässä ja 18-28 % anti-PD1-ryhmässä), erityisesti melanoomapotilailla (17 % ja 28 % molemmissa ryhmissä). lääkkeisiin liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus on myös alhainen (9 % ja 14 % asteen 3 ja 4 lääkkeeseen liittyvien haittatapahtumien osalta). Vielä tärkeämpää on, että anti-PD1-ryhmässä positiivisen PD-L1-ekspression omaavien kasvainpotilaiden vasteprosentti oli 36 %. On syytä huomata, että myös NSCLC-potilaiden tutkimuksen tarkoitus ja jatkuva vasteprosentti täyttävät tutkimuksen vaatimukset, ja tällaiset potilaat tunnetaan vastustuskyvystään immunoterapia. Tämä on ylivoimaisesti menestynein immunoterapiastrategia kaikentyyppisistä kasvaimista, ja jatkuva kasvainvaste on 10-15 %.
Tarkkuuslääketieteen käsitteen kehittyessä klinikka on alkanut käyttää mutaatioita kasvainten erottamiseen kudoslähteiden sijaan. Esimerkiksi jos geenimutaatio liittyy Rintasyövän kohdennettua lääkettä löytyy keuhkosyövästä, niin tätä rintasyöpälääkettä voidaan käyttää keuhkosyövän hoidossa; National Cancer Institute (NCI) on käynnistänyt asiaan liittyvän kliinisen tutkimuksen (NCI-MATCH). Uskon, että lähitulevaisuudessa tätä konseptia harjoitellaan täysin klinikalla.
Keuhkosyövän ehkäisy
Keuhkosyövän tieteellisen estämisen lisäksi aktiivisen ja passiivisen tupakoinnin kieltäytymisen, kroonisten keuhkosairauksien huomioimisen ja aktiivisen hoidon, sisä- ja ulkoilman ilmansaasteiden vähentämisen ja ilmanvaihdon ylläpitämisen lisäksi ilmanvaihdon jälkeen on suoritettava säännölliset lääkärintarkastukset joka vuosi. Tämän suosiolla on ollut tärkeä rooli keuhkosyövän varhaisessa havaitsemisessa. Tavallisille ihmisille geneettisen taustan ymmärtäminen ja itsetietoisuus takaavat terveellisen elämän.
