Mitä tehdä ei-pienisoluisten keuhkosyöpään kohdistettujen lääkkeiden lääkeresistenssille, haluat tietää täältä
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced ei-pienisoluinen keuhkosyöpä in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Miksi ei-pienisoluisen keuhkosyövän kohdennettu hoito on resistentti?
Kohdennettu lääkeresistenssi jaetaan yleensä primaariresistenssiin ja sekundääriseen resistenssiin.
1. Ensisijainen lääkeresistenssi: viittaa potilaan omiin EGFR-kohdemutaatioihin, mutta KRAS-geenimutaatioiden luonnollisen läsnäolon vuoksi gefitinibi- ja erlotinibihydrokloriditabletit ja muut kohdennetut lääkkeet eivät ole tehokkaita. Kolmen kuukauden käytön jälkeen tapahtuu lääkeresistenssi.
2. Toissijainen lääkeresistenssi: Kohdennettujen lääkehoidon aikana, koska lääkkeet estävät edelleen kohdesignaalireittiä, kasvain tuottaa muita geenimutaatioita välttääkseen lääkkeen, mikä estää kohteena olevan lääkkeen terapeuttisen vaikutuksen EGFR-kohteeseen, mikä johtaa lääkeresistenssiin. Lääkkeen vaikutusaika on yleensä yli 3 kuukautta.
2. Kohdennetun hoidon lääkeresistenssimekanismi ei-pienisoluiselle keuhkosyövälle
There are currently three specific mechanisms for non-small cell keuhkosyöpä drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Kuinka arvioida, onko potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, lääkeresistenssi?
1. Tavallisesti, kun lääke on vastustuskykyinen, kohdennettu lääke ei pysty kontrolloimaan kasvaimen kasvua, mikä saa kasvaimen kasvamaan tai metastasoitumaan kaukana. Tällä hetkellä potilaalla on tiettyjä oireita, kuten ei yskää ennen, mutta äskettäin alkanut yskä tai aivojen etäpesäkkeiden jälkeen Potilaalla on huimausta, päänsärkyä, oksentelua ilman syytä ja luumetastaasipotilailla on kipua, hermojen puristumista ja muut oireet. Tällä hetkellä potilaan on oltava valppaana.
2. Potilaille, joille voi kehittyä lääkeresistenssi, paras tapa on mennä sairaalaan säännölliseen tarkastukseen. Määritä, onko kohdennettu lääke resistentti kasvainmerkinnöillä ja kuvantamistutkimuksella.
4. Kun potilas kehittää lääkeresistenssin, lääkäri suosittelee yleensä toisen biopsian, mitä se tarkoittaa
Kaikille keuhkosyöpää sairastaville potilaille, jotka käyttävät EGFR-TRI-lääkkeitä ja joilla tauti etenee, on tehtävä toinen biopsia.
1. Tyhjennä patologinen diagnoosi uudelleen sen selvittämiseksi, onko kyseessä uusi primaarinen syöpä vai syövän uusiutuminen.
2. Suorita toinen geneettinen testi sen selvittämiseksi, onko kyseessä geenin mutaation aiheuttama lääkeresistenssi, ja havaitse, onko uutta kohdennettua hoitosuunnitelmaa.
Toinen biopsia voi nopeasti havaita taudin etenemisen, paljastaa lääkeresistenssimekanismit ja laatia asianmukaiset jatkohoitosuunnitelmat. Toinen biopsia on jaettu pääasiassa kudosbiopsiaan ja nestebiopsiaan. Kudosbiopsia on jaettu pääasiassa thoracotomy biopsia, bronkoskopia biopsia ja perkutaaninen keuhko biopsia. Potilaille, jotka eivät voi saada kasvainkudosta, voidaan valita nestemäinen biopsia, joka perustuu veren NGS-geenisekvensointitekniikkaan, uusien hoitomahdollisuuksien saamiseksi.
5. Mitä minun pitäisi tehdä, jos lääkeresistenssi ilmenee ensimmäisen sukupolven TKI-kohdennetun ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidon jälkeen?
EGFR-TKI: n ensimmäinen sukupolvi sisältää gefitinibin, erlotinibin ja ikotinibin.
NCCN-ohjeiden mukaan T790M-mutaatiotestausta suositellaan ensin ensimmäisen sukupolven EGFR-TKI-resistenssin jälkeen. Eri strategioita käytetään sen mukaan, onko potilaalla oireita, onko aivojen etäpesäkkeitä, onko paikallinen eteneminen vai moninkertainen eteneminen.
1. Potilailla, joilla on positiivinen T790M: ensimmäinen suositus on Osimertinib-hoito, jatka TKI-hoitoa potilaille, joilla on hidas eteneminen, ja paikallista hoitoa potilaille, joilla on paikallinen eteneminen, mukaan lukien sädehoito aivometastaaseihin, paikallinen sädehoito yksittäiseen vaurioon. Kemoterapian ottaminen potilaille, joiden eteneminen on laajaa.
2. T790M-negatiivisilla potilailla: kemoterapiaa voidaan antaa tai immunoterapia voidaan valita potilaan PD-L1-ekspression perusteella.
3. Potilaille, joilla on oireita lääkeresistenssin jälkeen: paikallista hoitoa voidaan ottaa tai jatkaa TKI-hoidon sukupolven ajan. Potilaille, joilla on vain aivometastaaseja, voidaan harkita paikallista hoitoa ja jatkaa ensimmäisen sukupolven EGFR-TKI: n käyttöä.
6. Kuinka kauan osimertinibin ottamisen jälkeen kehittyy lääkeresistenssi?
Osimertinibi on kolmannen sukupolven EGFR-TKI-lääkkeitä, joiden keskimääräinen lääkeresistenssiaika on noin 11 kuukautta. Kliinisissä sovelluksissa monilla potilailla kehittyy myös resistenssimutaatioita kahden tai kolmen vuoden kuluttua osimertinibin ottamisesta, joten oksitinibiresistenssiajan erityistilanne vaihtelee henkilöstä toiseen.
7. Mikä on osimertinibin lääkeresistenssimekanismi?
Osimertinibin lääkeresistenssimekanismi on hyvin monimutkainen, mukaan lukien C797S-mutaatio, MET-monistus / RET-uudelleenjärjestely / ROS-1-uudelleenjärjestely, HER-2-monistus, BRAF-mutaatio, RAS-mutaatio, FGFR1-mutaatio, konversio pienisoluiseksi keuhkosyöväksi mutaatiot jne., ja myöhemmät lääkehoidot eri lääkeresistenssimekanismeille ovat erilaiset.
1. EGFR-geenimutaatiot jälleen: EGFR796- ja 797-mutaatioiden osuus oli 24.7%, EGFR 792 -mutaatioiden osuus oli 10.8%, EGFR 718- ja 719-mutaatioiden osuus oli 9.7% -EGFR-geenien, uudelleen resistenttien mutaatioiden osuus 45% kaikista potilaista, lähes puolet maasta.
2. Muut geenimutaatiot: mukaan lukien PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS jne. Useita yleisiä ja harvinaisia keuhkosyövän kuljettajageenejä on mukana ja ne ovat hajallaan.
3. Muunnettu pienisoluiseksi keuhkosyöväksi.
8. Mitä tehdä oksitinibiin kohdistetun lääkehoidon jälkeen?
Eri resistenssigeeneille alkuperäinen ratkaisu on seuraava:
1. Kolmoismutaation (C797S / T790M / 19-del) tapauksessa bugatinibin valinnan vaikutus on parempi kuin osimertinibi / gefitinibi, eikä C797S: n ja T790M: n spatiaalinen sijainti vaikuta vaikutukseen. (1) Bugatinibi yhdistettynä anti-EGFR-luokkaan (setuksimabi / panitumumabi) voi parantaa kolmoismutaatioiden terapeuttista vaikutusta, ja kahden lääkkeen yhdistelmällä voi olla synergistinen vaikutus; (2) Bugatinibi yhdistettynä selumetinibiin (Simetinib) voi pystyä voittamaan C797S-mutaation aiheuttaman osimertinibiresistenssin.
2. Harkitse EGFR C797S: n trans-järjestelyä ottamalla huomioon ensimmäisen sukupolven kohdennetut lääkkeet yhdistettynä kolmannen sukupolven kohdennettuihin lääkkeisiin, kuten osimertinibi yhdistettynä gefitinibiin / erlotinibiin. Cis-kohdistusta varten voit
valitse Bugatinib + VEGF -lääkkeet.
3. Jos on vain C79CS-mutaatio, voit käyttää ensimmäisen sukupolven EGFR-estäjiä, kuten gefitinibiä, erlotinibia, ikotinibia.
4. MET-amplifikaatio viittaa siihen, että osimertinibi yhdistettynä MET-estäjiin (kamatinibi, kritsotinibi, savolitinibi jne.). BRAF-mutaatiot viittaavat siihen, että osimertinibi yhdistettynä BRAF-estäjiin (dalafinibi + trametinibi). RET-mutaatio ehdotti, että Osimertinib yhdistettynä Kabotinibiin, ja tietysti parempi on Osimertinib yhdistettynä BLU-667: een.
On suositeltavaa, että oksetinibiresistenssin jälkeen on parasta tehdä geneettinen testi uudelleen ja valita sopiva kohdennettu lääke mutaatiotavoitteen mukaan hoidon parantamiseksi. Kohdennettujen lääkkeiden yhdistelmähoidosta on parasta ottaa yhteyttä ammattilääkäriin.
9. Ei-pienisoluisten keuhkosyöpään kohdistettujen lääkkeiden sivuvaikutukset
Molekyylisuuntautuneiden lääkkeiden kohde on selvä, mutta se ei tarkoita, että kliinisiä haittavaikutuksia ei esiintyisi. Kohdennettujen lääkkeiden haittavaikutukset, kuten ripuli, proteinuria, korkea verenpaine, aknen kaltainen ihottuma ja sydänsairaudet, ovat hyvin tunnettuja. Vaikka kohdennetut lääkkeet ovat pienempiä kuin perinteiset sytotoksiset lääkkeet, niitä ei silti pidä aliarvioida. Joitakin harvinaisia haittavaikutuksia on usein vaikea diagnosoida kliinisen diagnoosin takia, mikä johtaa usein vakaviin seurauksiin.
Esimerkiksi erlotinibihoito voi aiheuttaa oireettoman maksan transaminaasiarvon nousun ja maha-suolikanavan verenvuotoa raportoidaan harvoin, kun taas gefitinibi on pienimolekyylinen EGFR-vastainen kohdehoito, vaikka sen aineenvaihdunta on pääasiassa maksa. Munuaiset puhdistavat noin 4% prototyyppien muodossa ja metaboliitit, ja kliinisesti altis akuutille munuaisten vajaatoiminnalle, joka paranee lääkkeen lopettamisen jälkeen. Kohdennetussa lääkehoidossa vakavia ja jopa tappavia haittavaikutuksia tulisi välttää niin paljon kuin mahdollista. Haittavaikutukset vaikuttavat potilaan luottamukseen hoitoon. Vakavat haittavaikutukset voivat keskeyttää hoitoprosessin.
