Immuntherapie und Krebsbehandlung
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Die Prognose von fortgeschrittenem Magenkrebs ist schlecht und weniger als 10–15 % der metastasierten Patienten können länger als 2 Jahre überleben. Trastuzumab und Ramoluzumab zur Zweitlinienbehandlung von HER2-positiven Magenkrebspatientinnen können das Gesamtüberleben leicht verbessern. Da es viele Beispiele für das Versagen therapeutischer Medikamente im Bereich Magenkrebs gibt, scheint es, dass diese Medikamente kaum Erfolge erzielt haben. In diesem herausfordernden aktuellen Stand der Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs zeigte die von Professor Kei Muro und Kollegen durchgeführte Keynote-012-Studie zunächst positive Ergebnisse, was darauf hindeutet, dass PD-L1-Inhibitoren einen potenziellen therapeutischen Wert bei fortgeschrittenem Magenkrebs haben.
Die Ergebnisse der Keynote-012-Studie sind überraschend
In der Keynote-012-Studie erhielten PD-L1-positive Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs den Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu unerträglichen unerwünschten Ereignissen. Die Studie untersuchte insgesamt 162 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs, von denen 65 (40 %) positiv auf die PD-L1-Expression waren, und schließlich wurden 39 (24 %) Patienten in diese internationale multizentrische Phase-1B-Studie aufgenommen. Erstaunlicherweise kam es bei 17 der 32 Patienten (53 %) zu einer Tumorrückbildung; 8 von 36 (22 %) Patienten mit auswertbarer Wirksamkeit hatten eine bestätigte Teilremission. Diese Remissionsrate stimmt mit den Ergebnissen von Immuntherapiestudien bei anderen Krebsarten überein, mit einer mittleren Reaktionszeit von 40 Wochen, und 4 von 36 Patienten (11 %) mit Krankheitsremission zeigten zum Berichtszeitpunkt kein Fortschreiten der Krankheit. Wie erwartet kam es bei 9 Patienten (23 %) zu immunbedingten unerwünschten Ereignissen. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund immunbedingter unerwünschter Ereignisse ab. Verglichen mit 11 bis 30 % der Patienten in der Studie zur Zweitlinien-Chemotherapie waren die Ergebnisse sehr überraschend. Angesichts der Tatsache, dass die Überlebensergebnisse jüngster internationaler klinischer Studien zu Magenkrebs durch regionale Unterschiede beeinflusst werden, haben Kei Muro und Kollegen außerdem nachgewiesen, dass die Überlebensergebnisse asiatischer und nicht-asiatischer Patienten in der Keynote-012-Studie ähnlich sind.
Kann die Expression von PD-L1 die Wirksamkeit einer Immuntherapie vorhersagen?
Das Keynote-012-Testscreening nutzt Immunhistochemie, um die Expression von PD-L1 nachzuweisen. Patienten mit Tumorzellen, Immunzellen oder diesen beiden Zellmassen müssen mindestens 1 % PD-L1 exprimieren, um an der Studie teilnehmen zu können. Anschließend bewertete der Autor den Status von PD-L1 mithilfe verschiedener Tests neu. Die Ergebnisse des zweiten Tests weisen darauf hin, dass die Expression von PD-L1 in Immunzellen und nicht in Tumorzellen mit der Wirksamkeit von Pembrolizumab bei Magenkrebs zusammenhängt. Zweitens hatten 8 von 35 auswertbaren Biopsien ein negatives PD-L1-Ergebnis. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Komplexität der PD-L1-Analyse im Allgemeinen, insbesondere der Bewertung von Biomarkern für Magenkrebs. Diese Abweichung kann auf dynamische Veränderungen der PD-L1-Expression nach der Behandlung, Unterschiede in den Bewertungsmethoden und die Heterogenität von Magenkrebs zurückzuführen sein. Daher ist unklar, ob in früheren klinischen Studien ohne Biomarker-Screening einige scheinbar PD-L1-negative Patienten, die eine anti-PD1-medikamentöse Behandlung zur Krankheitsremission erhielten, mit der Heterogenität der Biomarker-Expression in Zusammenhang standen oder ob ein tatsächlicher Zusammenhang besteht zwischen Biomarkern und Wirksamkeit. Weitere Forschung ist erforderlich
Die beste Methode zur Bewertung der PD-L1-Expression und ob es sich um einen echten und wirksamen prädiktiven Biomarker in der Magenkrebs-Immuntherapie handelt. Die Autoren berichten auch über die vorläufigen Ergebnisse der Interferon-Gamma-Genexpression als Biomarker für die unabhängige Vorhersage primärer Gewebeläsionen. Wenn dieses Ergebnis bestätigt wird, kann es dazu beitragen, in Zukunft einige Probleme im Zusammenhang mit der Immunhistochemie zu vermeiden.
Themen, die weiterer Überlegung bedürfen
Natürlich bringt ein kleiner Beispieltest wie Keynote-012 zwangsläufig einige Probleme mit sich. Zunächst ist unklar, ob ein Zusammenhang zwischen der in der Vergangenheit erhaltenen Chemotherapie und der Wirksamkeit von Pembrolizumab besteht. Obwohl einige ansprechende Patienten vor Pembrolizumab nur eine Erstlinientherapie oder eine geringere Chemotherapie erhalten hatten, hatten die meisten (63 %) ansprechenden Patienten eine Zweitlinientherapie oder eine stärkere Antitumortherapie erhalten. Darüber hinaus handelt es sich bei Keynote-012 um eine kleine Stichprobe erster klinischer Studien und kann bei den meisten Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs mit kurzer Überlebenszeit nicht einbezogen werden, was zu relativ langsamen Ansprechraten und gelegentlichen Unwahrheiten im Zusammenhang mit der Immuntherapie führen kann.
Die Ergebnisse des Fortschritts sind kaum überzeugend. In mehreren laufenden klinischen Studien wird versucht, das optimale Zeitfenster für die Immuntherapie bei Magenkrebspatienten zu ermitteln. Zweitens, obwohl theoretisch Patienten mit Magenkrebs mit instabilen Mikrosomen besser für eine Immuntherapie geeignet sein sollten, und
In der Keynote-012-Studie reagierte nur die Hälfte der mit Pembrolizumab behandelten Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität. Dieser Subtyp des Magenkrebses macht 22 % aller Magenkrebspatienten aus und ist einer weiteren Untersuchung wert. Schließlich müssen auch die Parameter, die die positiven Ergebnisse dieser klinischen Studie zur Magenkrebs-Immuntherapie bewerten, sorgfältig berücksichtigt werden. Der Anteil der Patienten, bei denen in der Keynote-012-Studie eine Krankheitsremission auftrat, war geringer als in der RAINBOW-Studie mit Paclitaxel und kombiniertem Ramolizumab. Tatsächlich ist der Keynote-012-Test rein statistisch gesehen negativ. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, zeigten keine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Zukünftig müssen auch laufende klinische Studien diesen Aspekten Beachtung schenken.
Klinische Studien zu Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Behandlungen waren bei Melanomen sehr erfolgreich. Im Vergleich dazu scheinen die Ergebnisse der Keynote-012-Studie leicht optimistisch zu sein. Allerdings ist die jährliche Sterblichkeitsrate bei Magenkrebs weltweit dreimal so hoch wie bei malignem Melanom, sodass die Ergebnisse dieser Studie immer noch sehr wichtig sind. Für die meisten Magenkrebspatienten, denen wirksame Behandlungen fehlen, sind die aktuellen Erkenntnisse ein spannender erster Schritt zur Erzielung einer langfristigen Remission der Krankheit. In den letzten Jahren hat die Popularität der Immuntherapie im Bereich der Onkologie weiter zugenommen. Lancet Oncol veröffentlichte die Vorläufige Ergebnisse der Keynote-012-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit des PD-L1-Inhibitors Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs am 3. Mai, die viel Aufmerksamkeit erregten. Professorin Elizabeth C. Smyth vom Royal Marsden Hospital in England interpretierte die Studie. was uns einige Gedanken und Inspirationen bringen kann.
Die Prognose von fortgeschrittenem Magenkrebs ist schlecht und weniger als 10–15 % der metastasierten Patienten können länger als 2 Jahre überleben. Trastuzumab und Ramoluzumab zur Zweitlinienbehandlung von HER2-positiven Magenkrebspatientinnen können das Gesamtüberleben leicht verbessern. Da es viele Beispiele für das Versagen therapeutischer Medikamente im Bereich Magenkrebs gibt, scheint es, dass diese Medikamente kaum Erfolge erzielt haben. In diesem herausfordernden aktuellen Stand der Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs zeigte die von Professor Kei Muro und Kollegen durchgeführte Keynote-012-Studie zunächst positive Ergebnisse, was darauf hindeutet, dass PD-L1-Inhibitoren einen potenziellen therapeutischen Wert bei fortgeschrittenem Magenkrebs haben.
Die Ergebnisse der Keynote-012-Studie sind überraschend
In der Keynote-012-Studie erhielten PD-L1-positive Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs den Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu unerträglichen unerwünschten Ereignissen. Die Studie untersuchte insgesamt 162 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs, von denen 65 (40 %) positiv auf die PD-L1-Expression waren, und schließlich wurden 39 (24 %) Patienten in diese internationale multizentrische Phase-1B-Studie aufgenommen. Erstaunlicherweise kam es bei 17 der 32 Patienten (53 %) zu einer Tumorrückbildung; 8 von 36 (22 %) Patienten mit auswertbarer Wirksamkeit hatten eine bestätigte Teilremission. Diese Remissionsrate stimmt mit den Ergebnissen von Immuntherapiestudien bei anderen Krebsarten überein, mit einer mittleren Reaktionszeit von 40 Wochen, und 4 von 36 Patienten (11 %) mit Krankheitsremission zeigten zum Berichtszeitpunkt kein Fortschreiten der Krankheit. Wie erwartet kam es bei 9 Patienten (23 %) zu immunbedingten unerwünschten Ereignissen. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund immunbedingter unerwünschter Ereignisse ab. Verglichen mit 11 bis 30 % der Patienten in der Studie zur Zweitlinien-Chemotherapie waren die Ergebnisse sehr überraschend. Angesichts der Tatsache, dass die Überlebensergebnisse jüngster internationaler klinischer Studien zu Magenkrebs durch regionale Unterschiede beeinflusst werden, haben Kei Muro und Kollegen außerdem nachgewiesen, dass die Überlebensergebnisse asiatischer und nicht-asiatischer Patienten in der Keynote-012-Studie ähnlich sind.
Kann die Expression von PD-L1 die Wirksamkeit einer Immuntherapie vorhersagen?
Das Keynote-012-Testscreening nutzt Immunhistochemie, um die Expression von PD-L1 nachzuweisen. Patienten mit Tumorzellen, Immunzellen oder diesen beiden Zellmassen müssen mindestens 1 % PD-L1 exprimieren, um an der Studie teilnehmen zu können. Anschließend bewertete der Autor den Status von PD-L1 mithilfe verschiedener Tests neu. Die Ergebnisse des zweiten Tests weisen darauf hin, dass die Expression von PD-L1 in Immunzellen und nicht in Tumorzellen mit der Wirksamkeit von Pembrolizumab bei Magenkrebs zusammenhängt. Zweitens hatten 8 von 35 auswertbaren Biopsien ein negatives PD-L1-Ergebnis. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Komplexität der PD-L1-Analyse im Allgemeinen, insbesondere der Bewertung von Biomarkern für Magenkrebs. Diese Abweichung kann auf dynamische Veränderungen der PD-L1-Expression nach der Behandlung, Unterschiede in den Bewertungsmethoden und die Heterogenität von Magenkrebs zurückzuführen sein. Daher ist unklar, ob in früheren klinischen Studien ohne Biomarker-Screening einige scheinbar PD-L1-negative Patienten, die eine anti-PD1-medikamentöse Behandlung zur Krankheitsremission erhielten, mit der Heterogenität der Biomarker-Expression in Zusammenhang standen oder ob ein tatsächlicher Zusammenhang besteht zwischen Biomarkern und Wirksamkeit. Weitere Forschung ist erforderlich
Die beste Methode zur Bewertung der PD-L1-Expression und ob es sich um einen echten und wirksamen prädiktiven Biomarker in der Magenkrebs-Immuntherapie handelt. Die Autoren berichten auch über die vorläufigen Ergebnisse der Interferon-Gamma-Genexpression als Biomarker für die unabhängige Vorhersage primärer Gewebeläsionen. Wenn dieses Ergebnis bestätigt wird, kann es dazu beitragen, in Zukunft einige Probleme im Zusammenhang mit der Immunhistochemie zu vermeiden.
Themen, die weiterer Überlegung bedürfen
Natürlich bringt ein kleiner Beispieltest wie Keynote-012 zwangsläufig einige Probleme mit sich. Zunächst ist unklar, ob ein Zusammenhang zwischen der in der Vergangenheit erhaltenen Chemotherapie und der Wirksamkeit von Pembrolizumab besteht. Obwohl einige ansprechende Patienten vor Pembrolizumab nur eine Erstlinientherapie oder eine geringere Chemotherapie erhalten hatten, hatten die meisten (63 %) ansprechenden Patienten eine Zweitlinientherapie oder eine stärkere Antitumortherapie erhalten. Darüber hinaus handelt es sich bei Keynote-012 um eine kleine Stichprobe erster klinischer Studien und kann bei den meisten Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs mit kurzer Überlebenszeit nicht einbezogen werden, was zu relativ langsamen Ansprechraten und gelegentlichen Unwahrheiten im Zusammenhang mit der Immuntherapie führen kann.
Die Ergebnisse des Fortschritts sind kaum überzeugend. In mehreren laufenden klinischen Studien wird versucht, das optimale Zeitfenster für die Immuntherapie bei Magenkrebspatienten zu ermitteln. Zweitens, obwohl theoretisch Patienten mit Magenkrebs mit instabilen Mikrosomen besser für eine Immuntherapie geeignet sein sollten, und
In der Keynote-012-Studie reagierte nur die Hälfte der mit Pembrolizumab behandelten Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität. Dieser Subtyp des Magenkrebses macht 22 % aller Magenkrebspatienten aus und ist einer weiteren Untersuchung wert. Schließlich müssen auch die Parameter, die die positiven Ergebnisse dieser klinischen Studie zur Magenkrebs-Immuntherapie bewerten, sorgfältig berücksichtigt werden. Der Anteil der Patienten, bei denen in der Keynote-012-Studie eine Krankheitsremission auftrat, war geringer als in der RAINBOW-Studie mit Paclitaxel und kombiniertem Ramolizumab. Tatsächlich ist der Keynote-012-Test rein statistisch gesehen negativ. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, zeigten keine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Zukünftig müssen auch laufende klinische Studien diesen Aspekten Beachtung schenken.
Klinische Studien zu Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Behandlungen waren bei Melanomen sehr erfolgreich. Im Vergleich dazu scheinen die Ergebnisse der Keynote-012-Studie leicht optimistisch zu sein. Allerdings ist die jährliche Sterblichkeitsrate bei Magenkrebs weltweit dreimal so hoch wie bei malignem Melanom, sodass die Ergebnisse dieser Studie immer noch sehr wichtig sind. Für die meisten Magenkrebspatienten, denen wirksame Behandlungen fehlen, sind die aktuellen Erkenntnisse ein spannender erster Schritt auf dem Weg zu einer langfristigen Remission der Krankheit.
