Feb 2023: Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass ein Roman chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie löste bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem großzelligem B-Zell-Lymphom, die nach einer vorangegangenen CAR-T einen Rückfall erlitten hatten, eine Reaktion aus.
Laut Statistik der Tandem-Treffen | Laut Transplantation & Cellular Therapy Meetings von ASTCT und CIBMTR befanden sich alle bis auf einen der 20 Studienpatienten, die zunächst vollständig auf die Therapie ansprachen, zum Stichtag in Remission.
„Wir hätten nie gedacht, dass die Rücklaufquoten so hoch sein würden“, Matthew Frank, MD, PhD, Assistenzprofessor für Medizin in der Abteilung für Blut- und Knochenmarktransplantation und Zelltherapie an der Stanford University, sagte Healio. „Es ist ein sehr effektives und sicheres CAR-T, das Patienten verabreicht werden kann, die größtenteils einen ungedeckten Bedarf haben werden.“
Hintergrund
The CD22 protein on the surface of cancer cells is the Ziel of an investigational autologous CAR T-cell treatment developed by Stanford University researchers. Using the CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) automated cell processing equipment, they produced the agent on-site over a 12-day period.
Auf CD22 gerichtetes CAR-T führte zu einer vollständigen Ansprechrate von 70 % bei 58 jüngeren Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-ALL, deren Krankheit nach früherem CD19-gerichtetem CAR-T fortschritt.
Frank erklärte: „Die Hälfte unserer Patienten erlitt nach der Anwendung von kommerziellem CAR-T immer noch einen Rückfall, und eine häufige Ursache für einen Rückfall war die Herunterregulierung oder Löschung von CD19.“ Wir antizipierten Reaktionen, indem wir ein anderes Antigen verwendeten, das für Jugendliche vielversprechend erschien.
Methodik
Frank und seine Mitarbeiter testeten ihren neuartigen CD22-Targeting CAR-T-Zell-Behandlung in einer Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie an einer einzelnen Einrichtung.
In die Studie wurden 38 Personen (Durchschnittsalter 65 Jahre; Altersspanne 25–84; 55 % Männer) mit rezidivierenden oder refraktären großen B-Zell-Patienten aufgenommen Lymphom deren Krankheit nach vorheriger CD19-gerichteter CAR-T-Therapie fortschritt oder eine CD19-negative Krankheit hatte.
Alle Patienten außer einem, der während der Studie behandelt wurde, hatten zuvor gegen CD19 gerichtete Medikamente erhalten CAR T-Zelltherapie. Die Teilnehmer unterzogen sich einer Lymphodepletion, bevor sie eine einzelne Infusion von CD22-CAR-T-Zellen in einer Dosierung von entweder 1 Zellen/kg (n = 106) oder 29 Zellen/kg (n = 3) erhielten.
Die primären Ergebnisse dieser Studie waren Machbarkeit, Sicherheit und die empfohlene Phase-2-Dosis. Zu den sekundären Zielen gehörten die vom Prüfarzt festgelegte Gesamtansprechrate, Dauer des Ansprechens, PFS, OS und CAR-T-assoziierte Toxizität. Zum Stichtag 27. Dezember 2022 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 18.4 Monate (Bereich: 1.5–38.6).
Die wichtigsten Ergebnisse
Bei 36 Personen wurde die Diagnose gestellt Zytokinfreisetzungssyndrom. The only grade 3 adverse event occurred in the group receiving the highest dose. In the higher-dose group, grade 2 CRS occurred significantly more frequently (78% vs. 48%).
Fünf Patienten (13 %) hatten ein mit Immuneffektorzellen assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom. Während der Studie wurden keine Fälle von schwerer ICANS (Grad 3 oder höher) gemeldet.
Bei fünf Patienten, darunter drei der neun, die die höhere Dosis erhielten, wurde CAR-assoziiert diagnostiziert hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), eine hyperinflammatorische Reaktion, die durch signifikante Hyperferritinämie und Multiorganversagen gekennzeichnet ist.
Die Prüfung der Wirksamkeit ergab eine ORR von 68 % und eine vollständige Ansprechrate von 53 % für alle behandelten Patienten. Ein vollständiges Ansprechen wurde bei fünfzehn Patienten (52 %) erreicht, die die niedrigere Dosis erhielten, und bei fünf Personen (56 %), die die höhere Dosis erhielten.
Die Forscher fanden ein medianes PFS von 2.9 Monaten (95 % Konfidenzintervall [KI], 1.7 bis nicht erreicht) und ein medianes OS von 22.5 Monaten (95 % KI, 8.3 bis nicht erreicht). In Bezug auf das mediane PFS (3 Monate vs. 2.6 Monate) und das mediane OS zeigten die niedrigere und die höhere Dosis eine vergleichbare Wirksamkeit (nicht erreicht vs. 22.5 Monate).
Zum Abschlussdatum der Studie meldete nur einer von zwanzig Patienten, die eine vollständige Remission erreicht hatten, eine Rückkehr der Krankheit.
Aufgrund des besseren Sicherheitsprofils und der vergleichbaren Wirksamkeit im Vergleich zur höheren Dosis wählten die Forscher 1 Zellen/kg als Phase-106-Dosisempfehlung.
Klinische Implikationen
Als das Experiment im Jahr 2018 begann, war noch wenig darüber bekannt, warum einige CAR-T-Patienten einen Rückfall erleiden. Frank erklärte, dass die grundlegende Theorie außerhalb der Tumorbiologie eine schlechte T-Zell-Fitness sei.
Frank sagte zu Healio: „Wir haben diese [These] irgendwie über den Haufen geworfen, weil wir die gleichen autologen T-Zellen von Patienten nehmen, die bereits eine Vorerkrankung hatten CAR-T und es wird immer noch eine Rücklaufquote von fast 70 % und eine vollständige Rücklaufquote von 53 % erzielt, was ziemlich dauerhaft zu sein scheint.“ Dieses Medikament ist recht vielversprechend, da es eine gute Ansprechrate und ein angemessenes Sicherheitsprofil aufweist.
Eine geplante multizentrische Phase-2-Studie mit CD22 CAR-T wird Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom einschließen, die nach der Behandlung mit CD19-gesteuertem CAR-T einen Rückfall erlitten haben. Die Immatrikulationsphase beginnt voraussichtlich im Sommer.
Referenzs:
- Frank MJ, et al. Abstract 2. Präsentiert bei: Tandem Meetings | Transplantation & Cellular Therapy Meetings von ASTCT und CIBMTR, 15.-19. Februar 2023; Orlando.
- Shah NN, et al. J Clin Oncol. 2020;doi:10.1200/JCO.19.03279.
