Juni 2022: Ivosidenib (Tibsovo, Servier Pharmaceuticals LLC) in Kombination mit Azacitidin wurde von der Food and Drug Administration für neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie (AML) bei Erwachsenen ab 75 Jahren mit einer anfälligen IDH1-Mutation zugelassen, die durch einen von der FDA zugelassenen Test nachgewiesen wurde, oder die Komorbiditäten haben, die eine Intensivierung verhindern Induktionschemotherapie.
Die FDA erteilte die Zulassung basierend auf den Ergebnissen einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AG120-C-009, NCT03173248), in die 146 Patienten mit neu diagnostizierter AML mit einer IDH1-Mutation aufgenommen wurden, die mindestens eine der folgenden Voraussetzungen erfüllten folgenden Kriterien: Alter 75 Jahre oder älter, EKG-Leistungsstatus 2, signifikante Herz- oder Lungenerkrankung, Leberfunktionsstörung mit Bilirubin > 1.5-facher Obergrenze des Normalwerts, Kreatinin-Clearance 45 ml/min oder andere Komorbiditäten An den Tagen 1–28, Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten täglich 500 mg Ivosidenib (N=72) oder ein passendes Placebo einmal täglich oral (N=74) in Kombination mit 75 mg/m2/Tag Azacitidin an den Tagen 1-7 oder den Tagen 1-5 und 8 -9 von jedem 28-Tage-Zyklus bis Krankheitsprogression, inakzeptable Toxizität oder hämatopoetische Stammzelltransplantation bis Krankheitsprogression, inakzeptable Toxizität oder hämatopoetische Stammzelltransplantation
Verbesserungen des ereignisfreien Überlebens (EFS), des Gesamtüberlebens (OS) und der Rate und Dauer der vollständigen Remission wurden verwendet, um die Wirksamkeit (CR) zu bestimmen. Der Zeitraum von der Randomisierung bis zum Therapieversagen, Rezidiv aus der Remission oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, wurde als EFS bezeichnet. Das Nichterreichen einer CR innerhalb von 24 Wochen wurde als Therapieversagen gewertet. EFS trat bei 65 Prozent der Patienten mit Ivosidenib plus Azacitidin und 84 Prozent der Patienten mit Placebo plus Azacitidin auf (HR 0.35; 95-Prozent-KI: 0.17, 0.72, p = 0.0038). Das mediane OS im Arm mit Ivosidenib plus Azacitidin betrug 24.0 Monate (95-Prozent-KI: 11.3; 34.1), während der Arm mit Placebo plus Azacitidin 7.9 Monate betrug (95-Prozent-KI: 4.1; 11.3) (HR 0.44; 95-Prozent-KI: 0.27; 0.73; p = 0.0010). Die CR-Rate im Arm mit Ivosidenib plus Azacitidin betrug 47 Prozent (95-Prozent-KI: 35 Prozent, 59 Prozent) und 15 Prozent (95-Prozent-KI: 8 Prozent, 25 Prozent) im Arm mit Placebo plus Azacitidin. Die mediane Dauer der CR im Ivosidenib plus Azacitidin-Arm war nicht abschätzbar (NE) (95-Prozent-Konfidenzintervall: 13.0, NE) und 11.2 Monate (95-Prozent-Konfidenzintervall: 3.2, NE) im Placebo-plus-Azacitidin-Arm.
Durchfall, Müdigkeit, Ödeme, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Leukozytose, Arthralgie, Dyspnoe, Bauchschmerzen, Mukositis, Hautausschlag, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Differenzierungssyndrom und Myalgie waren die häufigsten Nebenwirkungen von Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin oder als Monotherapie (25 Prozent in jedem Versuch). Ein umrahmter Warnhinweis auf den Verschreibungsanweisungen warnt medizinisches Fachpersonal und Patienten vor der Möglichkeit eines Differenzierungssyndroms, das tödlich oder lebensbedrohlich sein kann.
Ivosidenib wird in einer Dosis von 500 mg einmal täglich mit oder ohne Nahrung verschrieben, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Beginnen Sie an den Tagen 1–7 (oder den Tagen 1–5 und 8–9) jedes 28-Tage-Zyklus mit der Verabreichung von Ivosidenib in Verbindung mit Azacitidin 75 mg/m2 einmal täglich subkutan oder intravenös. Für Patienten ohne Krankheitsprogression oder signifikante Toxizität wird eine Behandlung von mindestens 6 Monaten empfohlen, um Zeit für das klinische Ansprechen zu haben.
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