Im Februarry 2023, a phase 1 trial at a single institution found that it was safe and possible for people with heavily pretreated large B-cell lymphoma (LBCL) to use CD22-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy after relapse on CD19-directed CAR T-Zelltherapie. In addition, patients exhibited high overall response rates (ORRs), and complete responses (CRs) in these patients were found to be durable.
A presentation by lead study author Matthew J. Frank, MD, PhD, assistant professor of medicine in the Division of Bone Marrow Transplant & Cellular Therapy at the Stanford Cancer Institute, said, “A single infusion of CAR22 produced high response rates in heavily pretreated large B-cell lymphoma patients who relapsed after CAR19.” Frank is the director of the study and an assistant professor of medicine.
CD19-gerichtet CAR T-Zelltherapie has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank erklärte: „Es gibt einen Mangel an heilenden Therapien, die nach einem chronischen Rückfall verabreicht werden.“ Angesichts der schlechten Prognose von Patienten, die nach einer Carnitintherapie einen Rückfall erleiden, besteht ein dringender ungedeckter Bedarf an neuartigen Therapien.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell Non-Hodgkin-Lymphom were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
Alle Patienten in der Kohorte hatten rezidivierendes/refraktäres LBCL, einschließlich diffusem LBCL, nicht anders angegeben, transformiertes follikuläres Lymphom, Marginalzonen-Lymphom, chronischer lymphatischer Leukämie/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Patients received either 1 x 106 (dose level 1) or 3 x 106 (dose level 2) of the CD22-targeted drug (dose level 2). Prior to infusion, patients received intravenous fludarabine (30 mg/m2) and cyclophosphamide (500 mg) to administer lymphodepleting chemotherapy.
Die Hauptziele der Studie waren die Machbarkeit der Herstellung, die Phase-2-Dosisempfehlung, Sicherheit und Toxizität. Sekundäre Endpunkte waren die vom Prüfarzt bewertete ORR, Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS), CAR-T-assoziierte Toxizität, CD22-Antigenexpression, Spiegel CAR-positiver Zellen im Blut und Zytokinprofil im Serum.
Von 41 eingeschlossenen Patienten wurde das CAR-T-Zell-Produkt für 38 (95 %) erfolgreich hergestellt, da 2 unzureichende T-Zellen für die Leukapherese aufwiesen. Die durchschnittliche Dauer zwischen Leukapherese und Infusion betrug 18 Tage.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular Lymphom. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Die mediane Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug 18.4 Monate (Bereich: 1.5–38.6), zu diesem Zeitpunkt betrug die ORR 68 % und die CR-Rate 53 %. Das mediane PFS betrug 2.9 Monate (95 % Konfidenzintervall [KI], 1.7-NR) und das mediane OS betrug 22.5 Monate (95 % KI, 8.3-NR).
Auf Dosisstufe 1 (n = 29) wurden die Patienten über einen medianen Zeitraum von 14.1 Monaten (Bereich 1.5–38.6) nachbeobachtet, was eine ORR von 66 % und eine CR-Rate von 52 % zeigte. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 3.0 Monate (95 % CI, 1.6-NR) und das mediane Gesamtüberleben war NR (95 % CI, 8.3-NR).
Bei Dosisstufe 2 (n = 9) betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 27.1 Monate (Bereich: 24.7–33.5), die ORR 78 % und die CR-Rate 55 %. Das mediane PFS betrug 2.6 Monate (95-%-Konfidenzintervall: 1.3-NR) und das mediane OS 22.5 Monate (95-%-Konfidenzintervall: 5.5-NR).
Nur 1 der 20 Patienten, die eine CR erreichten, hatte zum Datenschnitt einen Rückfall erlitten, was darauf hindeutet, dass CRs dauerhaft sind. Bis zum dritten Monat hatten alle Patienten Fortschritte bei der Behandlung gemacht.
In 95% of patients, Zytokinfreisetzungssyndrom was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling hämophagozytische Lymphohistiozytose.
Ein Patient mit Dosisstufe 2 starb am 40. Tag an Sepsis und ein Patient entwickelte 11 Monate nach Erhalt der CD22-gerichteten Therapie eine behandlungsbedingte Myelodysplasie/akute myeloische Leukämie ohne Anzeichen eines LBCL-Rückfalls.
Die empfohlene Dosisstufe für Phase 2 wurde auf 1 festgelegt.
Zuvor veröffentlichte Informationen detailliert die Behandlung der ersten drei Patienten.
Alle zwei Patienten wiesen Hochrisikomerkmale auf und haben mindestens fünf vorherige Behandlungslinien erhalten, darunter eine CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapie. Einer der Patienten hatte zuvor zwei CAR-T-Zelltherapien erhalten, von denen die zweite auf CD19 und CD20 abzielte. Alle drei Patienten erreichten eine CR, wobei Patient 3 an Tag 28 eine CR erreichte. CRs wurden für mehr als drei Jahre aufbewahrt.
Frank bemerkte auch, dass „die Verbreitung von CAR22 zehnmal größer und beständiger ist als die von CAR19“.
To learn more about patients who have relapsed after CD19-directed CAR T-cell therapy, a planned multicenter phase 2 trial of this agent is being set up. The trial will likely begin this summer.
Bibliographie
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B Zelllymphom who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. CD22-gerichtete CAR-T-Zelltherapie induziert vollständige Remissionen bei CD19-gerichtetem CAR-refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom. Blut. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
