Недребноклетъчен рак на белия дроб и метастази в мозъка
Преди това мозъчните метастази при недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) имаха лоша прогноза със средно време на преживяемост от 7 месеца. Но специфичните за тумора мутации са предизвикали вълна от целеви терапии за тези мозъчни метастази и могат да подобрят общото време на преживяемост. Пренареждането на ALK може да се наблюдава при около 2%–7% от NSCLC, така че се е превърнало в терапевтична цел за напреднал NSCLC. Професорите Джан Изабела и Лу Бо от Съединените щати наскоро публикуваха свързан преглед в The Lancetonology, който сега е представен, както следва:
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the тумор механизъм.
Второто поколение ALK инхибитори имат по-добър контрол върху вътречерепните лезии, но те са непоследователни, което налага да проучим други възможности за лечение. Тази статия е преглед на ролята на ALK при метастази в ЦНС, целенасочена терапия на ALK на вътречерепни лезии и резистентност към текущите лечения.
Ролята на кръвно-мозъчната бариера
Кръвно-мозъчната бариера предпазва мозъка от проникването на токсични вещества, но също така затруднява системното лекарство да достигне до мозъчния паренхим. От гледна точка на блокирането, кръвно-мозъчната бариера има няколко характеристики: например, непрекъснатата плътна връзка между ендотелните клетки и сложната поддържаща структура, включваща перицити и астроцити, може да регулира кръвно-мозъчната бариера чрез паракринна пропускливост; висока устойчивост, около 100 пъти тази на периферните капиляри, селективно блокираща някои полярни молекули.
Част от системното лечение, което пресича кръвно-мозъчната бариера, се изхвърля от ефлуксните транспортери. Най-често срещаните преносители на ефлукс са Р-гликопротеин, протеин с много лекарствена резистентност 1-6, ABCG2.
В случай на метастази, целостта на кръвно-мозъчната бариера е нарушена. По това време васкуларната структура е по-скоро като васкуларната структура на тъканта, произхождаща от тумора, и увредената плътна връзка изглежда като силно пропусклива васкулатура. Стратегиите за увеличаване на пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера включват физическо разрушаване на нейната бариера чрез лъчетерапия, хипертонични агенти, ултразвуков лъч с висока интензивност и аналози на брадикинин.
По-насочени програми, свързани с ALK инхибитори, могат да попречат на изпомпването на лекарството и по-ефективно да го транспортират до мозъчния паренхим и туморните клетки.
Пренареждане на ALK
Транслокации, свързани с ген на ALK, могат да бъдат намерени в около 2-7% от NSCLC, най-честата е транслокацията на EML4-ALK. Пренареждането води до автофосфорилиране и непрекъснато активиране на ALK, като по този начин активира сигналната каскада RAS и PI3K (виж вмъкването). Активирането на RAS може да доведе до по-агресивни туморни характеристики и по-лоша клинична прогноза.
ALK rearrangement of недребноклетъчен рак на белия дроб targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Similar to patients with EGFR mutations, patients with ALK rearrangement may be younger, smoke less or not smoke than wild-type patients, and almost all are adenocarcinoma-type NSCLC.
Няколко проучвания са оценили прогностичното значение на пренареждането на ALK в NSCLC, но резултатите са смесени. Проучванията показват, че ALK пренаредената NSCLC удвоява риска от прогресия на заболяването или рецидив след 5 години и насърчава множество метастази. Пациентите с ALK пренареждане имат повече метастази, когато са диагностицирани, а рискът от метастази в перикарда, плеврата и черния дроб е по-голям. Съществуват също проучвания, които твърдят, че пренареждането на ALK и пациентите от див тип са сходни по отношение на рецидив, преживяемост без заболявания и обща преживяемост; има също така проучвания, които показват, че пренареждането на ALK подобрява общата преживяемост при пациенти с NSCLC в стадий I-III.
Що се отнася до това дали ALSC пренареждането NSCLC е по-вероятно да бъде пренесено в мозъка, данните са силно променливи. Проучванията са установили, че 3% от пациентите с метастази в мозъка с NSCLC могат да видят транслокация на ALK, а 11% могат да видят усилване. Това проучване показва, че броят на копията на ALK гена в метастази има тенденция да се увеличава, което може да се дължи на селективното предимство на ALK транслокационните туморни клетки по време на метастази.
Ролята на кризотиниб в метастази в мозъка
Кризотинибът на Pfizer е инхибитор на малки молекули, одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за прогресиране на ALK пренареждането NSCLC, насочен към ALK, MET и ROS тирозинкинази. Чрез инхибиране на ALK и MET тирозин кинази, кризотиниб може да инхибира фосфорилирането на тирозин на активиран ALK.
Редица проучвания, включително сравняване на кризотиниб със стандартни схеми на химиотерапия за пациенти с напреднал прогресивен ALK, пренареден NSCLC, показват, че първото има по-добра преживяемост без прогресия, туморна ефективност и цялостно качество на живот. Други проучвания показват, че общата обективна интракраниална ефективност и степента на контрол на заболяването на кризотиниб на 12 седмици са съответно 18% и 56%; средното време на вътречерепна прогресия след прилагане на това лекарство при нелекувани преди това пациенти е било 7 месеца. Контролът на вътречерепните лезии на 12 седмици е близък до този на системните лезии.
Общата ефективност и продължителност на контрола на пациенти, които преди това са били подложени на вътречерепна лъчетерапия, са се подобрили. Общата интракраниална ефективност е 33%, степента на контрол на заболяването на 12 седмици е 62%, а средното време за прогресиране е 13.2 месеца. Важно е пациентите, които продължават да използват кризотиниб, да са напреднали, но общото им време на преживяване е по-дълго от тези, които не са продължили да използват лекарството по време на прогресията.
Наскоро кризотиниб като изпитване фаза 3 на лечение от първа линия включва 79 пациенти, които преди това са били подложени на лъчетерапия за мозъчни метастази и са установили, че средното време за интракраниална прогресия е еквивалентно на групата на химиотерапията. Важният момент на това проучване е, че всички пациенти са били лекувани първо с лъчетерапия, а предишното проучване PROFILE показва, че лъчетерапията може да подобри ефикасността и следователно прекалено подчертава вътречерепния ефект, причинен само от кризотиниб.
Свързаните знания за метастазирането в мозъка на ALK пренареждане идват от доклади от случаи и анализ на подгрупи от клинични изпитвания. Когато анализирате тези данни, е важно да прецените характеристиките на пациентите, както е описано в доклада за случая, тъй като много проучвания включват различни случаи без разлика: симптоматични и асимптоматични метастази, предварително лечение Многократни лечения като лъчетерапия, различни лекарства и различни последващи действия. При проучването на ALK инхибитори от второ поколение също е необходимо да се разграничи дали кризотиниб е бил използван и преди.
Данните показват, че вътречерепната ефективност на кризотиниб варира. Много пациенти показват частична до пълна ремисия на екстракраниални лезии, но туморите на ЦНС са напреднали и следователно трябва да се подложат на химиотерапия или да обмислят
се от лекарства от второ поколение.
Въпреки че кризотиниб обикновено е ефективен, повечето пациенти с пренаредени с ALK NSCLC все още ще имат метастази или прогресия по време на лечението. Ранните проучвания показват, че ЦНС е основното място на неуспех на лечението по време на лечението с кризотиниб при почти половината от пациентите. Последните проучвания показват, че неуспех при лечението на ЦНС се наблюдава при 70% от пациентите! Това се дължи на лошата пропускливост на кризотиниб за ЦНС, но също така и на ограничената пасивна дифузия и активното изпомпване на P-гликопротеин.
A study has determined the concentration of the drug in the cerebrospinal fluid during crizotinib treatment in patients with ALK rearranged рак на белия дроб brain metastases: 0.617 ng / mL, while the concentration in serum is 237 ng / mL. The explanation for the progression of the CNS-based lesions is that the metastasis process is more aggressive than the primary tumor, or mutations in the crizotinib-binding domain.
Ролята на второто поколение ALK инхибитори в мозъчните метастази
Ceritinib на Novartis е второ поколение специфичен за ALK инхибитор на тирозин киназа, одобрен от FDA, и също така е насочен към IGF-1R, инсулиновия рецептор и ROS1. Чрез други пътища церитиниб инхибира ALK автофосфорилирането и пътя STAT3 надолу по веригата. При проучване фаза 1 ефективният процент на пациенти без кризотиниб е 62%. С оглед на това се разработват и се изпълняват две фаза 2 проучвания.
Алектинибът на Roche вече е получил одобрение от FDA за своя пробив в лечението. Проучванията установяват, че при пациенти с ALK пренаредени NSCLC, които не са били лекувани с кризотиниб, ефективният процент на алектиниб е 93.5% (43/46 случая) и в момента се провежда съответното проучване от фаза 3.
Предклиничните фармакологични проучвания вече показват, че алектиниб има по-добра пропускливост на лекарството за ЦНС, отколкото кризотиниб, а концентрацията на лекарството в ЦНС на лекарството е 63-94% от серумната концентрация. Това може да се дължи на факта, че алектиниб се различава от кризотиниб и церитиниб, Р гликопротеинът няма ефект върху него и не може да се екскретира активно от вътречерепната среда.
В проучване на резистентни на кризотиниб пациенти 21 от включените 47 пациенти са били безсимптомни мозъчни метастази или пациенти с мозъчни метастази, но без лечение, 6 пациенти са постигнали пълна ремисия след алектиниб, 5 Един пациент е постигнал частична ремисия и осем пациенти са имали стабилни тумори.
В това проучване 5 пациенти са подложени на измерване на цереброспиналната течност и са установили, че има линейна връзка между концентрацията на неконюгираните лекарства в серума и цереброспиналната течност. Предполага се, че най-ниската концентрация в цереброспиналната течност е 2.69 nmol / L, което надвишава половината инхибиторна концентрация на ALK инхибиторите, съобщена по-рано. Във втората фаза на проучването 14 пациенти, които не са получавали кризотиниб, са били лекувани с алектиниб, а 9 пациенти са преживели без прогресия повече от 12 месеца.
Друго пробивно лечение, одобрено от FDA, бригатиниб ARIAD Pharmaceuticals не само инхибира ALK, но също така е насочен към EGFR и ROS1. Проучване върху лекарството установи, че 16 от резистентните на кризотиниб пациенти вече са имали вътречерепни метастази, когато са започнали лечението, а 4 от тези 5 пациенти са показали образи след приема на лекарството. ефективно.
Има малко изследвания върху активността на ЦНС на инхибитори на тирозин киназа от първо и второ поколение, но има многоцентрови рандомизирани проучвания фаза 3.
Ролята на инхибиторите на ALK в метастази в пиал
Има малко проучвания върху метастази в менингеални пиали при лезии на пренареждане на ALK поради лошата обща прогноза и трудността за количествено определяне на терапевтичния ефект. Някои хора са изследвали 125 случая на метастази в менингеалната пила на NSCLC и са установили, че общата преживяемост след цялостна мозъчна лъчетерапия (WBRT) не се е подобрила, но времето за оцеляване след субарахноидната химиотерапия е по-дълго.
В ретроспективен анализ на 149 случая на пистални менингеални метастази на NSCLC се подобрява общата преживяемост на пациентите след субарахноидна химиотерапия, EGFR инхибитори и WBRT. Има също така малко съобщения за случаи, показващи, че при пациенти с ALK пренаредени пиални менингеални метастази, вътречерепните лезии при пациенти с кризотиниб плюс субарахноидна употреба на метотрексат са се подобрили. Но данните са оскъдни и не може да се направи заключение.
Ролята на други лекарства от второ поколение в метастази в менингеалната пила все още не е убедителна, но използваният в момента режим на вътречерепна химиотерапия плюс инхибитори на алектиниб или тирозин киназа изглежда най-ефективен.
Контраатака срещу резистентност към инхибитор на тирозин киназа
Много пациенти с кризотиниб развиха придобита резистентност и много от тях се появиха в ЦНС. Опит за засилване на вътречерепния ефект на кризотиниб е повишаване на дозата. В някои случаи случаи единичната доза кризотиниб е увеличена от 250 mg на 1000 mg при стандартния режим; някои са комбинирани с други лекарства, като същевременно повишават кризотиниб до 600 mg.
При увеличаване на дозата ефектът е подобрен до известна степен; обяснението за това е, че кризотиниб има голяма доза и комбинацията от лекарства подобрява ефективността на ALK пренареждане на тумори за други лекарства.
Настоящите второ поколение ALK инхибитори серитиниб, алектиниб и бригатиниб имат максимален ефективен процент от 58-70%. Проучванията показват, че някои мутации, които правят инхибиторите на тирозин киназа от второ поколение устойчиви, могат да бъдат насочени от други инхибитори на тирозин киназа.
Има доказателства, че сливането на EML4-ALK е свързано с Hsp90, който играе важна роля в растежа на много видове тумори. ALK пренареждане NSCLC клетки, като ganetespib, AUY922, ретиспамицин, IPI-504 и други лекарства, могат да причинят апоптоза и регресия на тумора чрез разграждането на ALK слетия протеин.
Комбинираната терапия с кризотиниб плюс IPI-504 вече може да постигне много вълнуващ ефект на регресия на тумора. В допълнение, устойчивите на кризотиниб туморни клетки също показват устойчива чувствителност към Hsp90 инхибитори. В момента има свързани фаза 1 и фаза 2 изпитвания.
За да се преодолее резистентността на кризотиниб, има планове и за надолу по веригата или други пътища за активиране. Например има свързани изследвания с mTOR, PI3K, IGF-1R и др. Очаква се технологията за секвениране от следващо поколение да разработи други анти-лекарствени технологии и допълнителни експерименти срещу циклинозависими кинази, аурора кинази и епигенетични регулатори.
Регулирайте ALK инхибиторите, за да подобрите тяхната пропускливост или активност за ЦНС
Второто поколение ALK инхибитори с уникални свойства могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера, като по този начин селективно решават проблема с увеличаването на дозата в рамките на ЦНС. При модел на мишка пропускливостта на X-396 в мозъка е еквивалентна на кризотиниб, X-396 теоретично може да достигне повече от четири пъти половината инхибиторна концентрация в цереброспиналната течност, а концентрацията на кризотиниб в ликвора е половината от половината концентрация на инхибиране! Повишената ефикасност на X-396 може да се комбинира с водородни йони и повишен вътречерепен ефект при същата концентрация, когато се комбинира с ALK.
В момента X-396 се подлага на клинични изпитвания, за да прецени дали е клинично ефективен. Структурата на други лекарства от второ поколение е подобна на тази на X-396, а съотношението на концентрацията на цереброспиналната течност в плазмата на лекарствата също се е увеличило, което ще има по-добър ефект върху вътречерепните тумори.
Теоретично има начини за увеличаване на пропускливостта на ЦНС чрез намаляване на молекулния обем, увеличаване на разтворимостта в мазнините и модифициране, за да се избегне свързването с обикновените изтичащи протеини върху кръвно-мозъчната бариера. Алектиниб има силна пропускливост на ЦНС поради лошо свързване с P гликопротеин. Друго второ поколение ALK инхибитор PF-06463922 е проектирано да избягва изтичането му в кръвно-мозъчната бариера и повърхността на тумора и по-специално да повиши пропускливостта за ЦНС и тумора. Принципът е
за намаляване на молекулното тегло, увеличаване на разтворимостта на мазнини, Промяна на броя на водородните връзки.
Регулирайте кръвно-мозъчната бариера, за да увеличите пропускливостта
Друго решение за увеличаване на концентрацията на лекарствената цереброспинална течност е увеличаването на пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера. Както бе споменато по-рано, кръвно-мозъчната бариера има пасивна и активна роля: P гликопротеинът е основният фактор, който активно премахва веществата. Следователно, едно от решенията е да инхибира свързването на P гликопротеин с лекарството.
В модела на мишката добавянето на елакридар може да направи вътречерепната концентрация на кризотиниб до 70 пъти след 24 часа и плазмената концентрация е нормална, което може да се дължи на насищане на вътречерепната абсорбция. Тъй като комбинираният ефект на лекарствата е добър, трябва да се обмислят опити при хора и да се обърне внимание на проучването в комбинация с церитиниб и други лекарства.
Друго направление на изследването се фокусира върху вазоактивен кинин, като прилагането на кининови аналози за регулиране на кръвно-мозъчната бариера чрез простагландини и азотен оксид. Експериментите с животни показват, че този режим може да увеличи приема на лекарството от ЦНС и да увеличи общата преживяемост. Вазоактивният кинин в комбинация с ALK инхибитори може да увеличи интракраниалното тяло и може да бъде количествено изследван чрез вземане на проби от цереброспинална течност или клинична прогноза.
Настройка на микросредата на тумора
Значителни доказателства показват, че метастатичните туморни клетки са по-склонни да нахлуят в ненормални микросреди като кръвоносни съдове, лимфни съдове и извънклетъчна матрица. Тази ненормална микросреда увеличава прогресията на тумора, метастазите и устойчивостта на лечение, което е особено важно за мутации, водещи до повече метастази.
Една от теориите е, че нормализирането на физиологичното състояние на здравата тъкан може да подобри прогнозата на пациента. Една от основните цели на нормализирането е да се справи с нарушената съдова структура. Съдовата перфузия на тези кръвоносни съдове е намалена, което намалява достигането на лекарството до целевата тъкан и причинява локална хипоксия. Хипоксията не само увеличава прогресията на тумора и метастазите, но също така е признак за туморна инвазивност и намалява ефектите от кислородно зависими лечения като лъчетерапия.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor бевацизумаб reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK пренарежда ролята на NSCLC лъчетерапия на средния мозък
Възрастта на пациентите с тумори за пренареждане на ALK е относително ниска, което е един от ключовите въпроси, които трябва да се имат предвид при лечението на вътречерепни лезии, тъй като много пациенти все още работят, имат малки деца и трябва да се грижат за семействата си. Това изисква защита на когнитивните функции, особено важните когнитивни функции.
С откриването на ALK инхибиторите продължителността на преживяемостта на тези пациенти се изчислява от години и трябва да се даде приоритет на дългосрочния контрол с минимални дългосрочни странични ефекти. Пациентите с ALK пренаредени NSCLC имат удължена преживяемост, дори ако имат мозъчни метастази, което променя целта на лечението от просто палиативно към поддържане на качеството на живот и когнитивната функция на пациентите.
Поради продължителното време за оцеляване, на пациенти с по-малки метастази се препоръчва да обмислят стереотаксична радиохирургия, тъй като WBRT ще унищожи формирането на паметта и изземването на информация. Независимо от това, дифузните метастази в мозъка все още изискват WBRT, което може да бъде възможност за използване на увредената кръвно-мозъчна бариера и едновременно прилагане на целеви лекарства за увеличаване на концентрацията на цереброспиналната течност.
Има малко данни за страничните ефекти на кризотиниб в комбинация с лъчетерапия. Следователно пациентите, получаващи кризотиниб за вътречерепни лезии, трябва да спрат лекарството поне 1 ден преди лъчетерапията. При някои пациенти кризотиниб е бил използван отново след лъчетерапия в мозъка и е установено, че кризотиниб все още е ефективен при екстракраниални лезии след лъчетерапия, което също е в съответствие с ниската пропускливост на ЦНС на лекарства преди лъчетерапия.
Проучванията съобщават, че пациентите с метастази в мозъка с пренареждане на ALK имат значително по-дълго време за оцеляване след лъчетерапия, отколкото пациентите с ALK от див тип. Това може да се дължи на повишена пропускливост на кръвно-мозъчната бариера и намалена експресия на P-гликопротеин в рамките на седмици след лъчетерапията. Въпреки повишения риск от нежелани реакции от комбинираната терапия, е по-лесно да се провеждат проучвания за комбинирана терапия с по-малко странични ефекти на ALK инхибиторите и повишената пропускливост след лъчетерапия може да бъде насочена отново.
Въпросът, който трябва да се подчертае, е последователността на таргетната терапия и лъчетерапията. Различни свързани проучвания показват, че ALK инхибиторите могат да се възползват от продължаване на приложението, но няма сравнение на различни ALK инхибитори. Проучванията показват, че употребата на кризотиниб след WBRT може също да подобри контрола на вътречерепните лезии. В заключение данните показват, че ALK инхибиторите могат да бъдат препоръчани след лъчетерапия и могат да подобрят ефикасността на лекарството.
Насоки и бъдещи указания
В случаи на прогрес или метастази в мозъка трябва да се обмислят мултидисциплинарни дискусии, включващи онкология, лъчетерапия, неврохирургия и др. Националната всеобхватна мрежа за лечение на рак препоръчва на пациентите с асимптоматични мозъчни метастази да се използва само кризотиниб. За прогресирането на вътречерепните лезии трябва да се има предвид SRS или WBRT, когато има симптоми, последвано от прилагането на ALK инхибитори. Ако лезията може да бъде лекувана със SRS, трябва да се обмисли избягване на цялостна лъчетерапия на мозъка, за да не се повлияе когнитивната функция.
Насоките препоръчват кризотиниб или церитиниб все още да се използват при пациенти с асимптоматична прогресия. Докладите от случаите показват, че продължителността на преживяемостта без прогресия варира между кризотиниб и лъчетерапия след лъчетерапия. Ефективността на ALK инхибиторите от второ поколение трябва да насърчава клиницистите да използват тези лекарства с напредването на болестта, за да подобрят вътречерепното лечение.
Поради високата вероятност от интракраниален рецидив при прилагане на ALK инхибитори, са необходими чести ЯМР изследвания след лъчетерапия за оценка на прогреса на метастазите. За метастази, лекувани с WBRT, се препоръчва извършването на ЯМР на всеки 3 месеца. Разбира се, пренарежданията на ALK ще се възползват от това.
Ако метастазите се влошат допълнително, клиницистът трябва да промени използвания инхибитор на ALK и ако се появят симптоми, те трябва да бъдат излъчени отново; от гледна точка на съотношението риск-полза, те все още предпочитат да бъдат лекувани повторно. За ALK пренаредени вътречерепни лезии, ако лъчетерапията плюс ALK инхибиторите напредват, комбинацията от пеметрексед изглежда най-добрият вариант.
Модификацията на ALK насочени инхибитори за преодоляване на общата лекарствена резистентност, повишаване на нейната пропускливост за ЦНС и подобряване на нейната сила и ефект на свързване след достигане на целта, все повече изследвания в това отношение. В близко бъдеще концентрацията на тези лекарства в ЦНС ще бъде по-висока и може да се прилага последователно, когато се появи вътречерепна лекарствена резистентност.
С увеличаването на наличните техники за тестване на ДНК, пациентите могат да бъдат посъветвани да повтарят биопсии, за да оценят механизма на лекарствената резистентност, докато напредват, което ще насочи клиничното приложение на инхибиторите на тирозин киназата, които са по-ефективни.
Заключение
Степента на метастази в мозъка при всички видове рак се увеличава. Една от програмите за повишаване на ефикасността е да се направи статия за генетичните аномалии на специфични видове рак, като пренареждане на ALK. При пациенти w
С пренаредения ALK рак на белия дроб, кризотиниб се оказа по-добър от стандартната химиотерапия, но контролът върху вътречерепните лезии все още не е идеален. Този проблем и появата на мутации, свързани с ефектите на кризотиниб, предизвикаха появата на много анти-ALK агенти от второ поколение, които действат по различни пътища или повишават пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера.
При препаратите от второ поколение против ALK, като церитиниб, въпреки че Р гликопротеинът все още частично го изпомпва, той показва значителен контрол на вътречерепните лезии. Вътречерепният ефект зависи от ефикасността на лекарството и пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера може да има други необясними фактори.
Тъй като лекарствата, насочени към ALK, са сравнително нови, все още има малко изследвания за комбинацията от това лекарство и лъчетерапия в случай на мозъчни метастази, но това също е една от важните и потенциално ефективни програми в комбинираната терапия. В заключение беше изяснено, че пациентите с ALK пренареждане NSCLC могат активно да оцелеят по-дълго, след като се възползват от новите целеви лекарства.
Що се отнася до познанието и функцията на метастатичните лезии в ЦНС, са необходими допълнителни изследвания за нови възможности за лечение, за да се решат проблемите с качеството на живот и функционалната прогноза. Също така има спешна необходимост от проучване на механизмите за резистентност към лекарства. Разбира се, първото нещо, което има значение, е, че клиницистите трябва да засилят изследването на пациенти с мозъчни метастази, за да изяснят оптималното време за прилагане на инхибитори на тирозин киназа от първо и второ поколение при пациенти с НДКБЛ, както и оптималното време за мозъка лъчетерапия.
