2022 март: Предполага се, че кръвоносните съдове се държат като дървета, изливайки кислород в тъканите, за да процъфтяват, а имунните клетки да изчистват инфекциите. Гората, от друга страна, може да се обърка в тумори. Съдовете се разширяват бързо и се издуват и усукват под остри ъгли, което затруднява разграничаването между вени и артерии. Започва да прилича по-скоро на възлестен корен, отколкото на гора. Един лекар го описва като „хаотичен лабиринт“.
Хаосът е добродетел за рака. Това възлесто дъно на корена предпазва солидните тумори от имунните клетки и осуетява най-големите усилия на учените по лекарства през последните години да проектират лекарства, които да стимулират имунната система и да я насочат към туморите.
Изследователи от Университета на Пенсилвания, от друга страна, смятат, че може да са открили лекарство, средство за преоформяне на кръвоносните артерии. Експертите смятат, че ако работи, може да проправи пътя за CAR-T лечения, насочени към солидни тумори, както и да подобри ефикасността на по-традиционни техники като радиация и химиотерапия.
„Това е доста иновативна и вероятно съществена стратегия“, каза Патрик Уен, невроонколог на Dana-Farber, който не е участвал в проучването. „Те свършиха отлична работа. Това е нов подход за подобряване immunotherapy.”
Avastin, анти-VEGF антитяло, което се превърна в хит, постоянно не успява да увеличи преживяемостта при различни видове рак.
Учените ще трябва да се задълбочат в темата. Фен демонстрира, че процес, известен като „трансформация на ендотелни клетки“, е част от проблема в две публикации, публикувани през 2018 г. Клетките, които покриват кръвоносните артерии около тумора, развиват качества, подобни на стволови клетки, което им позволява да се размножават и разширяват едновременно процент като стволови клетки.
Фен каза на Endpoints: „Има генетично препрограмиране.“ "Те ще станат много по-агресивни."
Как обаче стана това препрограмиране? Фен разсъждава, че ако може да закрепи пътя, той може да създаде техника, която да го блокира. Той започна с нокаутиране на кинази, които са клетъчни двигатели, които могат да насърчат епигенетична промяна или „препрограмиране“ в ендотелните клетки, изолирани от пациенти с глиобластом, вид агресивен рак на мозъка. От 518, 35 избегнаха метаморфоза, като PAK4 се представи изключително добре.
След това изследователите поставят тумори в мишки, някои от които имат PAK4, а други имат генетично премахната киназа: 80% от мишките с дефицит на PAK4 живеят 60 дни, докато всички мишки от див тип умират след 40 дни. Т-клетките нахлуват по-лесно в туморите при мишки с дефицит на PAK4, според проучването на Fan.
Това беше щастливо откритие: преди десетилетие, когато киназните инхибитори бяха на мода, фармацевтичните компании бяха създали много PAK инхибитори. Много от тях бяха изоставени, но Karyopharm наскоро влезе във Фаза I с инхибитор на PAK4.
To determine if drug developers could take advantage of this discovery, Fan and his colleagues used T cells from mice and created a CAR-T treatment to attack cancers.
На мишките бяха дадени три различни режима. Тъй като CAR-T терапията не успя да достигне тумора през артериите, тя не успя да намали размера на тумора сама. Само по себе си лекарството Karyopharm няма ефект. След пет дни обаче те успяха да намалят размера на тумора с 80%. Резултатите бяха публикувани в Nature Cancer тази седмица.
Фен отбеляза: „Това е наистина отварящ очите резултат.“ „Вярвам, че сме свидетели на нещо доста изключително.
Разбира се, това е само при мишки, но Fan вече е намерил съществени доказателства за участието на PAK4 в рак. Докато Фан все още работеше върху своя експеримент, публикация от екипа на Антони Рибас на UCLA беше публикувана в Nature Cancer през декември, демонстрираща, че инхибиторите на PAK4 могат да помогнат на Т-клетките да се инфилтрират около различни солидни тумори. Те демонстрираха при мишки, че същият инхибитор на Karyopharm може да засили ефектите на PD-1 инхибиторите, позволявайки на активираните Т клетки да достигнат по-ефективно до туморите.
