Iyun 2022: Yaqinda nashr etilgan tadqiqot natijalariga ko'ra Stenford tibbiyoti sichqonlarda, saraton hujayralariga hujum qilish uchun bemorning genetik jihatdan o'zgartirilgan immunitet hujayralaridan foydalanadigan saraton kasalligini davolash, agar uni og'iz orqali qabul qilish orqali yoqish va o'chirish mumkin bo'lsa, xavfsizroq va samaraliroq bo'ladi.
Hozirgi kunda CAR-T hujayra terapiyasi deb ataladigan birinchi davolash turli xil qon saratoni bilan kurashishda ajoyib muvaffaqiyat ko'rsatdi. Biroq, ba'zi bemorlarda potentsial o'limga olib kelishi mumkin bo'lgan muhandislik hujayralariga immun reaktsiyasi borligi sababli, CAR-T terapiyasi odatda boshqa davolash usullari birinchi bo'lib o'rganilgandan keyingina foydalanish uchun ajratiladi.
Bundan tashqari, miya va suyak saratoni kabi qattiq o'smalari bo'lgan bemorlarni davolashda muvaffaqiyat darajasi pastroq bo'ldi. Tadqiqotchilarning fikriga ko'ra, bu CAR-T hujayralarining haddan tashqari ko'p signallarni qabul qilishga moyilligi bilan bog'liq, bu esa qattiq o'smalarni yo'q qilishdan oldin ularning charchashiga olib keladi. Bundan tashqari, qon saratonidan farqli o'laroq, qattiq o'smalarda molekulyar maqsadlarni aniqlash qiyin. Ushbu molekulyar maqsadlar samarali davolash usullari bo'lishi uchun oddiy to'qimalarda emas, balki faqat saraton hujayralarida bo'lishi kerak.
Stenforddagi tadqiqotchilar SNIP CAR-T deb ataydigan o'zgartirilgan CAR-T hujayra terapiyasini ishlab chiqdilar. Ushbu terapiya oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi odamlarda foydalanish uchun yashil chiroqni allaqachon yoqqan gepatit uchun og'iz orqali qabul qilingan dori-darmonlarni qabul qilish orqali faollashtiriladi. (Agar preparat kiritilmasa, SNIP CAR-T hujayralari faol emas.)
Genetik jihatdan o'zgartirilgan hujayralarga salbiy ta'sir ko'rsatish xavfi ostida bo'lgan bemorlar bemorga qayta kiritilgandan so'ng hujayralar faolligini modulyatsiya qilish uchun dori vositalaridan foydalanish qobiliyati deb ataladigan muvaffaqiyatsiz mexanizm bilan himoyalangan. Tadqiqotchilar, shuningdek, modifikatsiyalangan CAR-T hujayralari laboratoriya sichqonlarida qattiq saratonga qarshi kurashda sezilarli darajada samaraliroq ekanligini aniqladilar. Ularning taxminiga ko'ra, bu shunday bo'lishi mumkin, chunki hayvonlarning tanasida kundalik dori-darmonlar metabolizmga uchragan paytda hujayralar qisqa va takroriy dam olish davrlarini boshdan kechirgan.
Kristal Makkall, tibbiyot fanlari doktori, Ernest va Ameliya Gallolar oilasi professori, shuningdek, pediatriya va tibbiyot professori, ular har bir bemor uchun moslashtirilishi mumkin bo'lgan "masofadan boshqariladigan" CAR-T terapiyasini ishlab chiqqanliklarini aytdi. “Bu genetik jihatdan o‘zgartirilgan CAR-T hujayralari nafaqat xavfsizroq, balki ular dastlab ishlab chiqilgan CAR-T hujayralariga qaraganda kuchliroq va ko‘p qirrali. Bu juda yuqori texnologiyali tizim, hamma narsa hisobga olinadi.
Makkall tadqiqotning katta muallifidir va u 27 aprel kuni Cell jurnalida onlayn nashr etilgan. Tadqiqotning asosiy muallifi Louai Labanieh, u aspirantdir.
Labaniehning so'zlariga ko'ra, "SNIP CAR-T hujayralari an'anaviy CAR-T terapiyasidan yaxshiroq ekanligi meni hayratda qoldirdi." An'anaviy CAR-T davolashdan farqli o'laroq, "SNIP CAR-T hujayralari suyak va asab tizimidagi qattiq o'smalari bo'lgan sichqonlarni to'liq davoladi".
FDA allaqachon SNIP CAR-T hujayralari faoliyatini rag'batlantiradigan og'iz orqali qabul qilinadigan dori-darmonlarga o'z barakasini berganligi sababli, tadqiqotchilar keyingi 24 oy ichida qattiq o'smalari bo'lgan odamlarda klinik sinovlarni boshlashlari mumkinligiga optimistik ishonishadi.
Immunitet hujayralarini ishga tushirish
CAR-T xujayralari - T hujayralari deb ataladigan immun hujayralari bo'lib, ular bemordan to'plangan va laboratoriyada genetik jihatdan ularning yuzasida ma'lum bir molekula bo'lgan saraton hujayralarini tanib olish va ularga hujum qilish uchun yaratilgan. Keyinchalik bu hujayralar CAR-T hujayralarini yaratish uchun ishlatiladi. CAR-T hujayralari keyinchalik bemorlarni davolash uchun ishlatilishi mumkin. Shundan so'ng, kasallik bilan kurashish uchun antijenler bemorga qayta kiritiladi. CAR-T xujayrasidagi retseptor saraton xujayrasidagi nishonga bog'langanda, u CAR-T xujayrasi ichidagi zanjir reaktsiyasini boshlaydi, bu hujayraga saraton hujayrasini o'ldirish uchun signal yuboradi.
Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) 2017 yilda bolalar va yoshlarda o'tkir limfoblastik leykemiyani davolash uchun CAR-T hujayra terapiyasidan foydalanishga dastlabki ruxsat berdi. O'shandan beri u ko'p miyelom va bir nechta limfoma turlari kabi qon saratonining turli shakllaridan aziyat chekadigan kattalarda foydalanish uchun tasdiqlangan. Ayni paytda tadqiqotchilar tomonidan boshqa molekulalarni yoki bitta o‘rniga ikkita molekulyar nishonni taniydigan CAR-T hujayralari sinovdan o‘tkazilmoqda. Terapiyaning asl shakli saraton hujayralari yuzasida CD19 deb ataladigan molekulaga qaratilgan.
Labaniehning maqsadi hujayralar bemorga qayta ko'chirilgandan so'ng osongina kuzatilishi va sozlanishi mumkin bo'lgan CAR-T tizimini loyihalash edi. U buni CAR-T hujayralariga proteaz deb nomlanuvchi virusli oqsilni kiritish orqali amalga oshirdi. Hujayra membranasining sitoplazmatik tomonida joylashgan CAR-T retseptorlari ushbu proteaz tomonidan parchalanadi, bu esa o'z navbatida hujayralarni o'ldirish faoliyatini boshlaydigan signal kaskadini bloklaydi. Gepatit C ni davolashda foydalanishga ruxsat berilgan grazoprevir preparati yordamida proteaz faol bo'lmasligi mumkin. Preparat mavjud bo'lmaganda hujayralar uyqu holatida bo'ladi, lekin u paydo bo'lishi bilanoq faollashadi va saratonni yo'q qila boshlaydi. tanadan hujayralar.
Grazoprevir yo'q bo'lganda, Labanieh va uning hamkasblari SNIP CAR-T hujayralari laboratoriya sichqonlarida faol bo'lmasligini ko'rsatdi. Boshqa tomondan, grazoprevir sichqonlarga og'iz orqali yuborilganda proteazni inhibe qilish va SNIP CAR-T hujayralari faollashishi mumkin edi. CAR-T tomonidan qo'zg'atilgan o'limga olib keladigan toksiklikning sichqoncha modelida SNIP CAR-T hujayralari bilan davolangan sichqonlar grazoprevir bilan davolash to'xtatilgandan so'ng tiklana oldi. Bu shuni ko'rsatdiki, tizim an'anaviy CAR-T terapiyasidan ko'ra bemorlar uchun xavfsizroq alternativa sifatida harakat qilish imkoniyatiga ega.
Labaniehning so'zlariga ko'ra, "dori tomonidan boshqariladigan CAR-T hujayralarini yaratish bo'yicha oldingi harakatlar juda nozik yoki oqadigan tizimlarni keltirib chiqardi". Biz birinchi marta ularning faoliyatini bunchalik aniq darajada sozlash imkoniga ega bo'ldik.
Bundan tashqari, Makkall "to'liq dozali grazoprevirli SNIP CAR-T tizimi yoqilganda, u to'liq quvvatda" ekanligini aytdi. "Va grazoprevir yo'qolganidan keyin boshqa davolanish yo'q. Bu zaharlanishdan aziyat chekadigan bemorlar uchun juda muhimdir. Bizda hujayralarning ko'payishini to'xtatish qobiliyati bor, bu esa bemorga yaxshilanishi uchun biroz vaqt sarflaydi. Boshqa xavfsizlik kalitlarining aksariyati CAR-T hujayralarini butunlay yo'q qilish yoki ularni doimiy ravishda o'chirish uchun mo'ljallangan. Bemor davolanishdan o'tishi mumkin, ammo ular saraton kasalligidan tuzalmaydi.
Qattiq o'smalarni davolash
Tadqiqotchilar SNIP CAR-T hujayralarining sichqonlarda qattiq saratonga qarshi kurashish qobiliyatini sinab ko'rganlarida, ular an'anaviy CAR-T terapiyasiga qaraganda ancha samarali ekanligini aniqladilar. Ko'p hollarda tadqiqotchilar medulloblastoma deb ataladigan miya saratoni yoki osteosarkoma deb nomlanuvchi suyak saratoni bilan kasallangan sichqonlarni davolashga muvaffaq bo'lishdi.
Kutilmaganda, ular shuningdek, grazoprevir dozasini sozlash CAR-T hujayralarini ko'proq kamsituvchi qilib, ularning o'ldirish faolligini yuqori darajadagi maqsadli molekulalarga ega bo'lgan saraton hujayralariga yo'naltirishini va bir xil molekula darajasi past bo'lgan oddiy to'qimalarni tejashini aniqladilar. Bu muhim kashfiyot edi, chunki u CAR-T hujayralari saraton hujayralari va normal to'qimalarni qanday ajrata olishini tushuntiradi. Tadqiqotchilarning fikriga ko'ra, CAR-T hujayralarining sog'lom hujayralarda ham mavjud bo'lgan maqsadli molekulalarni tanib olish qobiliyati insonning qattiq o'smalari bilan kurashish qobiliyatini sezilarli darajada yaxshilash imkoniyatiga ega.
Makkall bu imkoniyatni "haqiqatan ham jozibali imkoniyat" deb ta'rifladi. "Agar biz grazoprevir dozasini sozlash orqali SNIP CAR-T hujayralarining faolligini pasaytira olsak, har bir bemor uchun terapiyani juda aniq individuallashtirishimiz mumkin bo'ladi. Bu toksiklikni oldini oladi yoki CAR-T hujayralarini oddiy to'qimalarni emas, balki saraton hujayralarini o'ldirishga undaydi. Biz saraton kasalligini davolashning keyingi avlod ekanligiga ishonamiz va CAR-T hujayralari sohasida inqilob qiladi.
Stenforddagi boshqa mualliflar orasida pediatriya kafedrasi dotsenti Robbi Majzner; postdoctoral olimlar Dorota Klysz va Shon Yamada-Hunter, PhD; Elena Sotillo ismli katta tadqiqotchi olim, PhD; hayot fanlari tadqiqotchilari Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvat va Peng Xu, MD, PhD; Xose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Ushbu tadqiqot Milliy sog'liqni saqlash institutlari (Grantlar U54 CA232568-01, DP2 CA272092 va U01CA260852), Milliy ilmiy jamg'arma, Stand Up 2 saraton, Parker saraton immunoterapiya instituti, Lyell Immunopharma, Virjiniya va DK Ludwig Saraton tadqiqotlari jamg'armasi, Saraton tadqiqot instituti, Germaniya saratoniga yordam va boshqalar.
Tadqiqot bilan bog'liq holda, Labanieh, Mackall, Majzner va Lin patent bo'yicha birgalikda ixtirochi sifatida ro'yxatga olingan. Makkall hozirda CAR-T-ga asoslangan terapiyani ishlab chiqish ustida ishlayotgan uchta kompaniyaning hammuassislaridan biridir. Bu kompaniyalar Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences va Link Cell Therapies. Labanieh kompaniyaning hammuassisi bo'lishdan tashqari Syncopation Life Sciences bo'yicha maslahatchi. Labanieh, Majzner, Sotillo va Weber Lyell Immunopharma kompaniyasining maslahatchilari hamda kompaniya aktsiyadorlaridir.
Ma'lumot uchun bosing Bu yerga.
