Ang first-of-its-kind immunotherapy ng Iovance Biotherapeutics ay inaprubahan ng FDA. Nangangahulugan ito na ang T-cell therapy, na nagbago sa paraan ng paggamot sa ilang uri ng kanser sa dugo, ay maaari na ngayong direktang gamitin sa mga solidong tumor.
Ang gamot ay ang unang personalized na tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) na paggamot na tumama sa merkado. Ito ay tinatawag na Amtagvi o lifileucel. Pinabilis ng FDA ang proseso ng pag-apruba noong Biyernes para sa mga taong may advanced na melanoma na nagamot na gamit ang isang PD-1 inhibitor o isang BRAF inhibitor kung ang pamamaga ay mayroong BRAF V600 gene.
Ang listahan ng presyo ng gamot ay medyo mas mataas kaysa sa mga presyo para sa kasalukuyang CAR-T cell therapy, na para sa mga taong may kanser sa dugo nagkakahalaga ng humigit-kumulang $500,000 o mas mababa. Iyon ay dahil naisip ni Iovance na malaki ang halaga ng Amtagvi bilang ang unang gamot na naaprubahan para sa ganitong uri ng melanoma pagkatapos ng PD-1, at tumingin din sila sa iba pang mga gamot na katulad, sabi ni Vogt.
Tulad ng ibang CAR-T cell treatment, ang Amtagvi ay ginawa mula sa immune cells na kinuha mula sa mga partikular na pasyente. Ang mga TIL cell mula sa inalis na tumor ng isang pasyente ay ginagamit upang gawin ang huling produkto. Ang mga selulang ito ay lumaki sa labas ng katawan at pagkatapos ay itinurok muli sa pasyente.
Ang immune system ay gumagawa ng mga TIL cells sa sarili nitong, na maaaring makakita ng mga natatanging marker sa ibabaw ng mga selula ng kanser at labanan ang mga ito. Binibigyan lang ng Amtagvi ang katawan ng higit pa sa mga immune cell na ito na lumalaban sa cancer dahil nawawalan ng bisa ang sariling immune cells ng katawan sa paglipas ng panahon.
Bago ang Amtagvi, Ang mga paggamot sa CAR-T ay maaari lamang labanan ang ilang uri ng kanser sa dugo. Ito ay dahil ang mga solidong tumor ay walang tamang mga cell-surface biomarker para sa mga CAR-T cell na i-target. Ang problemang iyon ay malulutas sa pamamagitan ng paggamot sa TIL, dahil ang mga TIL cell ay natural na naka-set up upang makahanap ng mga biomarker ng cancer.
Sa isang-braso na pag-aaral, ang Amtagvi sa inirerekomenda na ngayon na hanay ng dosis ay lumiit ng mga tumor sa 31.5% ng 73 mga pasyente na nagamot na ng isang anti-PD-1 na gamot. 43.5% ng mga tumugon ay nasa remission nang higit sa isang taon pagkatapos ng 18.6 na buwan ng follow-up.
Ang layunin ng rate ng pagtugon ay pareho sa 31.4% sa isang pagsuporta sa pooled efficacy na pag-aaral na tumingin sa 153 mga pasyente. Gayundin, 56.3% ng mga respondente ay mayroon pa ring mga sagot pagkatapos ng isang taon. Ang isang bagong update sa pinagsama-samang pagsusuri ay nagpakita na ang mga pasyente ay nabuhay ng average na 13.9 na buwan, at halos kalahati sa kanila ay nabubuhay pa pagkatapos ng apat na taon. Ang impormasyong ito ay hindi kasama sa kasalukuyang label.
Kahit na malaking hakbang pasulong ang Amtagvi, hindi ito perpekto.
Una, dahil ang Amtagvi ay ginawa mula sa mga TIL cell mula sa sariling tumor ng isang pasyente, hindi ito gagana para sa mga taong hindi maaaring operahan o walang sapat na tumor tissue na naalis.
Pangalawa, ang gamot ay may kasamang naka-box na babala tungkol sa mga pagkamatay na nauugnay sa paggamot, malubhang cytopenia na tumatagal ng mahabang panahon, malubhang impeksyon, at pinsala sa puso, baga, at bato. Nangangahulugan ito na ang gamot ay mabibili lamang sa ilang mga sentro ng paggamot sa loob ng mga ospital kung saan nananatili ang mga tao. Sinasabi rin ng label na inaprubahan ng FDA para sa gamot na ang mga pasyente ay dapat na subaybayan para sa mga side effect sa isang intensive care unit at magkaroon ng access sa mga eksperto.
Sinabi pa rin ni Vogt na ang naka-box na babala ng Amtagvi ay mas mahusay kaysa sa nangyayari sa kasalukuyang mga CAR-T. Bilang halimbawa, ang Amtagvi ay hindi kinokontrol ng isang programang pangkaligtasan na kinakailangan ng FDA. Ang programang ito ay tinatawag na risk review at mitigation strategies. Gayundin, ang gamot ay walang anumang babala tungkol sa cytokine release syndrome o hemophagocytic lymphohistiocytosis, dalawang side effect ng CAR-T cell treatment na maaaring maging lubhang mapanganib at nakapatay pa nga.
Sinabi ni Vogt na inaasahan ang naka-box na babala at alam na ng mga doktor kung ano ang gamot.
Sinabi ni Jim Ziegler, pinuno ng marketing ng Iovance, sa tawag na ang kumpanya ay nasa landas na magkaroon ng higit sa 50 mga sentro sa halos 100 araw. Nai-set up na ang tatlumpung sentro at handa nang gamutin ang mga pasyente kapag naibenta na ang gamot.
Nagkaroon ng mga problema sa availability sa ilang mga CAR-T na mga therapies, lalo na sa yugto ng paglulunsad. "Mayroon kaming sapat na kapasidad habang inilalagay namin ang mga site na ito sa isang kontrolado, disiplinadong paraan," sabi ni Ziegler tungkol sa paglulunsad ng Amtagvi. Ang pasilidad ng Philadelphia kung saan nagtatrabaho ang kumpanya at isang kalapit na tagagawa ng kontrata ay maaaring maghatid ng "ilang libong pasyente taun-taon," sabi ni Vogt.
Ang WuXi STA, isang yunit ng WuXi AppTec, ay nagsabi sa isang pahayag noong Martes na ang planta nito sa Philadelphia ay binigyan ng pahintulot ng FDA na subukan at gawin ang Amtagvi.
Maaaring tumagal ang proseso ng paggawa ng amtagvi. Sa ngayon, iniisip ni Iovance na ang average na oras na kinakailangan upang makagawa ng isang produkto—mula sa pagdating ng tumor sa pabrika hanggang sa paglabas ng tapos na produkto—ay 34 na araw. Huwag kalimutan ang oras na kinakailangan upang maipadala.
Ang ilang mga tao ay maaaring magkaroon ng problema sa mahabang oras ng paghihintay. Ang pinagsama-samang pag-aaral ng pagiging epektibo ng gamot ay orihinal na tumingin sa 189 na mga pasyente, ngunit 33 ay hindi nakakuha ng gamot dahil sa mga bagay tulad ng walong pasyente na hindi nakakakuha ng produkto o ang kanilang sakit na lumalala o namamatay.
Gayundin, ang mga pasyente ay kailangang dumaan sa maraming kumplikadong paggamot bago at pagkatapos matanggap ang Amtagvi. Ginagawa ito upang maihanda ang katawan para sa iniksyon o para maging mas malusog ang mga selula o upang harapin ang mga side effect. Gayundin, ang mga pasyente ay dapat manatili sa loob ng dalawang oras sa sentro ng paggamot para sa "ilang linggo" upang manood ng mga side effect. Ang mga hakbang na ito ay nagkakahalaga ng mas maraming pera at magpapahirap sa mga bagay para sa mga pasyente.
Sinabi ng mga nagbabayad na gusto nila ang alok na halaga para sa Amtagvi, kahit na malaki ang halaga nito, sabi ni Ziegler. Mula sa kung ano ang nakipag-usap Iovance sa mga nagbabayad tungkol sa ngayon, ang kumpanya ay nag-iisip na ito ay makakakuha ng coverage katulad ng kasalukuyang CAR-T therapies, na may pangangailangan para sa paunang pahintulot, sinabi niya.
Inaprubahan ng FDA ang Amtagvi sa pamamagitan ng mas mabilis na proseso ng pagsusuri. Si Iovance ay nagpapatakbo din ng phase 3 na pag-aaral na may code name na TILVANCE-301 upang matiyak na gumagana ang gamot sa totoong mundo. Inihahambing ng pag-aaral ang Amtagvi sa Keytruda, isang PD-1 inhibitor mula sa Merck & Co., kumpara sa Keytruda mismo sa mga taong may melanoma na hindi pa ginagamot.
Ito ay isang mahaba at mahirap na landas upang maalis ang icon ni Amtagvi. Nagplano si Iovance na maghain noong 2020, ngunit kinailangang baguhin ang kanilang mga plano nang ipahayag ng FDA ang mga alalahanin tungkol sa mga pagsubok na ginamit nila upang makita kung gaano kabisa ang bawat halaga ng therapy. Sa tulong ng pagsubok, mabilis na naaprubahan ng kumpanya ang aplikasyon nito ng FDA noong Mayo 2023. Ngunit pinahaba ng FDA ang pagsusuri nito dahil walang sapat na mapagkukunan ang ahensya.
Sa mga pagkaantala, pansamantalang pumalit si Vogt bilang CEO mula sa Maria Fardis, Ph.D., na dating namamahala. Ang isang matatag na kapitan ay hindi napili.
Gumagawa din si Iovance ng paggamot sa TIL na tinatawag na LN-145, na sinusuri sa phase 2 para sa hindi maliit na cell kanser sa baga pagkatapos ng PD-1. Sinabi ni Iovance noong nakaraang taon na ang mahalagang pagsubok ng IOV-LUN-202 ay maaari ding mapabilis ang proseso ng clearance.
Ginagawa ang Amtagvi sa pamamagitan ng paggamit ng mga immune cell mula sa bawat pasyente, gaya ng mga kasalukuyang paggamot sa CAR-T cell. Ang huling produkto ay nilikha sa pamamagitan ng pag-aani ng mga TIL cell ng pasyente mula sa isang seksyon ng kanilang tumor na inalis sa pamamagitan ng operasyon, pagpapalawak ng mga ito sa labas, at pagkatapos ay muling ipasok ang mga ito sa katawan ng pasyente.
Ang immune system ay gumagawa ng mga TIL cells na maaaring tumukoy ng ilang partikular na marker sa mga selula ng kanser at magpasimula ng immune response. Pinipuno ng Amtagvi ang katawan ng mga immune cell na lumalaban sa kanser habang ang mga natural na ginawang selula ay humihina sa edad.
Bago ang Amtagvi, ang mga therapy ng CAR-T ay limitado sa pagtugon sa ilang partikular na kanser sa dugo dahil sa kawalan ng angkop na mga tagapagpahiwatig ng cell-surface sa mga solidong tumor para sa mga cell ng CAR-T na i-target. Therapy ng TIL tinutugunan ang isyu sa pamamagitan ng paggamit ng mga TIL cells na likas na nakaprograma upang makilala ang mga biomarker ng kanser.
Ang Amtagvi, na pinangangasiwaan sa aprubadong hanay ng dosis sa isang solong braso na pag-aaral, ay nagresulta sa pagbawas ng tumor sa 31.5% ng 73 mga pasyente na nagkaroon ng naunang pagkakalantad sa anti-PD-1 na paggamot. Pagkatapos ng 18.6 na buwan, 43.5% ng mga kalahok na tumugon sa paggamot ay nanatili sa pagpapatawad sa loob ng higit sa isang taon.
Ang isang pagsusuri sa pooling data mula sa 153 mga pasyente ay nagpakita ng isang maihahambing na layunin na rate ng pagtugon na 31.4%. Bukod pa rito, 56.3% ng mga kalahok ay nagpapanatili ng pangmatagalang epekto pagkatapos ng isang taon. Ang isang kamakailang pag-update ng pinagsama-samang data ay nagsiwalat na ang mga pasyente ay may median na kaligtasan ng buhay na 13.9 na buwan, na halos kalahati ng mga pasyente ay nakaligtas pa rin pagkatapos ng apat na taon, sa kabila ng hindi nabanggit sa kasalukuyang label.
Ang Amtagvi, bagama't makabago, ay hindi walang kamali-mali.
Dahil sa paggamit ng mga TIL cell mula sa tumor ng isang pasyente, ang mga indibidwal na hindi maoperahan o walang sapat na natanggal na mga tumor tissue ay hindi kwalipikado para sa Amtagvi therapy.
Ang gamot ay may naka-box na babala para sa mga pagkamatay na nauugnay sa paggamot, matagal na malubhang cytopenia, malubhang impeksyon, at pinsala sa puso at bato. Ang gamot ay eksklusibong makukuha sa mga partikular na sentro ng paggamot sa loob ng isang kapaligiran sa ospital ng inpatient. Ang label na inaprubahan ng FDA ng gamot ay nag-uutos sa mga pasyente na subaybayan para sa mga side effect sa isang intensive care unit at nangangailangan ng mga espesyalista na naroroon.
Ipinaglaban ni Vogt na ang naka-box na babala ng Amtagvi ay isang pagpapabuti kumpara sa kasalukuyang senaryo sa mga kasalukuyang CAR-T. Ang Amtagvi ay hindi kinokontrol sa ilalim ng programang pangkaligtasan na ipinag-uutos ng FDA na tinatawag na risk evaluation at mitigation measures. Ang gamot ay walang mga babala para sa cytokine release syndrome o hemophagocytic lymphohistiocytosis, na malubhang kahihinatnan ng CAR-T cell therapy.
Sinabi ni Vogt na ang naka-box na babala ay inaasahan at na ang mga manggagamot ay pamilyar na sa mga katangian ng gamot.
Nagpatala si Iovance ng 30 itinalagang pasilidad na inihanda para gamutin ang mga pasyente sa paglabas ng gamot, na may mga planong tumaas sa mahigit 50 sentro sa loob ng humigit-kumulang 100 araw, gaya ng sinabi ng commercial chief ni Iovance na si Jim Ziegler.
Maraming CAR-T na mga therapies ang nahaharap sa mga kakulangan sa supply, lalo na sa unang paglulunsad. Sinabi ni Ziegler na may sapat na kapasidad para sa paglulunsad ng Amtagvi dahil unti-unti nilang idinaragdag ang mga site na ito sa isang regulated at methodical na paraan. Sinabi ni Vogt na ang sariling pasilidad ng kumpanya sa Philadelphia at isang kalapit na tagagawa ng kontrata ay may kapasidad na magpagamot ng ilang libong pasyente taun-taon.
Noong Martes, ang WuXi STA, isang subsidiary ng WuXi AppTec, ay inihayag na ang pasilidad nito sa Philadelphia ay inaprubahan ng FDA upang magsagawa ng analytical testing at produksyon ng Amtagvi.
Maaaring magkaroon ng mahabang proseso ng pagmamanupaktura ang Amtagvi. Inaasahan ni Iovance na ang average na tagal ng proseso ng pagmamanupaktura, mula sa pagdating ng tumor sa pasilidad ng pagmamanupaktura hanggang sa huling paglabas ng produkto, ay magiging 34 na araw. Hindi kasama ang oras para sa pagpapadala.
Ang matagal na oras ng paghihintay ay maaaring magdulot ng isyu para sa ilang partikular na pasyente. Ang pinagsamang pagsusuri sa bisa ng gamot sa una ay may 189 na pasyente, gayunpaman 33 ang hindi nakatanggap ng gamot dahil sa mga sanhi tulad ng pagkabigo sa paggawa ng produkto para sa walong pasyente at pag-unlad ng sakit o pagkamatay para sa 11 mga pasyente.
Ang mga pasyente ay tumatanggap ng masalimuot na paggamot bago at pagkatapos ng pangangasiwa ng Amtagvi upang maging prime ang katawan para sa pagbubuhos, mapahusay ang cell viability, o pamahalaan ang mga side effect. Ang mga pasyente ay dapat manatili sa loob ng dalawang oras na radius ng sentro ng paggamot sa loob ng "ilang linggo" upang masuri ang mga masamang epekto. Ang mga pamamaraang ito ay magreresulta sa mga karagdagang gastos at pisikal na paghihirap para sa mga pasyente.
Sinabi ni Ziegler na kinilala ng mga nagbabayad ang panukalang halaga ng Amtagvi sa kabila ng mataas na halaga nito. Inaasahan ni Iovance ang pag-secure ng coverage na maihahambing sa mga umiiral nang CAR-T na mga therapies, na may paunang pangangailangan ng awtorisasyon, batay sa mga pakikipag-usap nito sa mga nagbabayad.
Ang Amtagvi ay inaprubahan ng FDA gamit ang mabilis na pamamaraan ng pag-apruba. Kinukumpleto na ngayon ni Iovance ang phase 3 trial na pinangalanang TILVANCE-301 upang patunayan ang therapeutic efficacy ng gamot. Inihahambing ng pagsubok ang kumbinasyon ng Amtagvi sa PD-1 inhibitor ng Merck & Co. na Keytruda sa paggamit ng Keytruda nang nag-iisa sa mga hindi ginagamot na pasyenteng melanoma.
Ang proseso ng pag-apruba ni Amtagvi ay mahirap at mahirap. Nagplano si Iovance na magsumite ng isang file noong 2020 ngunit ipinagpaliban ito dahil sa mga pagtatanong ng FDA sa mga pagsusuri na ginamit upang sukatin ang potency ng bawat therapeutic dose. Noong Mayo 2023, matagumpay na naipasa ng kumpanya ang assay hurdle at tinanggap ang aplikasyon nito ng FDA para sa priority review. Pinalawig ng FDA ang pagsusuri nito dahil sa mga hadlang sa mapagkukunan sa ahensya.
Inako ni Vogt ang tungkulin ng pansamantalang CEO noong 2021, na pinalitan ang dating CEO na si Maria Fardis, Ph.D., sa mga pagkaantala. Walang itinalagang permanenteng helmista.
Gumagawa si Iovance ng TIL therapy na tinatawag na LN-145, na sumasailalim sa phase 2 clinical trials para sa post-PD-1 na hindi maliit na cell lung cancer, bilang karagdagan sa Amtagvi. Noong nakaraang taon, sinabi ni Iovance na ang mahalagang pagsubok ng IOV-LUN-202 ay maaaring humantong sa isang pinabilis na pag-apruba.
