CAR T-Cell therapy para sa non-small cell lung cancer

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the pamamaga microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in di-maliit na kanser sa baga ng cell patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current immunotherapy period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target kanser sa baga-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and cytokine release syndrome, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

Ang istraktura ng CARS

Mula nang magsimula ito, ang paggamit ng mga CAR sa T-cell therapy ay dumaan sa apat na umuulit na henerasyon, na lahat ay nakabatay sa intracellular signal domain ng CAR. Ang unang henerasyon ng mga CAR ay may mahinang aktibidad at isang maikling in vivo survival time dahil naglalaman lamang sila ng signal ng pagkilala ng antigen. Ang lugar ng transduction ng signal ng pangalawa at pangatlong henerasyon ng mga CAR, ayon sa pagkakabanggit, ay naglalaman ng isa at dalawang costimulatory molecule. Ang mga pagbabagong ito ay ginawa upang mapataas ang kaligtasan ng T cell, cytotoxicity, at paglaganap. Ang mga co-stimulatory molecule sa mga CAR ay napabuti, na nagpabuti ng pagganap ng cell ng CAR-T. Ang 4-1BB o CD28 ay ang dalawang pangalawang henerasyong co-stimulatory domain na pinakamadalas na ginagamit. Bilang karagdagan, ang cytotoxicity, paggawa ng cytokine, at pag-activate ng T cell ay lahat ay ipinakita na napabuti ng DNAX-activating protein 10 (DAP10). Batay sa mga non-small cell lung cancer (NSCLC) na mga linya ng cell, naantala ang paunang paglaki ng kanser sa baga at pagtaas ng aktibidad na anti-tumor ay ipinakita sa in vivo na mga modelo ng hayop ng xenotransplantation ng kanser sa baga ng tao. Ang mga pro-inflammatory cytokine at co-stimulating ligand ay idinagdag sa ika-apat na henerasyong disenyo ng CAR-T upang tulungan ang mga T-cell na makalusot at lumampas sa mga nakakapigil na katangian ng TME.

Ang amplification at anti-tumor efficacy ng CAR-T cells ay ipinakita na pinahusay sa pamamagitan ng pagpapabuti ng extracellular module structure bilang karagdagan sa intracellular signal transduction modules. Ayon kay Qin et al., ang single-chain variable fragment (scFv), na nagbubuklod at naghihikayat sa pagpapalawak, paglipat, at pagsalakay ng cluster of differentiation 4 (CD4)+ CAR-T cells, ay ginawang mas nababaluktot sa pamamagitan ng karagdagan ng isang istraktura ng bisagra. Kahit na ang pangalawang henerasyong CAR-T na mga cell ay patuloy na karaniwang paraan para sa therapeutic application, ang istrukturang arkitektura ng mga CAR ay patuloy na pinapabuti at mahalaga sa pagiging epektibo ng CAR. T's

CAR T-Cell therapy sa kanser sa baga at target na antigen

Kapag ang target-antigen ay eksklusibong ipinahayag sa mga selula ng kanser o na-overexpress sa lahat o sa karamihan ng mga selula ng kanser sa baga kumpara sa mga normal na selula, ito ang pinakamahusay na target para sa paggamot sa cell ng CAR-T. Bagaman ang isang malaking bilang ng mga tumor-associated antigens (TAA) ay natagpuan sa mga non-small cell lung cancers (NSCLCs), ilan lamang sa mga antigen na ito ang partikular na na-target ng CAR-T cells (8). Bukod pa rito, ang ilan sa mga target na antigen na ito ay mahina rin na ipinahayag sa malusog na mga tisyu, na nagbibigay sa ilang CAR-T na mga cell ng kakayahang salakayin ang mga malulusog na selula.

Epidermal growth factor receptor (EGFR), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), mesothelin (MSLN), prostate stem cell antigen (PSCA), mucin 1 (MUC1), carcinoembryonic antigen (CEA), tyrosine kinase-like orphan receptor ( Ang ROR1), programmed death ligand 1 (PD-L1), at CD80/CD86 ay kabilang sa mga target na kasalukuyang pinag-aaralan para sa CAR.

Pasyente ng kanser sa baga na sumasailalim sa CAR T-Cell therapy

Nobyembre ng 2009, natagpuan ng pasyente ang kaliwang masa ng baga at sumailalim sa radikal na kaliwang cancer sa baga na radikal na operasyon. Patolohiya: baga adenocarcinoma;
Mula Enero 2013to Enero 2017, tatlong utak ng metastases ang naganap, at ang operasyon at radiation therapy ay sunud-sunod na binigyan ng mahinang kontrol;
Mula Marso 2017 hanggang Setyembre 2017, para sa mga metastases sa utak, ang mesoCAR-αPD1 cells na nagpapahayag ng PD-1 na antibody ay ibinigay para sa 6 na kurso ng paggamot. Pagkatapos ng paggagamot, nasuri ang PR at ang mga bukol ay lumubha nang malaki sa kaunting nalalabi.

CAR T-Cell therapy sa Tsina

CAR-T Cell therapy sa China ay lumalaki sa isang napakabilis na bilis. Mga resulta ng CAR T-cell therapy sa Tsina at pangkalahatang rate ng lunas ay kabilang sa mga pinakamahusay sa mundo sa kasalukuyan. Mayroong higit sa 300 mga klinikal na pagsubok na nagaganap sa Tsina para sa CAR T Cell therapy. Ang Tsina ay kabilang sa mga unang bansa na nag-alok ng CAR T Cell therapy pagkatapos Estados Unidos & UK. Sa mga tuntunin ng bilang ng mga klinikal na pagsubok sa CAR-T, ang Tsina ay pangalawa sa USA, na nagrerehistro ng humigit-kumulang na 33% ng mga pagsubok sa buong mundo. Ang bilang ng mga therapies ng T-cell ng CAR sa pag-unlad na klinikal ay nag-rocket sa mga nakaraang taon. Sa kasalukuyan, sa Tsina, mayroong higit sa 300 patuloy na mga klinikal na pagsubok sa hematologic malignancies pati na rin ang mga solidong bukol.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved CAR T Cell therapy for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. Tsina Kamakailan ay inaprubahan ang CAR T-Cell therapy para sa ilang mga solidong kanser. Ang mga pasyente mula sa buong mundo ay malamang na makikinabang sa kaunlaran na ito.

Maaari mong basahin ang: CAR T-Cell therapy sa Tsina

Ano ang CAR T-Cell therapy (Chimeric antigen receptor)?

Ang CAR T-Cell therapy ay isang uri ng immunotherapy na gumagamit ng mga espesyal na binagong T-cell na bahagi ng ating immune system upang labanan ang cancer. Ang isang sample ng mga pasyenteng T cell ay kinokolekta mula sa dugo, pagkatapos ay binago ito upang makagawa ng mga espesyal na istruktura na tinatawag na chimeric antigen receptors (CAR) sa kanilang ibabaw. Kapag ang mga binagong selulang CAR na ito ay muling inilagay sa pasyente, inaatake ng mga bagong selulang ito ang partikular na antigen at pinapatay ang mga selulang tumor.

Paano gumagana ang CAR T-Cell therapy?

Ang CAR T-cell therapy ay nangangailangan ng tulong mula sa sariling immune system ng katawan upang atakehin at patayin ang mga selula ng kanser. Ginagawa ito sa pamamagitan ng pag-alis ng ilang partikular na selula mula sa dugo ng pasyente, pagbabago sa mga ito sa lab at muling pag-iniksyon sa mga ito sa pasyente. Ang CAR T-cell therapy ay nagdulot ng napakalakas na mga resulta sa Non-Hodgkin lymphoma at sa gayon ay inaprubahan ng FDA.

Sino ang mga tamang kandidato para sa CAR T-Cell therapy?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory talamak na lymphoblastic leukemia. Kailangang magpadala ng buong medikal na ulat ang pasyente upang matiyak ang paggamit ng CAR T-Cell therapy para sa kanyang paggamot.

Mga pamantayan sa pagsasama para sa CAR T-cell therapy:

1. Ang mga pasyente na may CD19 + B-cell Lymphoma (Hindi bababa sa 2 paunang pagsasama ng mga regimen ng chemotherapy)

2. Upang maging may edad 3 hanggang 75 taon

3. Marka ng ECOG ≤2

4. Ang mga kababaihan na may potensyal na manganak ay dapat na magkaroon ng pagsusuri sa pagbubuntis sa ihi at napatunayan na negatibo bago ang paggamot. Ang lahat ng mga pasyente ay sumasang-ayon na gumamit ng maaasahang mga paraan ng pagpipigil sa pagbubuntis sa panahon ng pagsubok at hanggang sa pag-follow up sa huling pagkakataon.

Mga pamantayan sa pagbubukod para sa CAR T-cell therapy:

1. Intracranial hypertension o kawalan ng malay

2. Pagkabigo sa paghinga

3. Ipinakalat ang intravasky coagulation

4. Hematosepsis o Hindi nakontrol na aktibong impeksyon

5. Hindi nakontrol na diyabetes

Mga kalamangan ng CAR T-Cell therapy

1. > 5000 na mga kaso ng CAR T na ginawa ng mga dalubhasang doktor.
2. Ang mga ospital sa Tsina ay nakabuo ng higit pang mga uri ng CAR T Cell kabilang ang CD19 & CD 22 pagkatapos ng anumang ibang bansa sa mundo.
3. Nagsasagawa ang Tsina ng higit sa 300 mga klinikal na pagsubok sa CAR T Cell therapy. Higit sa anumang ibang bansa sa planeta.
4. Ang klinikal na epekto ng CAR T Cell ay katulad ng sa USA o anumang ibang bansa at kung minsan ay mas mabuti.

Proseso ng paggamot para sa CAR T-Cell therapy

• Kumpletuhin ang pagsusuri ng pasyente
• T-cell na koleksyon mula sa katawan
• Pagkatapos ay ininhinyero ang mga T-cell sa lab
• Ang mga T-Cell na ininhinyero ng genetiko ay pinaparami sa pamamagitan ng paggamit ng lumalaking mga ito sa laboratoryo. Ang mga cell na ito ay nagyeyelo at pagkatapos ay ipinadala sa mga sentro ng pagpapagamot.
• Bago mag-infuse, ang pasyente ay maaaring bigyan ng chemotherapy para sa kanilang cancer. Tinutulungan nito ang paggana ng therapy sa isang mas mahusay na paraan.
• Sa lalong madaling panahon pagkatapos ng chemotherapy ang mga CAR T-Cells ay isinalin ng isang proseso na katulad ng pagbubuhos ng dugo.
• Mayroong isang 2-3 buwan ng panahon ng pagbawi para sa pasyente.

Oras ng oras para sa CAR T-Cell therapy

1. Pagsusuri at pagsubok: isang linggo

2. Paunang paggamot at Koleksyon ng T-Cell: isang linggo

3. Paghahanda at pagbabalik ng T-Cell: dalawa-tatlong linggo

4. Pagsusuri sa Ika-1 na Pagkabisa: tatlong linggo

5. Pagtatasa ng ika-2 na Pagkabisa: tatlong linggo.

Mga side effects ng CAR T-Cell therapy

Ang mga karaniwang epekto ng CAR T-cell therapy ay kinabibilangan ng:

• Cytokine release syndrome
  Sa ilang mga kaso, ang mga pasyente ay maaaring magkaroon ng mga sintomas tulad ng trangkaso tulad ng lagnat, panginginig, sakit ng ulo, pagduduwal, pagsusuka, maluwag na dumi, at pananakit ng kalamnan o kasukasuan. Maaari rin itong magdulot ng mababang presyon ng dugo, kahirapan sa paghinga, at mabilis na tibok ng puso. Ang mga side effect na ito ay dahil sa pagpapakawala ng mga cytokine ng mga immune cell sa panahon ng CAR T-cell therapy. Ang mga sintomas na ito ay karaniwang banayad, ngunit maaaring maging seryoso at nagbabanta sa buhay sa ilang mga pasyente.
• Mga kaganapan sa neurological
  Maaaring mangyari ang mga kaganapan sa neurological at maaaring maging seryoso sa ilang mga pasyente. Ang mga nasabing kaganapan ay may kasamang encephalopathy (pinsala sa utak at malfunction), pagkalito, kahirapan sa pagsasalita, pagkabalisa, mga seizure, pag-aantok, binago ang estado ng kamalayan at pagkawala ng balanse.
• Neutropaenia at Anemia
  Ang ilang mga pasyente ay maaaring magkaroon ng neutropenia o mababang bilang ng puting selula. Katulad nito, ang anemia o mababang bilang ng pulang selula ng dugo ay maaari ding mangyari dahil sa therapy na ito.
  .
  Sa kabutihang palad, karamihan sa mga side effect na ito ay kadalasang nalulutas sa kanilang sarili o maaaring pamahalaan sa paggamit ng mga gamot.

Gaano kabisa ang CAR T-Cell therapy?

CAR T-cell therapy para sa paggamot ng lymphoma at iba pang mga kanser sa dugo ay nagpakita ng magagandang resulta. Mula noong paggamot sa CAR T-cell, maraming mga pasyente na dati nang nag-relapse ang mga tumor sa dugo ay may magagandang resulta at walang katibayan ng kanser. Nakatulong din ito sa rehabilitasyon ng mga pasyente na dati ay nabigong tumugon sa karamihan sa mga tradisyonal na mga therapy sa kanser.

Gayunpaman, ang mga pangmatagalang pag-aaral para sa isang mas malaking populasyon ng pasyente ay kinakailangan upang mapatunayan ang bisa ng paggamot na ito. Ang mga malakihang eksperimento ay makakatulong din sa pagtukoy ng posibilidad ng mga epekto at tamang paraan upang harapin ang mga ito.

Magkano ang gastos sa CAR T-Cell therapy?

Ang China ay isang pinuno sa mundo ng CAR-T cell therapy at BMT. Hanggang ngayon ay may higit sa 300 CAR-T cell clinical trials na isinasagawa. Ang CAR-T na paggamot ng China ay ang pinaka-badyet sa buong mundo. Dahil ang paghahanda ng CAR-T cell ay libre ngayon! Ang mga pasyente ay kailangang magbayad lamang para sa paggamot at mga serbisyo. Ang kabuuang halaga ng paggamot ay aabot sa $60,000 -$80,000.

Basahin din ito: CAR T Cell therapy sa India 

Paano ako makakakuha ng CAR T-Cell therapy sa China?

Maaaring tumawag ang pasyente sa +91 96 1588 1588 o mag-email sa cancerfax@gmail.com kasama ang mga detalye ng pasyente at mga medikal na ulat at kami ay magsasaayos para sa pangalawang opinyon, plano sa paggamot at pagtatantya ng mga gastos.