2023 Februari: Keputusan percubaan menunjukkan bahawa sebuah novel terapi sel T reseptor antigen chimeric menimbulkan tindak balas pada orang dewasa dengan limfoma sel B besar maju yang telah kambuh selepas CAR-T sebelumnya.
Mengikut statistik yang diberikan semasa Mesyuarat Tandem | Mesyuarat Terapi Transplantasi & Selular ASTCT dan CIBMTR, kesemuanya kecuali satu daripada 20 pesakit kajian yang mencapai tindak balas penuh awal terhadap terapi kekal dalam remisi pada tarikh pemotongan.
"Kami tidak pernah menyangka kadar tindak balas akan setinggi ini," Matthew Frank, MD, PhD, penolong profesor perubatan dalam pembahagian pemindahan darah dan sumsum serta terapi selular di Universiti Stanford, memberitahu Healio. "Ia adalah CAR-T yang sangat berkesan dan selamat untuk diberikan kepada pesakit yang sebahagian besarnya mempunyai keperluan yang tidak dapat dipenuhi."
Latar Belakang
The CD22 protein on the surface of cancer cells is the sasaran of an investigational autologous CAR T-cell treatment developed by Stanford University researchers. Using the CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) automated cell processing equipment, they produced the agent on-site over a 12-day period.
CAR-T yang diarahkan oleh CD22 menghasilkan kadar tindak balas lengkap 70% di kalangan 58 pesakit yang lebih muda dengan SEMUA sel B yang kambuh atau refraktori yang penyakitnya berkembang berikutan CAR-T yang diarahkan CD19 sebelumnya.
Frank menyatakan, "Separuh daripada pesakit kami masih kambuh selepas menggunakan CAR-T komersil, dan punca umum kambuh adalah menurunkan peraturan atau pemadaman CD19." Kami menjangkakan tindak balas dengan menggunakan antigen berbeza yang kelihatan menjanjikan untuk anak-anak muda.
Metodologi
Frank dan rakan sekerja menguji novel mereka disasarkan CD22 Rawatan sel T CAR dalam fasa 1, satu-institusi, kajian peningkatan dos.
The trial enrolled 38 persons (median age, 65 years; age range, 25-84; 55% men) with relapsed or refractory large B-cell limfoma whose disease progressed after prior CD19-directed CAR-T therapy or had CD19-negative disease.
Semua pesakit kecuali seorang yang dirawat semasa percubaan sebelum ini menerima arahan CD19 Terapi sel T KERETA. Peserta menjalani limfodepletion sebelum menerima satu infusi sel T CD22 CAR pada dos sama ada 1 106 sel/kg (n = 29) atau 3 106 sel/kg (n = 9).
Hasil utama kajian ini adalah kebolehlaksanaan, keselamatan, dan dos fasa 2 yang disyorkan. Objektif sekunder termasuk kadar tindak balas keseluruhan seperti yang ditentukan oleh penyiasat, tempoh tindak balas, PFS, OS, dan ketoksikan berkaitan CAR-T. Pada tarikh akhir 27 Disember 2022, tempoh susulan median ialah 18.4 bulan (julat: 1.5-38.6).
penemuan utama
36 people were diagnosed with sindrom pelepasan sitokin. The only grade 3 adverse event occurred in the group receiving the highest dose. In the higher-dose group, grade 2 CRS occurred significantly more frequently (78% vs. 48%).
Lima pesakit (13%) mempunyai sindrom neurotoksisiti yang dikaitkan dengan sel effector imun. Semasa perbicaraan, tiada kes ICANS teruk (gred 3 atau ke atas) dilaporkan.
Five patients, including three of the nine who received the larger dose, were diagnosed with CAR-associated limfohistiocytosis hemofagosit (HLH), a hyperinflammatory response marked by significant hyperferritinemia and multiorgan failure.
Pemeriksaan keberkesanan mendedahkan ORR sebanyak 68% dan kadar tindak balas lengkap sebanyak 53% untuk semua pesakit yang dirawat. Tindak balas lengkap dicapai oleh lima belas pesakit (52%) yang menerima dos yang lebih rendah, dan lima individu (56%) yang menerima dos yang lebih besar.
Penyelidik mendapati median PFS selama 2.9 bulan (95% selang keyakinan [CI], 1.7 hingga tidak tercapai) dan median OS selama 22.5 bulan (95% CI, 8.3 hingga tidak tercapai). Dari segi PFS median (3 bulan berbanding 2.6 bulan) dan OS median, dos yang lebih rendah dan lebih tinggi menunjukkan keberkesanan yang setanding (tidak mencapai berbanding 22.5 bulan).
Sehingga tarikh tamat kajian, hanya satu daripada dua puluh pesakit yang mengalami pengampunan lengkap melaporkan penyakit kembali.
Penyelidik memilih 1 106 sel/kg sebagai pengesyoran dos fasa 2 kerana profil keselamatannya yang unggul dan keberkesanan yang setanding berbanding dengan dos yang lebih besar.
Implikasi klinikal
Semasa percubaan bermula pada 2018, sedikit yang difahami tentang sebab sesetengah pesakit CAR-T kambuh. Frank menyatakan bahawa teori asas, di luar biologi tumor, adalah kecergasan sel T yang lemah.
Frank memberitahu Healio, "Kami telah mengeluarkan [tesis] itu daripada air kerana kami mengambil sel T autologus yang sama daripada pesakit yang pernah mengalami CAR-T dan masih mendapat hampir 70% kadar tindak balas dan 53% kadar tindak balas penuh yang nampaknya agak tahan lama.” Ubat ini agak menjanjikan, kerana ia mempunyai kadar tindak balas yang baik dan profil keselamatan yang munasabah.
Percubaan berbilang pusat fasa 2 yang dicadangkan menggunakan CD22 CAR-T akan merangkumi pesakit dengan limfoma sel B besar yang telah berulang selepas rawatan dengan CAR-T terarah CD19. Tempoh pendaftaran mungkin akan bermula pada musim panas ini.
Rujukans:
- Frank MJ, et al. Abstrak 2. Dibentangkan di: Mesyuarat Tandem | Mesyuarat Terapi Transplantasi & Selular ASTCT dan CIBMTR, 15-19 Feb, 2023; Orlando.
- Shah NN, et al. J Clin Oncol. 2020;doi:10.1200/JCO.19.03279.
