Kanser paru-paru sel kecil dan metastasis otak
Sebelum ini, metastasis otak bukan kanser paru-paru sel kecil (NSCLC) mempunyai prognosis yang buruk, dengan masa hidup median selama 7 bulan. Tetapi mutasi khusus tumor telah mencetuskan gelombang terapi yang disasarkan untuk metastasis otak ini dan boleh meningkatkan masa hidup keseluruhan. Penyusunan semula ALK boleh dilihat dalam kira-kira 2%–7% NSCLC, jadi ia telah menjadi sasaran terapeutik untuk NSCLC lanjutan. Profesor Zhang Isabella dan Lu Bo dari Amerika Syarikat baru-baru ini menerbitkan ulasan berkaitan dalam The Lancetonology, yang kini diperkenalkan seperti berikut:.
Crizotinib ialah perencat kinase tirosin anti-ALK pertama yang diluluskan selepas menunjukkan kesan komprehensif yang sangat baik, tetapi kesan ini belum diterjemahkan ke dalam kawalan lesi intrakranial. Sistem saraf pusat (CNS) adalah tapak biasa penglibatan dalam perkembangan penyakit. Sehingga 60% pesakit akan mengalami metastasis di tapak ini semasa rawatan dengan crizotinib: ini disebabkan oleh penembusan intrakranial yang lemah terhadap ubat dan rintangan yang wujud pada mekanisme tumor.
Inhibitor ALK generasi kedua mempunyai kawalan yang lebih baik terhadap lesi intrakranial, tetapi tidak konsisten, yang memerlukan kita meneroka pilihan rawatan lain. Artikel ini adalah tinjauan mengenai peranan ALK dalam metastasis CNS, terapi sasaran ALK terhadap lesi intrakranial, dan penentangan terhadap rawatan semasa.
Peranan penghalang darah-otak
Penghalang darah-otak melindungi otak dari penembusan bahan toksik, tetapi juga menyukarkan ubat sistemik untuk mencapai parenkim otak. Dari perspektif penyekat, penghalang darah-otak mempunyai beberapa ciri: sebagai contoh, hubungan erat antara sel endotel dan struktur sokongan yang kompleks termasuk perikosit dan astrosit dapat mengatur penghalang darah-otak melalui kebolehtelapan paracrine; rintangan tinggi, kira-kira 100 kali daripada kapilari periferal, secara selektif menyekat beberapa molekul polar.
Sebahagian daripada rawatan sistemik yang melintasi penghalang darah-otak dikeluarkan oleh pengangkut eflux. Pengangkut efflux yang paling biasa adalah P-glikoprotein, protein tahan banyak ubat 1-6, ABCG2.
Dalam kes metastasis, integriti penghalang darah-otak terjejas. Pada masa ini, struktur vaskular di sana lebih seperti struktur vaskular tisu yang berasal dari tumor, dan persimpangan ketat yang rosak kelihatan sebagai vaskular yang sangat telap. Strategi untuk meningkatkan kebolehtelapan penghalang darah-otak termasuk memusnahkan halangannya secara fizikal melalui radioterapi, agen hipertonik, ultrasound rasuk intensiti tinggi dan analog bradikinin.
Program yang lebih disasarkan berkaitan dengan perencat ALK boleh menghalang ubat daripada mengepam keluar dan dengan lebih cekap mengangkutnya ke parenkim otak dan sel tumor.
Penyusunan semula ALK
Translokasi berkaitan gen ALK dapat dijumpai di sekitar 2-7% NSCLC, yang paling biasa adalah translokasi EML4-ALK. Penyusunan semula membawa kepada autofosforilasi dan pengaktifan berterusan ALK, sehingga mengaktifkan lata isyarat RAS dan PI3K (lihat sisipan). Pengaktifan RAS boleh mengakibatkan ciri tumor yang lebih agresif dan prognosis klinikal yang lebih teruk.
Penyusunan semula ALK mekanisme terapi sasaran kanser paru-paru bukan sel kecil. Ia boleh terus menyasarkan protein penyusunan semula ALK (seperti LDK378, X396, CH5424802); sebagai tambahan, ia boleh menyasarkan pengesan huluan (seperti EGFR), atau laluan hiliran (seperti PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) untuk menghalang perkembangan kitaran sel, kemandirian, percambahan, dan vaskularisasi; ia boleh menyasarkan pembaikan DNA; ia juga boleh menyasarkan pembentukan protein yang merangsang pertumbuhan sel (cth, ligan EGFR, VEGF).
Sama seperti pesakit dengan mutasi EGFR, pesakit dengan penyusunan semula ALK mungkin lebih muda, merokok kurang atau tidak merokok daripada pesakit jenis liar, dan hampir semuanya adalah NSCLC jenis adenokarsinoma.
Beberapa kajian telah menilai kepentingan prognostik penyusunan semula ALK di NSCLC, tetapi hasilnya bercampur-campur. Kajian menunjukkan bahawa ALK yang disusun semula NSCLC menggandakan risiko perkembangan penyakit atau kambuh pada 5 tahun, dan mendorong pelbagai metastasis. Pesakit dengan penyusunan semula ALK mempunyai lebih banyak metastasis ketika didiagnosis, dan risiko metastasis ke perikardium, pleura, dan hati lebih besar. Terdapat juga kajian yang mendakwa bahawa penyusunan semula ALK dan pesakit jenis liar serupa dari segi kambuh, kelangsungan hidup bebas penyakit, dan kelangsungan hidup keseluruhan; terdapat juga kajian yang menunjukkan bahawa penyusunan semula ALK meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan pada pesakit NSCLC tahap I-III.
Sama ada penyusunan semula ALK NSCLC lebih cenderung untuk dipindahkan ke otak, datanya sangat berubah-ubah. Kajian mendapati bahawa 3% pesakit dengan metastasis otak NSCLC dapat melihat translokasi ALK dan 11% dapat melihat amplifikasi. Kajian ini menunjukkan bahawa bilangan salinan gen ALK dalam metastasis cenderung meningkat, yang mungkin disebabkan oleh kelebihan terpilih sel tumor translokasi ALK semasa metastasis.
Peranan crizotinib dalam metastasis otak
Crizotinib Pfizer adalah perencat molekul kecil yang diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) untuk perkembangan penyusunan semula ALK NSCLC, yang menyasarkan ALK, MET dan ROS tirosin kinase. Dengan menghalang ALK dan MET tirosin kinases, crizotinib dapat menghalang fosforilasi tirosin ALK yang diaktifkan.
Beberapa kajian termasuk membandingkan crizotinib dengan rejimen kemoterapi standard untuk pesakit dengan NSCLC yang disusun semula ALK progresif maju telah menunjukkan bahawa yang pertama mempunyai kelangsungan hidup tanpa perkembangan yang lebih baik, kecekapan tumor, dan kualiti hidup keseluruhan. Kajian lain telah menunjukkan bahawa kadar efektif intrakranial objektif keseluruhan dan kadar kawalan penyakit crizotinib pada 12 minggu adalah 18% dan 56%, masing-masing; masa median perkembangan intrakranial selepas penggunaan ubat ini pada pesakit yang tidak dirawat sebelum ini ialah 7 Bulan. Kawalan lesi intrakranial pada 12 minggu adalah hampir dengan lesi sistemik.
Keberkesanan keseluruhan dan jangka masa kawalan pesakit yang sebelumnya menjalani radioterapi intrakranial telah bertambah baik. Tahap efektif intrakranial keseluruhan adalah 33%, kadar kawalan penyakit pada 12 minggu adalah 62%, dan masa median untuk perkembangan adalah 13.2 bulan. Adalah penting bahawa pesakit yang terus menggunakan crizotinib telah maju, tetapi keseluruhan masa bertahan mereka lebih lama daripada mereka yang tidak terus menggunakan ubat ini semasa perkembangannya.
Baru-baru ini, crizotinib sebagai percubaan fasa 3 rawatan lini pertama merangkumi 79 pesakit yang sebelumnya telah menjalani radioterapi untuk metastasis otak dan mendapati bahawa masa median untuk perkembangan intrakranial setara dengan kumpulan kemoterapi. Perkara penting dalam kajian ini adalah bahawa semua pesakit mendapat rawatan radioterapi terlebih dahulu, dan kajian PROFIL sebelumnya menunjukkan bahawa radioterapi dapat meningkatkan keberkesanan dan oleh itu secara berlebihan menekankan kesan intrakranial yang disebabkan oleh crizotinib sahaja.
Pengetahuan berkaitan tentang metastasis otak penyusunan semula ALK datang daripada laporan kes dan analisis subkumpulan ujian klinikal. Apabila menganalisis data ini, adalah penting untuk menilai ciri-ciri pesakit seperti yang diterangkan dalam laporan kes, kerana banyak kajian telah memasukkan pelbagai kes tanpa perbezaan: metastasis simptomatik dan asimtomatik, pra-rawatan Pelbagai rawatan seperti radioterapi, ubat-ubatan yang berbeza, dan susulan yang berbeza. Dalam kajian perencat ALK generasi kedua, ia juga perlu untuk membezakan sama ada crizotinib telah digunakan sebelum ini.
Data menunjukkan bahawa keberkesanan intrakranial crizotinib berbeza-beza. Banyak pesakit menunjukkan pengurangan luka ekstrranial separa hingga lengkap, tetapi tumor CNS telah berkembang, dan oleh itu perlu menjalani kemoterapi atau mempertimbangkan u
ubat generasi kedua.
Walaupun crizotinib umumnya berkesan, kebanyakan pesakit dengan NSCLC yang disusun semula ALK masih akan mengalami metastasis atau perkembangan semasa rawatan. Kajian awal menunjukkan bahawa CNS adalah tempat utama kegagalan rawatan semasa rawatan dengan crizotinib pada hampir separuh pesakit. Kajian terbaru menunjukkan bahawa kegagalan rawatan CNS dilihat pada 70% pesakit! Ini disebabkan oleh kebolehtelapan CNS crizotinib yang lemah, tetapi juga disebabkan oleh penyebaran pasif yang terhad dan pengepaman aktif P-glikoprotein.
Satu kajian telah menentukan kepekatan ubat dalam cecair serebrospinal semasa rawatan crizotinib pada pesakit dengan metastasis otak barah paru-paru ALK yang disusun semula: 0.617 ng / mL, sementara kepekatan dalam serum adalah 237 ng / mL. Penjelasan untuk perkembangan lesi berdasarkan CNS adalah bahawa proses metastasis lebih agresif daripada tumor primer, atau mutasi pada domain pengikat crizotinib.
Peranan penghambat ALK generasi kedua dalam metastasis otak
Ceritinib Novartis adalah penghambat tirosin kinase khusus ALK generasi kedua yang diluluskan oleh FDA, dan juga mensasarkan IGF-1R, reseptor insulin dan ROS1. Melalui jalan lain, ceritinib menghalang autofosforilasi ALK dan jalur STAT3 hilir. Dalam kajian fasa 1, kadar berkesan pesakit tanpa crizotinib adalah 62%. Sehubungan dengan itu, dua kajian fasa 2 sedang dikembangkan dan sedang dilaksanakan.
Alectinib Roche telah mendapat persetujuan FDA untuk kemajuan kemajuannya dalam rawatan. Kajian mendapati bahawa pada pesakit dengan ALK NSCLC yang disusun semula yang belum dirawat dengan crizotinib, kadar alectinib yang berkesan adalah 93.5% (43/46 kes), dan kajian fasa 3 yang berkaitan sedang dijalankan.
Kajian farmakologi praklinikal telah menunjukkan bahawa alectinib mempunyai kebolehtelapan ubat CNS yang lebih baik daripada crizotinib, dan kepekatan ubat CNS ubat adalah 63-94% dari kepekatan serum. Ini mungkin kerana alectinib berbeza dengan crizotinib dan ceritinib, P glikoprotein tidak berpengaruh padanya, dan tidak dapat dikeluarkan secara aktif dari persekitaran intrakranial.
Dalam kajian pesakit tahan crizotinib, 21 dari 47 pesakit yang disertakan adalah metastasis otak tanpa gejala atau pesakit dengan metastasis otak tetapi tidak ada rawatan, 6 pesakit mencapai remisi lengkap setelah alectinib, 5 Satu pesakit mencapai remisi separa dan lapan pesakit mempunyai tumor stabil.
Dalam kajian ini, 5 pesakit menjalani pengukuran cecair serebrospinal dan mendapati bahawa terdapat hubungan linear antara kepekatan ubat tidak terkonjugasi dengan serum dan cecair serebrospinal. Diperkirakan bahawa kepekatan terendah dalam cecair serebrospinal adalah 2.69 nmol / L, yang melebihi kepekatan separuh perencat ALK yang dilaporkan sebelumnya. Pada fasa kedua kajian, 14 pesakit yang tidak menerima crizotinib dirawat dengan alectinib, dan 9 pesakit selamat tanpa perkembangan selama lebih dari 12 bulan.
Satu lagi rawatan terobosan yang disetujui oleh FDA, ARIAD Pharmaceuticals 'brigatinib bukan sahaja menghalang ALK, tetapi juga mensasarkan EGFR dan ROS1. Kajian mengenai ubat tersebut mendapati bahawa 16 daripada pesakit tahan crizotinib telah mengalami metastasis intrakranial ketika mereka memulakan ubat, dan 4 dari 5 pesakit ini menunjukkan pengimejan setelah mengambil ubat tersebut. berkesan.
Terdapat beberapa kajian mengenai aktiviti CNS penghambat tirosin kinase generasi pertama dan kedua, tetapi terdapat percubaan fasa 3 rawak pelbagai pusat.
Peranan Inhibitor ALK dalam Metastasis Pial
Terdapat sedikit kajian mengenai metastasis meningeal pial pada lesi penyusunan semula ALK kerana prognosis keseluruhan yang lemah dan kesukaran untuk mengukur kesan terapi. Beberapa orang mengkaji 125 kes metastasis meningeal pial NSCLC dan mendapati bahawa kelangsungan hidup keseluruhan selepas radioterapi otak keseluruhan (WBRT) tidak bertambah baik, tetapi masa bertahan selepas kemoterapi subarachnoid lebih lama.
Dalam analisis retrospektif 149 kes metastasis meningeal pial NSCLC, keseluruhan kelangsungan hidup pesakit selepas kemoterapi subarachnoid, perencat EGFR, dan WBRT bertambah baik. Terdapat juga beberapa laporan kes yang menunjukkan bahawa pada pesakit dengan metastasis pial meningeal ALK yang disusun semula, lesi intrakranial pada pesakit dengan crizotinib ditambah penggunaan metotreksat subarachnoid telah bertambah baik. Tetapi datanya jarang dan tidak ada kesimpulan yang dapat dibuat.
Peranan ubat generasi kedua yang lain dalam metastasis meningeal pial belum muktamad, tetapi rejimen kemoterapi intrakranial yang digunakan sekarang serta perencat alectinib atau tirosin kinase nampaknya paling berkesan.
Serangan balas terhadap ketahanan perencat tirosin kinase
Banyak pesakit crizotinib mengalami ketahanan yang diperoleh, dan banyak yang berlaku di CNS. Percubaan untuk meningkatkan kesan intrakranial crizotinib adalah peningkatan dos. Dalam beberapa laporan kes, dos tunggal crizotinib telah meningkat dari 250 mg hingga 1000 mg dalam rejimen standard; beberapa telah digabungkan dengan ubat lain sambil meningkatkan crizotinib menjadi 600 mg.
Dalam penggunaan yang meningkatkan dos, kesannya telah diperbaiki hingga tahap tertentu; penjelasan untuk ini adalah bahawa crizotinib mempunyai dos yang besar, dan kombinasi ubat meningkatkan keberkesanan tumor penyusunan semula ALK untuk ubat lain.
Perencat ALK generasi kedua semasa seritinib, alectinib dan brigatinib mempunyai kadar efektif maksimum 58-70%. Kajian menunjukkan bahawa mutasi tertentu yang menjadikan perencat tirosin kinase generasi kedua tahan dapat disasarkan oleh perencat tirosin kinase yang lain.
Terdapat bukti bahawa gabungan EML4-ALK berkaitan dengan Hsp90, yang memainkan peranan penting dalam pertumbuhan pelbagai jenis tumor. Sel NSCLC penyusunan semula ALK, seperti ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 dan ubat lain, boleh menyebabkan apoptosis dan regresi tumor melalui degradasi protein gabungan ALK.
Terapi gabungan crizotinib plus IPI-504 sudah dapat mencapai kesan regresi tumor yang sangat menarik. Selain itu, sel-sel tumor yang tahan crizotinib juga menunjukkan kepekaan yang berterusan terhadap perencat Hsp90. Pada masa ini terdapat ujian Fasa 1 dan Fasa 2 yang berkaitan.
Untuk mengatasi rintangan crizotinib, ada juga rancangan untuk laluan pengaktifan hiliran atau lain-lain. Sebagai contoh, terdapat kajian berkaitan mTOR, PI3K, IGF-1R, dll. Teknologi penjujukan generasi seterusnya diharapkan dapat mengembangkan teknologi anti-ubat lain dan eksperimen selanjutnya terhadap kinase yang bergantung pada siklin, kinase aurora dan pengatur epigenetik.
Laraskan perencat ALK untuk meningkatkan kebolehtelapan atau aktiviti CNS mereka
Inhibitor ALK generasi kedua dengan sifat unik dapat melintasi penghalang darah-otak, sehingga secara selektif menyelesaikan masalah peningkatan dos di dalam CNS. Dalam model tikus, kebolehtelapan X-396 di otak setara dengan crizotinib, X-396 secara teorinya dapat mencapai lebih dari empat kali kepekatan setengah perencatan dalam cecair serebrospinal, dan kepekatan crizotinib dalam cecair serebrospinal adalah kepekatan setengah perencatan! Peningkatan keberkesanan X-396 dapat digabungkan dengan ion hidrogen dan peningkatan kesan intrakranial pada kepekatan yang sama apabila digabungkan dengan ALK.
X-396 kini sedang menjalani ujian klinikal untuk menilai sama ada ia berkesan secara klinikal. Struktur ubat generasi kedua yang lain serupa dengan X-396, dan nisbah kepekatan plasma-cerebrospinal ubat juga meningkat, yang akan memberi kesan yang lebih baik pada tumor intrakranial.
Secara teorinya, ada cara untuk meningkatkan kebolehtelapan CNS dengan mengurangi isipadu molekul, meningkatkan kelarutan lemaknya, dan mengubahnya untuk mengelakkan pengikatan protein protein biasa pada penghalang darah-otak. Alectinib mempunyai kebolehtelapan CNS yang kuat kerana pengikatan buruk terhadap glikoprotein P. Satu lagi perencat ALK generasi kedua PF-06463922 dirancang untuk mengelakkan aliran keluarnya pada penghalang darah-otak dan permukaan tumor dan secara khusus meningkatkan kebolehtelapan terhadap CNS dan tumor. Prinsipnya ialah
untuk mengurangkan berat molekul, meningkatkan kelarutan lemak, Mengubah bilangan ikatan hidrogen.
Mengatur penghalang darah-otak untuk meningkatkan kebolehtelapan
Penyelesaian lain untuk meningkatkan kepekatan cecair serebrospinal ubat adalah dengan meningkatkan kebolehtelapan penghalang darah-otak. Seperti yang disebutkan sebelumnya, penghalang darah-otak mempunyai peranan pasif dan aktif: P glikoprotein adalah faktor utama yang secara aktif membuang zat. Oleh itu, salah satu penyelesaiannya adalah untuk menghalang pengikatan glikoprotein P ke ubat.
Dalam model tetikus, penambahan elacridar dapat menjadikan kepekatan intrakranial crizotinib hingga 70 kali selepas 24 jam, dan kepekatan plasma adalah normal, yang mungkin disebabkan oleh ketepuan penyerapan intrakranial. Oleh kerana kesan gabungan ubat-ubatan itu baik, percubaan pada manusia harus dipertimbangkan, dan perhatian harus diberikan kepada kajian dalam kombinasi dengan ceritinib dan ubat lain.
Arah penyelidikan lain memberi tumpuan kepada kinin vasoaktif, seperti penerapan analog kinin untuk mengatur penghalang darah-otak melalui prostaglandin dan nitrik oksida. Percubaan pada haiwan telah menunjukkan bahawa rejimen ini dapat meningkatkan pengambilan ubat CNS dan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Kinin vasoaktif digabungkan dengan perencat ALK dapat meningkatkan badan intrakranial, dan dapat dipelajari secara kuantitatif melalui persampelan cecair serebrospinal atau prognosis klinikal.
Penyesuaian persekitaran mikro tumor
Bukti yang nyata menunjukkan bahawa sel tumor metastatik lebih cenderung menyerang persekitaran mikro yang tidak normal seperti saluran darah, saluran limfa dan matriks ekstraselular. Lingkungan mikro yang tidak normal ini meningkatkan perkembangan tumor, metastasis, dan rintangan rawatan, yang sangat penting untuk mutasi yang membawa kepada lebih banyak metastasis.
Satu teori adalah bahawa menormalkan keadaan fisiologi tisu yang sihat dapat meningkatkan prognosis pesakit. Salah satu tujuan utama normalisasi adalah menangani struktur vaskular yang tidak teratur. Penyerapan vaskular saluran darah ini berkurang, yang mengurangkan ubat mencapai tisu sasaran dan menyebabkan hipoksia tempatan. Hipoksia tidak hanya meningkatkan perkembangan tumor dan metastasis, tetapi juga merupakan tanda invasif tumor dan mengurangkan kesan rawatan yang bergantung kepada oksigen seperti radioterapi.
Inhibitor VEGF telah digunakan untuk mengurangkan angiogenesis yang tidak teratur dan memulihkan persekitaran mikro vaskular. Dalam model glioblastoma tikus, perencat VEGF bevacizumab mengurangkan hipoksia dan meningkatkan kesan radioterapi. Jenis faedah ini juga dapat dilihat dalam rawatan sitotoksisitas apabila saluran darah dinormalisasi, tetapi tidak ada kajian yang dilakukan mengenai kombinasi perencat ALK dan VEGF.
ALK menyusun semula peranan radioterapi otak tengah NSCLC
Umur pesakit dengan tumor penyusunan semula ALK agak rendah, yang merupakan salah satu masalah utama yang harus dipertimbangkan ketika merawat lesi intrakranial, kerana banyak pesakit masih bekerja, mempunyai anak kecil, dan perlu menjaga keluarga mereka. Ini memerlukan perlindungan fungsi kognitif, terutamanya fungsi kognitif yang penting.
Dengan penemuan perencat ALK, jangkaan kelangsungan hidup pesakit ini telah dikira dalam beberapa tahun, dan keutamaan harus diberikan kepada kawalan jangka panjang dengan kesan sampingan jangka panjang yang minimum. Pesakit dengan ALK yang disusun semula NSCLC mempunyai kelangsungan hidup yang berpanjangan walaupun mereka mempunyai metastasis otak, yang mengubah tujuan rawatan dari paliatif sederhana untuk menjaga kualiti hidup dan fungsi kognitif pesakit.
Oleh kerana masa hidup yang berpanjangan, pesakit dengan metastasis yang lebih kecil sangat disyorkan untuk mempertimbangkan radiosurgeri stereotaktik, kerana WBRT akan memusnahkan pembentukan ingatan dan penarikan semula maklumat. Walau bagaimanapun, metastasis otak meresap masih memerlukan WBRT, yang mungkin merupakan peluang untuk menggunakan penghalang darah-otak yang rosak dan pada masa yang sama menggunakan ubat yang disasarkan untuk meningkatkan kepekatan cecair serebrospinal.
Terdapat sedikit data mengenai kesan sampingan crizotinib yang digabungkan dengan radioterapi. Oleh itu, pesakit yang menerima crizotinib untuk lesi intrakranial mesti menghentikan ubat sekurang-kurangnya 1 hari sebelum radioterapi. Pada beberapa pesakit, crizotinib digunakan lagi setelah radioterapi di otak, dan didapati bahawa crizotinib masih berkesan untuk luka ekstrakranial setelah radioterapi, yang juga konsisten dengan kebolehtelapan CNS yang rendah sebelum radioterapi.
Kajian melaporkan bahawa pesakit dengan metastasis otak penyusunan semula ALK mempunyai masa bertahan hidup yang lebih lama selepas radioterapi berbanding pesakit dengan jenis liar ALK. Ini mungkin disebabkan oleh peningkatan kebolehtelapan penghalang darah-otak dan penurunan ekspresi P-glikoprotein dalam beberapa minggu selepas radioterapi. Walaupun terdapat peningkatan risiko kesan sampingan dari terapi kombinasi, lebih mudah untuk melakukan kajian terapi gabungan dengan kesan sampingan yang lebih rendah daripada perencat ALK, dan peningkatan kebolehtelapan setelah radioterapi dapat disasarkan lagi.
Perkara yang perlu diberi penekanan adalah urutan terapi dan radioterapi yang disasarkan. Pelbagai kajian yang berkaitan menunjukkan bahawa penghambat ALK dapat memperoleh manfaat dari penggunaan berterusan, tetapi tidak ada perbandingan antara perencat ALK yang berbeza. Kajian menunjukkan bahawa penggunaan crizotinib selepas WBRT juga dapat meningkatkan kawalan lesi intrakranial. Kesimpulannya, data menunjukkan bahawa penghambat ALK dapat disarankan setelah radioterapi, dan dapat meningkatkan keberkesanan ubat.
Petunjuk dan petunjuk masa depan
Dalam kes kemajuan atau metastasis otak, perbincangan pelbagai disiplin yang melibatkan onkologi, radioterapi, pembedahan saraf, dll. perlu dipertimbangkan. Rangkaian Rawatan Kanser Komprehensif Kebangsaan mengesyorkan bahawa pesakit dengan metastasis otak tanpa gejala perlu menggunakan crizotinib sahaja. Untuk perkembangan lesi intrakranial, SRS atau WBRT harus dipertimbangkan apabila terdapat gejala, diikuti dengan penggunaan perencat ALK. Jika lesi boleh dirawat dengan SRS, pertimbangan harus diberikan untuk mengelakkan radioterapi seluruh otak supaya tidak menjejaskan fungsi kognitif.
Garis panduan mengesyorkan bahawa crizotinib atau ceritinib masih boleh digunakan pada pesakit dengan perkembangan asimtomatik. Laporan kes menunjukkan bahawa jangka masa kelangsungan hidup tanpa kemajuan berbeza antara crizotinib dan radioterapi selepas radioterapi. Keberkesanan penghambat ALK generasi kedua harus mendorong doktor untuk menggunakan ubat-ubatan ini ketika penyakit ini semakin meningkat untuk meningkatkan rawatan intrakranial.
Oleh kerana kebarangkalian tinggi untuk berulang intrakranial apabila menggunakan perencat ALK, pemeriksaan MRI yang kerap diperlukan selepas radioterapi untuk menilai kemajuan metastasis. Untuk metastasis yang dirawat WBRT, disyorkan untuk melakukan MRI setiap 3 bulan. Sudah tentu, penyusunan semula ALK akan mendapat manfaat daripadanya.
Sekiranya metastasis semakin meningkat, doktor harus menukar ALK inhibitor yang digunakan, dan jika gejala muncul, mereka harus dipancarkan semula; dari perspektif nisbah risiko-manfaat, mereka masih lebih suka dirawat semula. Untuk lesi intrakranial ALK yang disusun semula, jika radioterapi ditambah penghambat ALK berkembang, kombinasi pemetrexed nampaknya menjadi pilihan terbaik.
Pengubahsuaian penghambat ALK yang disasarkan untuk mengatasi daya tahan ubat biasa, meningkatkan kebolehtelapannya ke CNS, dan meningkatkan daya pengikat dan kesannya setelah mencapai sasaran, semakin banyak penyelidikan dalam hal ini. Dalam masa terdekat, kepekatan ubat-ubatan ini di CNS akan lebih tinggi dan dapat digunakan secara berurutan apabila rintangan ubat intrakranial muncul.
Dengan peningkatan dalam teknik ujian DNA yang tersedia, pesakit mungkin dinasihatkan untuk mengulangi biopsi untuk menilai mekanisme rintangan dadah semasa mereka berkembang, yang akan membimbing penggunaan klinikal perencat tyrosine kinase yang lebih berkesan.
Kesimpulan
Kadar metastasis otak semua kanser semakin meningkat. Salah satu program untuk meningkatkan keberkesanan adalah membuat artikel mengenai kelainan genetik kanser tertentu, seperti penyusunan semula ALK. Pada pesakit w
Dengan barah paru-paru yang disusun semula oleh ALK, crizotinib terbukti lebih unggul daripada kemoterapi standard, tetapi kawalannya terhadap lesi intrakranial masih tidak sesuai. Masalah ini, dan kemunculan mutasi yang berkaitan dengan kesan crizotinib, telah memicu kemunculan banyak agen anti-ALK generasi kedua yang bertindak pada jalan yang berbeza atau meningkatkan kebolehtelapan penghalang darah-otak.
Dalam persediaan anti-ALK generasi kedua, seperti ceritinib, walaupun glikoprotein P masih mengepamnya sebahagiannya, ia telah menunjukkan kawalan yang besar terhadap lesi intrakranial. Kesan intrakranial bergantung pada keberkesanan ubat dan kebolehtelapan otak darah mungkin mempunyai faktor lain yang tidak dapat dijelaskan.
Oleh kerana ubat yang disasarkan ALK agak baru, masih ada sedikit penyelidikan mengenai kombinasi ubat ini dan radioterapi dalam kes metastasis otak, tetapi ini juga merupakan salah satu program penting dan berpotensi berkesan dalam terapi kombinasi. Sebagai kesimpulan, telah dijelaskan bahawa pesakit dengan penyusunan semula ALK NSCLC secara aktif dapat bertahan lebih lama setelah mendapat manfaat dari ubat-ubatan baru yang disasarkan.
Mengenai kognisi dan fungsi lesi metastatik CNS, penyelidikan lebih lanjut mengenai pilihan rawatan baru diperlukan untuk menyelesaikan masalah kualiti hidup dan prognosis fungsional. Terdapat juga keperluan mendesak untuk mengkaji mekanisme penentangan dadah. Sudah tentu, perkara pertama yang penting ialah doktor harus memperkuat kajian pesakit metastasis otak untuk menjelaskan masa yang optimum untuk penerapan perencat tirosin kinase generasi pertama dan kedua pada pesakit NSCLC, dan juga masa optimum untuk otak radioterapi.
