Pada bulan FebruariPada tahun 2023, percubaan fasa 1 di satu institusi mendapati bahawa adalah selamat dan mungkin bagi orang yang mengalami limfoma sel B besar (LBCL) yang telah dirawat dengan berat untuk menggunakan terapi sel T reseptor antigen chimeric (CAR) terarah CD22 selepas kambuh pada CD19 -diarahkan Terapi sel T KERETA. Di samping itu, pesakit menunjukkan kadar tindak balas keseluruhan (ORR) yang tinggi, dan tindak balas lengkap (CR) dalam pesakit ini didapati tahan lama.
Satu pembentangan oleh pengarang kajian utama Matthew J. Frank, MD, PhD, penolong profesor perubatan di Bahagian Pemindahan Sumsum Tulang & Terapi Selular di Institut Kanser Stanford, berkata, "Satu infusi CAR22 menghasilkan kadar tindak balas yang tinggi dalam rawatan awal yang berat. pesakit limfoma sel B besar yang kambuh selepas CAR19." Frank ialah pengarah kajian dan penolong profesor perubatan.
CD19-directed Terapi sel T KERETA has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank menyatakan, "Terdapat kekurangan terapi kuratif yang diberikan selepas kambuh kronik." Memandangkan prognosis buruk pesakit yang kambuh selepas menerima terapi karnitin, terdapat permintaan yang tidak dapat dipenuhi segera untuk terapi baru.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell limfoma bukan Hodgkin were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, leukemia limfosit kronik/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Pesakit menerima sama ada 1 x 106 (tahap dos 1) atau 3 x 106 (tahap dos 2) ubat sasaran CD22 (tahap dos 2). Sebelum infusi, pesakit menerima fludarabine intravena (30 mg/m2) dan cyclophosphamide (500 mg) untuk mentadbir kemoterapi lymphodepleting.
Objektif utama kajian adalah kebolehlaksanaan pembuatan, pengesyoran dos fasa 2, keselamatan, dan ketoksikan. ORR yang dinilai oleh penyiasat, tempoh tindak balas, survival tanpa perkembangan (PFS), survival keseluruhan (OS), ketoksikan berkaitan CAR T, ekspresi antigen CD22, tahap sel positif CAR dalam darah, dan pemprofilan sitokin serum adalah titik akhir sekunder.
Daripada 41 pesakit yang didaftarkan, produk sel T CAR telah berjaya dihasilkan untuk 38 (95%), kerana 2 mempunyai sel T yang tidak mencukupi untuk leukapheresis. Tempoh purata antara leukapheresis dan infusi ialah 18 hari.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular limfoma. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Masa susulan median untuk semua pesakit ialah 18.4 bulan (julat: 1.5-38.6), di mana ORR adalah 68% dan kadar CR ialah 53%. PFS median ialah 2.9 bulan (95% selang keyakinan [CI], 1.7-NR) dan OS median ialah 22.5 bulan (95% CI, 8.3-NR).
Pada tahap dos 1 (n = 29), pesakit diikuti untuk median 14.1 bulan (julat, 1.5-38.6), menunjukkan 66% ORR dan kadar CR 52%. Kemandirian tanpa perkembangan median ialah 3.0 bulan (95% CI, 1.6-NR) dan kemandirian keseluruhan median ialah NR (95% CI, 8.3-NR).
Pada tahap dos 2 (n = 9), susulan median ialah 27.1 bulan (julat: 24.7-33.5), ORR ialah 78%, dan kadar CR ialah 55%. PFS median ialah 2.6 bulan (selang keyakinan 95%: 1.3-NR) dan OS median ialah 22.5 bulan (selang keyakinan 95%: 5.5-NR).
Hanya 1 daripada 20 pesakit yang mencapai CR telah kambuh semula setakat pemotongan data, menunjukkan bahawa CR adalah tahan lama. Menjelang bulan ketiga, semua pesakit yang telah membuat kemajuan dalam rawatan telah melakukannya.
Dalam 95% pesakit, sindrom pelepasan sitokin was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling limfohistiocytosis hemofagosit.
Seorang pesakit pada tahap dos 2 meninggal dunia akibat sepsis pada hari ke-40, dan seorang pesakit mengembangkan myelodysplasia / leukemia myeloid akut yang berkaitan dengan rawatan tanpa bukti LBCL berulang 11 bulan selepas menerima terapi terarah CD22.
Tahap dos yang disyorkan untuk fasa 2 ditentukan sebagai 1.
Maklumat yang diterbitkan sebelum ini memperincikan rawatan tiga pesakit pertama.
Kedua-dua pesakit mempunyai ciri-ciri berisiko tinggi dan telah menerima sekurang-kurangnya lima baris rawatan terdahulu, termasuk terapi sel T CAR yang diarahkan CD19. Salah seorang pesakit sebelum ini telah menerima dua terapi sel T CAR, yang kedua menyasarkan CD19 dan CD20. Ketiga-tiga pesakit mencapai CR, dengan pesakit 3 mencapai CR pada hari ke-28. CR disimpan selama lebih daripada tiga tahun.
Frank juga menyatakan bahawa "penyebaran CAR22 adalah sepuluh kali ganda lebih besar dan lebih berterusan daripada CAR19."
Untuk mengetahui lebih lanjut tentang pesakit yang telah berulang selepas terapi sel T CAR terarah CD19, percubaan fasa 2 berbilang pusat yang dirancang untuk ejen ini sedang disediakan. Perbicaraan mungkin akan bermula pada musim panas ini.
Rujukan
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B limfoma sel who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. Terapi sel T CAR terarah CD22 mendorong pengampunan lengkap dalam limfoma sel B besar refraktori CAR CD19. Darah. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
