ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പിയും കാൻസർ ചികിത്സയും
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
വിപുലമായ ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിന്റെ പ്രവചനം മോശമാണ്, കൂടാതെ 10-15% ൽ താഴെയുള്ള മെറ്റാസ്റ്റാറ്റിക് രോഗികൾക്ക് 2 വർഷത്തിൽ കൂടുതൽ അതിജീവിക്കാൻ കഴിയും. HER2 പോസിറ്റീവ് ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ രോഗികളുടെ രണ്ടാം നിര ചികിത്സയ്ക്കുള്ള ട്രസ്റ്റുസുമാബും റാമോലുസുമാബും മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവനം ചെറുതായി മെച്ചപ്പെടുത്തും. ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ മേഖലയിൽ ചികിത്സാ മരുന്നുകളുടെ പരാജയത്തിന് നിരവധി ഉദാഹരണങ്ങൾ ഉള്ളതിനാൽ, ഈ മരുന്നുകൾ ചെറിയ വിജയം നേടിയതായി തോന്നുന്നു. നൂതന ആമാശയ കാൻസർ ചികിത്സയുടെ ഈ വെല്ലുവിളി നിറഞ്ഞ നിലവിലെ അവസ്ഥയിൽ, പ്രൊഫസർ കീ മുറോയും സഹപ്രവർത്തകരും നടത്തിയ കീനോട്ട്-012 പഠനം തുടക്കത്തിൽ നല്ല ഫലങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു, ഇത് വിപുലമായ ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിൽ PD-L1 ഇൻഹിബിറ്ററുകൾക്ക് ചികിത്സാ മൂല്യമുണ്ടെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു.
കീനോട്ട്-012 പഠനത്തിന്റെ ഫലങ്ങൾ ആശ്ചര്യകരമാണ്
കീനോട്ട്-012 പഠനത്തിൽ, വിപുലമായ ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറുള്ള PD-L1- പോസിറ്റീവ് രോഗികൾക്ക് രോഗത്തിന്റെ പുരോഗതി അല്ലെങ്കിൽ അസഹനീയമായ പ്രതികൂല സംഭവങ്ങൾ വരെ ആന്റി-PD-1 ആന്റിബോഡി പെംബ്രോലിസുമാബ് ലഭിച്ചു. വിപുലമായ ആമാശയ അർബുദമുള്ള 162 രോഗികളെ ഈ പഠനം പരിശോധിച്ചു, അതിൽ 65 (40%) പേർ PD-L1 എക്സ്പ്രഷനു പോസിറ്റീവ് ആയിരുന്നു, ഒടുവിൽ 39 (24%) രോഗികളെ ഈ അന്താരാഷ്ട്ര മൾട്ടിസെന്റർ ഫേസ് 1 ബി പഠനത്തിൽ ചേർത്തു. ആവേശകരമെന്നു പറയട്ടെ, 17 രോഗികളിൽ 32 പേർക്കും (53%) ട്യൂമർ റിഗ്രഷൻ അനുഭവപ്പെട്ടു; മൂല്യനിർണ്ണയ ഫലപ്രാപ്തിയുള്ള 8 (36%) രോഗികളിൽ 22 പേർ ഭാഗികമായ ആശ്വാസം സ്ഥിരീകരിച്ചു. ഈ റിമിഷൻ നിരക്ക് മറ്റ് ക്യാൻസറുകളിലെ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പി ട്രയലുകളുടെ ഫലങ്ങളുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നു, ശരാശരി പ്രതികരണ സമയം 40 ആഴ്ചയാണ്, കൂടാതെ 4 രോഗികളിൽ 36 പേർ (11%) രോഗശമനം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്ന സമയത്ത് രോഗ പുരോഗതി കാണിച്ചില്ല. പ്രതീക്ഷിച്ചതുപോലെ, 9 രോഗികൾക്ക് (23%) രോഗപ്രതിരോധ സംബന്ധമായ പ്രതികൂല സംഭവങ്ങൾ അനുഭവപ്പെട്ടു. രോഗപ്രതിരോധ സംബന്ധമായ പ്രതികൂല സംഭവങ്ങൾ കാരണം ഒരു രോഗിയും ചികിത്സ നിർത്തിയില്ല. രണ്ടാം നിര കീമോതെറാപ്പി ട്രയലിൽ 11% മുതൽ 30% വരെ രോഗികളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, ഫലങ്ങൾ വളരെ ആശ്ചര്യകരമായിരുന്നു. സമീപകാല അന്താരാഷ്ട്ര ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളുടെ അതിജീവന ഫലങ്ങൾ പ്രാദേശിക വ്യത്യാസങ്ങളാൽ ബാധിച്ചിരിക്കുന്നു എന്ന വസ്തുത കണക്കിലെടുത്ത്, കീനോട്ട്-012 ട്രയലിൽ ഏഷ്യൻ, നോൺ-ഏഷ്യൻ രോഗികളുടെ അതിജീവനം സമാനമാണെന്ന് കെയ് മുറോയും സഹപ്രവർത്തകരും കൂടുതൽ തെളിയിച്ചു.
PD-L1 ന്റെ പ്രകടനത്തിന് ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പിയുടെ ഫലപ്രാപ്തി പ്രവചിക്കാൻ കഴിയുമോ?
കീനോട്ട്-012 ടെസ്റ്റ് സ്ക്രീനിംഗ് PD-L1 ന്റെ എക്സ്പ്രഷൻ കണ്ടുപിടിക്കാൻ immunohistochemistry ഉപയോഗിക്കുന്നു. ട്യൂമർ സെല്ലുകളോ രോഗപ്രതിരോധ കോശങ്ങളോ ഈ രണ്ട് സെൽ പിണ്ഡങ്ങളോ ഉള്ള രോഗികൾ ട്രയലിന് യോഗ്യത നേടുന്നതിന് PD-L1 ന്റെ 1% എങ്കിലും പ്രകടിപ്പിക്കേണ്ടതുണ്ട്. രചയിതാവ് പിന്നീട് വ്യത്യസ്ത പരിശോധനകൾ ഉപയോഗിച്ച് PD-L1-ന്റെ നില വീണ്ടും വിലയിരുത്തി. രണ്ടാമത്തെ പരിശോധനയുടെ ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, ട്യൂമർ കോശങ്ങളല്ല, രോഗപ്രതിരോധ കോശങ്ങളിലെ PD-L1 ന്റെ പ്രകടനമാണ് ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിൽ പെംബ്രോലിസുമാബിന്റെ ഫലപ്രാപ്തിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നത്. രണ്ടാമതായി, വിലയിരുത്താൻ കഴിയുന്ന 8 ബയോപ്സി മാതൃകകളിൽ 35 എണ്ണത്തിന് നെഗറ്റീവ് PD-L1 ഫലമുണ്ട്. ഈ ഫലങ്ങൾ പൊതുവെ PD-L1 വിശകലനത്തിന്റെ സങ്കീർണ്ണത പ്രകടമാക്കുന്നു, പ്രത്യേകിച്ച് ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിനുള്ള ബയോമാർക്കറുകളുടെ വിലയിരുത്തൽ. ചികിത്സയ്ക്കു ശേഷമുള്ള PD-L1 എക്സ്പ്രഷനിലെ ചലനാത്മകമായ മാറ്റങ്ങൾ, മൂല്യനിർണ്ണയ രീതികളിലെ വ്യത്യാസങ്ങൾ, ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിന്റെ വൈവിധ്യം എന്നിവ ഈ വ്യതിയാനത്തിന് കാരണമാകാം. അതിനാൽ, ബയോമാർക്കർ സ്ക്രീനിംഗ് ഇല്ലാതെ മുൻകാല ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളിൽ, PD-L1 നെഗറ്റീവായ ചില രോഗികൾ രോഗശമനത്തിനായി PD1 വിരുദ്ധ മയക്കുമരുന്ന് ചികിത്സ സ്വീകരിച്ചിരുന്നെങ്കിൽ, ബയോമാർക്കർ എക്സ്പ്രഷന്റെ വൈവിധ്യവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരുന്നോ, അല്ലെങ്കിൽ യഥാർത്ഥ പരസ്പരബന്ധം ഉണ്ടോ എന്ന് വ്യക്തമല്ല. ബയോമാർക്കറുകൾക്കും ഫലപ്രാപ്തിക്കും ഇടയിൽ. കൂടുതൽ ഗവേഷണം ആവശ്യമാണ്
PD-L1 എക്സ്പ്രഷൻ വിലയിരുത്തുന്നതിനുള്ള മികച്ച രീതിയും ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പിയിൽ ഇത് യഥാർത്ഥവും ഫലപ്രദവുമായ പ്രവചന ബയോമാർക്കറാണോ എന്നതും. ഇന്റർഫെറോൺ ഗാമാ ജീൻ എക്‌സ്‌പ്രെഷന്റെ പ്രാഥമിക ഫലങ്ങളും പ്രാഥമിക ടിഷ്യു നിഖേദ് സ്വതന്ത്ര പ്രവചനത്തിനുള്ള ഒരു ബയോമാർക്കറായി രചയിതാക്കൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. ഈ ഫലം പരിശോധിച്ചാൽ, ഭാവിയിൽ ഇമ്മ്യൂണോഹിസ്റ്റോകെമിസ്ട്രിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ചില പ്രശ്നങ്ങൾ ഒഴിവാക്കാൻ ഇത് സഹായിച്ചേക്കാം.
കൂടുതൽ ചിന്തിക്കേണ്ട വിഷയങ്ങൾ
തീർച്ചയായും, കീനോട്ട്-012 പോലുള്ള ഒരു ചെറിയ സാമ്പിൾ ടെസ്റ്റിന് അനിവാര്യമായും ചില പ്രശ്നങ്ങളുണ്ട്. ആദ്യം, മുമ്പ് സ്വീകരിച്ച കീമോതെറാപ്പിയും പെംബ്രോലിസുമാബിന്റെ ഫലപ്രാപ്തിയും തമ്മിൽ എന്തെങ്കിലും ഇടപെടൽ ഉണ്ടോ എന്ന് വ്യക്തമല്ല. പ്രതികരിക്കുന്ന ചില രോഗികൾക്ക് പെംബ്രോലിസുമാബിന് മുമ്പ് ഫസ്റ്റ്-ലൈനോ അതിൽ കുറവോ കീമോതെറാപ്പി മാത്രമേ ലഭിച്ചിട്ടുള്ളൂവെങ്കിലും, പ്രതികരിക്കുന്ന മിക്ക രോഗികൾക്കും (63%) രണ്ടാം നിരയോ അതിലധികമോ ആന്റി ട്യൂമർ തെറാപ്പി ലഭിച്ചിരുന്നു. മാത്രമല്ല, കീനോട്ട്-012 പ്രാഥമിക ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളുടെ ഒരു ചെറിയ സാമ്പിളാണ്, കൂടാതെ ഹ്രസ്വകാല അതിജീവനമുള്ള നൂതന ആമാശയ അർബുദമുള്ള മിക്ക രോഗികളിലും ഇത് ഉൾപ്പെടുത്താൻ കഴിയില്ല, ഇത് രോഗപ്രതിരോധ ചികിത്സയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട താരതമ്യേന മന്ദഗതിയിലുള്ള പ്രതികരണ നിരക്കുകളും ഇടയ്ക്കിടെയുള്ള വ്യാജങ്ങളും ഉണ്ടാക്കിയേക്കാം.
പുരോഗതിയുടെ ഫലങ്ങൾ ഒട്ടും ബോധ്യപ്പെടുത്തുന്നില്ല. നടന്നുകൊണ്ടിരിക്കുന്ന നിരവധി ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങൾ ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ രോഗികൾക്ക് ഒപ്റ്റിമൽ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പി ടൈം വിൻഡോ നിർണ്ണയിക്കാൻ ശ്രമിക്കുന്നു. രണ്ടാമതായി, സൈദ്ധാന്തികമായി, അസ്ഥിരമായ മൈക്രോസോമുകളുള്ള ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറുള്ള രോഗികൾ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പിക്ക് കൂടുതൽ അനുയോജ്യമായിരിക്കണം.
കീനോട്ട്-012 ട്രയലിൽ, പെംബ്രോലിസുമാബ് ചികിത്സിച്ച മൈക്രോസാറ്റലൈറ്റ് അസ്ഥിരതയുള്ള രോഗികളിൽ പകുതി പേർ മാത്രമാണ് പ്രതികരിച്ചത്. ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിന്റെ ഈ ഉപവിഭാഗം മൊത്തം ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ രോഗികളിൽ 22% വരും, ഇത് കൂടുതൽ പഠനത്തിന് അർഹമാണ്. അവസാനമായി, ഈ ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പി ക്ലിനിക്കൽ ട്രയലിന്റെ നല്ല ഫലങ്ങൾ വിലയിരുത്തുന്ന പാരാമീറ്ററുകളും ശ്രദ്ധാപൂർവ്വം പരിഗണിക്കേണ്ടതുണ്ട്. കീനോട്ട്-012 ട്രയലിൽ രോഗശമനം അനുഭവിച്ച രോഗികളുടെ അനുപാതം പാക്ലിറ്റാക്സലും സംയുക്ത റാമോലിസുമാബും ഉപയോഗിച്ചുള്ള റെയിൻബോ ട്രയലിനേക്കാൾ ചെറുതാണ്. വാസ്തവത്തിൽ, കീനോട്ട്-012 ടെസ്റ്റ് തികച്ചും സ്റ്റാറ്റിസ്റ്റിക്കൽ നിർവചനത്തിൽ നിന്ന് നെഗറ്റീവ് ആണ്. ചികിത്സയോട് പ്രതികരിച്ച രോഗികൾ പുരോഗതിയില്ലാത്ത അതിജീവനത്തിലും മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവനത്തിലും കാര്യമായ പുരോഗതി കാണിച്ചില്ല. ഭാവിയിൽ, നടന്നുകൊണ്ടിരിക്കുന്ന ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളും ഈ പ്രശ്നങ്ങളിൽ ശ്രദ്ധിക്കേണ്ടതുണ്ട്.
ആന്റി-സി.ടി.എൽ.എ-4, ആന്റി-പി.ഡി-1 ചികിത്സകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങൾ മെലനോമയിൽ വളരെ വിജയകരമായിരുന്നു. താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, കീനോട്ട്-012 ട്രയലിന്റെ ഫലങ്ങൾ അൽപ്പം ശുഭാപ്തിവിശ്വാസമുള്ളതായി തോന്നുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ലോകമെമ്പാടുമുള്ള ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിന്റെ വാർഷിക മരണനിരക്ക് മാരകമായ മെലനോമയുടെ മൂന്നിരട്ടിയാണ്, അതിനാൽ ഈ പഠനത്തിന്റെ ഫലങ്ങൾ ഇപ്പോഴും വളരെ പ്രധാനമാണ്. ഫലപ്രദമായ ചികിത്സകളില്ലാത്ത ഒട്ടുമിക്ക ആമാശയ ക്യാൻസർ രോഗികൾക്കും, നിലവിലുള്ള കണ്ടെത്തലുകൾ രോഗത്തിന്റെ ദീർഘകാല മോചനം നേടുന്നതിനുള്ള ആവേശകരമായ ആദ്യപടിയാണ്. സമീപ വർഷങ്ങളിൽ, ഓങ്കോളജി മേഖലയിൽ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പിയുടെ ജനപ്രീതി വർദ്ധിച്ചുകൊണ്ടിരിക്കുകയാണ്. ലാൻസെറ്റ് ഓങ്കോൾ പ്രസിദ്ധീകരിച്ചു. മെയ് 012 ന് വിപുലമായ ആമാശയ അർബുദമുള്ള രോഗികളിൽ PD-L1 ഇൻഹിബിറ്റർ പെംബ്രോലിസുമാബിന്റെ ഫലപ്രാപ്തി വിലയിരുത്തുന്ന കീനോട്ട്-3 പഠനത്തിന്റെ പ്രാഥമിക ഫലങ്ങൾ വളരെയധികം ശ്രദ്ധ ആകർഷിച്ചു. ഇംഗ്ലണ്ടിലെ റോയൽ മാർസ്ഡൻ ഹോസ്പിറ്റലിലെ പ്രൊഫസർ എലിസബത്ത് സി സ്മിത്ത് ഈ പഠനത്തെ വ്യാഖ്യാനിച്ചു, അത് നമുക്ക് ചില ചിന്തകളും പ്രചോദനങ്ങളും കൊണ്ടുവരും.
വിപുലമായ ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിന്റെ പ്രവചനം മോശമാണ്, കൂടാതെ 10-15% ൽ താഴെയുള്ള മെറ്റാസ്റ്റാറ്റിക് രോഗികൾക്ക് 2 വർഷത്തിൽ കൂടുതൽ അതിജീവിക്കാൻ കഴിയും. HER2 പോസിറ്റീവ് ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ രോഗികളുടെ രണ്ടാം നിര ചികിത്സയ്ക്കുള്ള ട്രസ്റ്റുസുമാബും റാമോലുസുമാബും മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവനം ചെറുതായി മെച്ചപ്പെടുത്തും. ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ മേഖലയിൽ ചികിത്സാ മരുന്നുകളുടെ പരാജയത്തിന് നിരവധി ഉദാഹരണങ്ങൾ ഉള്ളതിനാൽ, ഈ മരുന്നുകൾ ചെറിയ വിജയം നേടിയതായി തോന്നുന്നു. നൂതന ആമാശയ കാൻസർ ചികിത്സയുടെ ഈ വെല്ലുവിളി നിറഞ്ഞ നിലവിലെ അവസ്ഥയിൽ, പ്രൊഫസർ കീ മുറോയും സഹപ്രവർത്തകരും നടത്തിയ കീനോട്ട്-012 പഠനം തുടക്കത്തിൽ നല്ല ഫലങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു, ഇത് വിപുലമായ ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിൽ PD-L1 ഇൻഹിബിറ്ററുകൾക്ക് ചികിത്സാ മൂല്യമുണ്ടെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു.
കീനോട്ട്-012 പഠനത്തിന്റെ ഫലങ്ങൾ ആശ്ചര്യകരമാണ്
കീനോട്ട്-012 പഠനത്തിൽ, വിപുലമായ ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറുള്ള PD-L1- പോസിറ്റീവ് രോഗികൾക്ക് രോഗത്തിന്റെ പുരോഗതി അല്ലെങ്കിൽ അസഹനീയമായ പ്രതികൂല സംഭവങ്ങൾ വരെ ആന്റി-PD-1 ആന്റിബോഡി പെംബ്രോലിസുമാബ് ലഭിച്ചു. വിപുലമായ ആമാശയ അർബുദമുള്ള 162 രോഗികളെ ഈ പഠനം പരിശോധിച്ചു, അതിൽ 65 (40%) പേർ PD-L1 എക്സ്പ്രഷനു പോസിറ്റീവ് ആയിരുന്നു, ഒടുവിൽ 39 (24%) രോഗികളെ ഈ അന്താരാഷ്ട്ര മൾട്ടിസെന്റർ ഫേസ് 1 ബി പഠനത്തിൽ ചേർത്തു. ആവേശകരമെന്നു പറയട്ടെ, 17 രോഗികളിൽ 32 പേർക്കും (53%) ട്യൂമർ റിഗ്രഷൻ അനുഭവപ്പെട്ടു; മൂല്യനിർണ്ണയ ഫലപ്രാപ്തിയുള്ള 8 (36%) രോഗികളിൽ 22 പേർ ഭാഗികമായ ആശ്വാസം സ്ഥിരീകരിച്ചു. ഈ റിമിഷൻ നിരക്ക് മറ്റ് ക്യാൻസറുകളിലെ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പി ട്രയലുകളുടെ ഫലങ്ങളുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നു, ശരാശരി പ്രതികരണ സമയം 40 ആഴ്ചയാണ്, കൂടാതെ 4 രോഗികളിൽ 36 പേർ (11%) രോഗശമനം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്ന സമയത്ത് രോഗ പുരോഗതി കാണിച്ചില്ല. പ്രതീക്ഷിച്ചതുപോലെ, 9 രോഗികൾക്ക് (23%) രോഗപ്രതിരോധ സംബന്ധമായ പ്രതികൂല സംഭവങ്ങൾ അനുഭവപ്പെട്ടു. രോഗപ്രതിരോധ സംബന്ധമായ പ്രതികൂല സംഭവങ്ങൾ കാരണം ഒരു രോഗിയും ചികിത്സ നിർത്തിയില്ല. രണ്ടാം നിര കീമോതെറാപ്പി ട്രയലിൽ 11% മുതൽ 30% വരെ രോഗികളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, ഫലങ്ങൾ വളരെ ആശ്ചര്യകരമായിരുന്നു. സമീപകാല അന്താരാഷ്ട്ര ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളുടെ അതിജീവന ഫലങ്ങൾ പ്രാദേശിക വ്യത്യാസങ്ങളാൽ ബാധിച്ചിരിക്കുന്നു എന്ന വസ്തുത കണക്കിലെടുത്ത്, കീനോട്ട്-012 ട്രയലിൽ ഏഷ്യൻ, നോൺ-ഏഷ്യൻ രോഗികളുടെ അതിജീവനം സമാനമാണെന്ന് കെയ് മുറോയും സഹപ്രവർത്തകരും കൂടുതൽ തെളിയിച്ചു.
PD-L1 ന്റെ പ്രകടനത്തിന് ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പിയുടെ ഫലപ്രാപ്തി പ്രവചിക്കാൻ കഴിയുമോ?
കീനോട്ട്-012 ടെസ്റ്റ് സ്ക്രീനിംഗ് PD-L1 ന്റെ എക്സ്പ്രഷൻ കണ്ടുപിടിക്കാൻ immunohistochemistry ഉപയോഗിക്കുന്നു. ട്യൂമർ സെല്ലുകളോ രോഗപ്രതിരോധ കോശങ്ങളോ ഈ രണ്ട് സെൽ പിണ്ഡങ്ങളോ ഉള്ള രോഗികൾ ട്രയലിന് യോഗ്യത നേടുന്നതിന് PD-L1 ന്റെ 1% എങ്കിലും പ്രകടിപ്പിക്കേണ്ടതുണ്ട്. രചയിതാവ് പിന്നീട് വ്യത്യസ്ത പരിശോധനകൾ ഉപയോഗിച്ച് PD-L1-ന്റെ നില വീണ്ടും വിലയിരുത്തി. രണ്ടാമത്തെ പരിശോധനയുടെ ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്, ട്യൂമർ കോശങ്ങളല്ല, രോഗപ്രതിരോധ കോശങ്ങളിലെ PD-L1 ന്റെ പ്രകടനമാണ് ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിൽ പെംബ്രോലിസുമാബിന്റെ ഫലപ്രാപ്തിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നത്. രണ്ടാമതായി, വിലയിരുത്താൻ കഴിയുന്ന 8 ബയോപ്സി മാതൃകകളിൽ 35 എണ്ണത്തിന് നെഗറ്റീവ് PD-L1 ഫലമുണ്ട്. ഈ ഫലങ്ങൾ പൊതുവെ PD-L1 വിശകലനത്തിന്റെ സങ്കീർണ്ണത പ്രകടമാക്കുന്നു, പ്രത്യേകിച്ച് ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിനുള്ള ബയോമാർക്കറുകളുടെ വിലയിരുത്തൽ. ചികിത്സയ്ക്കു ശേഷമുള്ള PD-L1 എക്സ്പ്രഷനിലെ ചലനാത്മകമായ മാറ്റങ്ങൾ, മൂല്യനിർണ്ണയ രീതികളിലെ വ്യത്യാസങ്ങൾ, ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിന്റെ വൈവിധ്യം എന്നിവ ഈ വ്യതിയാനത്തിന് കാരണമാകാം. അതിനാൽ, ബയോമാർക്കർ സ്ക്രീനിംഗ് ഇല്ലാതെ മുൻകാല ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളിൽ, PD-L1 നെഗറ്റീവായ ചില രോഗികൾ രോഗശമനത്തിനായി PD1 വിരുദ്ധ മയക്കുമരുന്ന് ചികിത്സ സ്വീകരിച്ചിരുന്നെങ്കിൽ, ബയോമാർക്കർ എക്സ്പ്രഷന്റെ വൈവിധ്യവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരുന്നോ, അല്ലെങ്കിൽ യഥാർത്ഥ പരസ്പരബന്ധം ഉണ്ടോ എന്ന് വ്യക്തമല്ല. ബയോമാർക്കറുകൾക്കും ഫലപ്രാപ്തിക്കും ഇടയിൽ. കൂടുതൽ ഗവേഷണം ആവശ്യമാണ്
PD-L1 എക്സ്പ്രഷൻ വിലയിരുത്തുന്നതിനുള്ള മികച്ച രീതിയും ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പിയിൽ ഇത് യഥാർത്ഥവും ഫലപ്രദവുമായ പ്രവചന ബയോമാർക്കറാണോ എന്നതും. ഇന്റർഫെറോൺ ഗാമാ ജീൻ എക്‌സ്‌പ്രെഷന്റെ പ്രാഥമിക ഫലങ്ങളും പ്രാഥമിക ടിഷ്യു നിഖേദ് സ്വതന്ത്ര പ്രവചനത്തിനുള്ള ഒരു ബയോമാർക്കറായി രചയിതാക്കൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. ഈ ഫലം പരിശോധിച്ചാൽ, ഭാവിയിൽ ഇമ്മ്യൂണോഹിസ്റ്റോകെമിസ്ട്രിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ചില പ്രശ്നങ്ങൾ ഒഴിവാക്കാൻ ഇത് സഹായിച്ചേക്കാം.
കൂടുതൽ ചിന്തിക്കേണ്ട വിഷയങ്ങൾ
തീർച്ചയായും, കീനോട്ട്-012 പോലുള്ള ഒരു ചെറിയ സാമ്പിൾ ടെസ്റ്റിന് അനിവാര്യമായും ചില പ്രശ്നങ്ങളുണ്ട്. ആദ്യം, മുമ്പ് സ്വീകരിച്ച കീമോതെറാപ്പിയും പെംബ്രോലിസുമാബിന്റെ ഫലപ്രാപ്തിയും തമ്മിൽ എന്തെങ്കിലും ഇടപെടൽ ഉണ്ടോ എന്ന് വ്യക്തമല്ല. പ്രതികരിക്കുന്ന ചില രോഗികൾക്ക് പെംബ്രോലിസുമാബിന് മുമ്പ് ഫസ്റ്റ്-ലൈനോ അതിൽ കുറവോ കീമോതെറാപ്പി മാത്രമേ ലഭിച്ചിട്ടുള്ളൂവെങ്കിലും, പ്രതികരിക്കുന്ന മിക്ക രോഗികൾക്കും (63%) രണ്ടാം നിരയോ അതിലധികമോ ആന്റി ട്യൂമർ തെറാപ്പി ലഭിച്ചിരുന്നു. മാത്രമല്ല, കീനോട്ട്-012 പ്രാഥമിക ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളുടെ ഒരു ചെറിയ സാമ്പിളാണ്, കൂടാതെ ഹ്രസ്വകാല അതിജീവനമുള്ള നൂതന ആമാശയ അർബുദമുള്ള മിക്ക രോഗികളിലും ഇത് ഉൾപ്പെടുത്താൻ കഴിയില്ല, ഇത് രോഗപ്രതിരോധ ചികിത്സയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട താരതമ്യേന മന്ദഗതിയിലുള്ള പ്രതികരണ നിരക്കുകളും ഇടയ്ക്കിടെയുള്ള വ്യാജങ്ങളും ഉണ്ടാക്കിയേക്കാം.
പുരോഗതിയുടെ ഫലങ്ങൾ ഒട്ടും ബോധ്യപ്പെടുത്തുന്നില്ല. നടന്നുകൊണ്ടിരിക്കുന്ന നിരവധി ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങൾ ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ രോഗികൾക്ക് ഒപ്റ്റിമൽ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പി ടൈം വിൻഡോ നിർണ്ണയിക്കാൻ ശ്രമിക്കുന്നു. രണ്ടാമതായി, സൈദ്ധാന്തികമായി, അസ്ഥിരമായ മൈക്രോസോമുകളുള്ള ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറുള്ള രോഗികൾ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പിക്ക് കൂടുതൽ അനുയോജ്യമായിരിക്കണം.
കീനോട്ട്-012 ട്രയലിൽ, പെംബ്രോലിസുമാബ് ചികിത്സിച്ച മൈക്രോസാറ്റലൈറ്റ് അസ്ഥിരതയുള്ള രോഗികളിൽ പകുതി പേർ മാത്രമാണ് പ്രതികരിച്ചത്. ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിന്റെ ഈ ഉപവിഭാഗം മൊത്തം ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ രോഗികളിൽ 22% വരും, ഇത് കൂടുതൽ പഠനത്തിന് അർഹമാണ്. അവസാനമായി, ഈ ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പി ക്ലിനിക്കൽ ട്രയലിന്റെ നല്ല ഫലങ്ങൾ വിലയിരുത്തുന്ന പാരാമീറ്ററുകളും ശ്രദ്ധാപൂർവ്വം പരിഗണിക്കേണ്ടതുണ്ട്. കീനോട്ട്-012 ട്രയലിൽ രോഗശമനം അനുഭവിച്ച രോഗികളുടെ അനുപാതം പാക്ലിറ്റാക്സലും സംയുക്ത റാമോലിസുമാബും ഉപയോഗിച്ചുള്ള റെയിൻബോ ട്രയലിനേക്കാൾ ചെറുതാണ്. വാസ്തവത്തിൽ, കീനോട്ട്-012 ടെസ്റ്റ് തികച്ചും സ്റ്റാറ്റിസ്റ്റിക്കൽ നിർവചനത്തിൽ നിന്ന് നെഗറ്റീവ് ആണ്. ചികിത്സയോട് പ്രതികരിച്ച രോഗികൾ പുരോഗതിയില്ലാത്ത അതിജീവനത്തിലും മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവനത്തിലും കാര്യമായ പുരോഗതി കാണിച്ചില്ല. ഭാവിയിൽ, നടന്നുകൊണ്ടിരിക്കുന്ന ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളും ഈ പ്രശ്നങ്ങളിൽ ശ്രദ്ധിക്കേണ്ടതുണ്ട്.
ആന്റി-സി.ടി.എൽ.എ-4, ആന്റി-പി.ഡി-1 ചികിത്സകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങൾ മെലനോമയിൽ വളരെ വിജയകരമായിരുന്നു. താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, കീനോട്ട്-012 ട്രയലിന്റെ ഫലങ്ങൾ അൽപ്പം ശുഭാപ്തിവിശ്വാസമുള്ളതായി തോന്നുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, ലോകമെമ്പാടുമുള്ള ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസറിന്റെ വാർഷിക മരണനിരക്ക് മാരകമായ മെലനോമയുടെ മൂന്നിരട്ടിയാണ്, അതിനാൽ ഈ പഠനത്തിന്റെ ഫലങ്ങൾ ഇപ്പോഴും വളരെ പ്രധാനമാണ്. ഫലപ്രദമായ ചികിത്സകളില്ലാത്ത മിക്ക ഗ്യാസ്ട്രിക് ക്യാൻസർ രോഗികൾക്കും, നിലവിലെ കണ്ടെത്തലുകൾ രോഗത്തിന്റെ ദീർഘകാല മോചനം നേടുന്നതിനുള്ള ആവേശകരമായ ആദ്യപടിയാണ്.
