ചെറിയ ഇതര സെൽ ശ്വാസകോശ അർബുദം, മസ്തിഷ്ക മെറ്റാസ്റ്റാസിസ്
മുമ്പ്, നോൺ-സ്മോൾ സെൽ ലംഗ് കാൻസർ (NSCLC) മസ്തിഷ്ക മെറ്റാസ്റ്റേസുകൾക്ക് മോശം പ്രവചനം ഉണ്ടായിരുന്നു, ശരാശരി അതിജീവന സമയം 7 മാസമാണ്. എന്നാൽ ട്യൂമർ-നിർദ്ദിഷ്ട മ്യൂട്ടേഷനുകൾ ഈ മസ്തിഷ്ക മെറ്റാസ്റ്റെയ്‌സുകൾക്കായി ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത ചികിത്സകളുടെ ഒരു തരംഗത്തിന് കാരണമായി, മാത്രമല്ല മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവന സമയം മെച്ചപ്പെടുത്താനും കഴിയും. ALK പുനഃക്രമീകരണം NSCLC-യുടെ ഏകദേശം 2%–7%-ൽ കാണാൻ കഴിയും, അതിനാൽ ഇത് വിപുലമായ NSCLC-യുടെ ഒരു ചികിത്സാ ലക്ഷ്യമായി മാറിയിരിക്കുന്നു. യുണൈറ്റഡ് സ്റ്റേറ്റ്സിൽ നിന്നുള്ള പ്രൊഫസർമാരായ ഷാങ് ഇസബെല്ലയും ലു ബോയും അടുത്തിടെ ദ ലാൻസെറ്റനോളജിയിൽ ഒരു അനുബന്ധ അവലോകനം പ്രസിദ്ധീകരിച്ചു, അത് ഇപ്പോൾ ഇനിപ്പറയുന്ന രീതിയിൽ അവതരിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു:
മികച്ച സമഗ്രമായ ഇഫക്റ്റുകൾ കാണിച്ചതിന് ശേഷം ക്രിസോട്ടിനിബ് ആദ്യത്തെ അംഗീകൃത ആൻ്റി-ALK ടൈറോസിൻ കൈനസ് ഇൻഹിബിറ്ററാണ്, എന്നാൽ ഈ പ്രഭാവം ഇൻട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ് നിയന്ത്രണത്തിലേക്ക് വിവർത്തനം ചെയ്തിട്ടില്ല. കേന്ദ്ര നാഡീവ്യൂഹം (CNS) രോഗത്തിൻ്റെ പുരോഗതിയിൽ ഇടപെടുന്ന ഒരു സാധാരണ സൈറ്റാണ്. 60% വരെ രോഗികൾ ക്രിസോട്ടിനിബ് ചികിത്സയ്ക്കിടെ ഈ സൈറ്റിൽ മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് അനുഭവപ്പെടും: മരുന്നിൻ്റെ ഇൻട്രാക്രീനിയൽ നുഴഞ്ഞുകയറ്റവും ട്യൂമർ മെക്കാനിസത്തിൻ്റെ അന്തർലീനമായ പ്രതിരോധവുമാണ് ഇതിന് കാരണം.
രണ്ടാം തലമുറ ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകൾക്ക് ഇൻട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ് നിയന്ത്രിക്കാൻ നല്ല നിയന്ത്രണമുണ്ട്, പക്ഷേ അവ പൊരുത്തപ്പെടുന്നില്ല, ഇതിന് മറ്റ് ചികിത്സാ ഓപ്ഷനുകൾ പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യേണ്ടതുണ്ട്. ഈ ലേഖനം സിഎൻഎസ് മെറ്റാസ്റ്റാസിസിൽ ALK യുടെ പങ്ക്, ഇൻട്രാക്രാനിയൽ നിഖേദ്‌കളുടെ ALK ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത തെറാപ്പി, നിലവിലെ ചികിത്സകളോടുള്ള പ്രതിരോധം എന്നിവയുടെ അവലോകനമാണ്.
രക്ത-തലച്ചോറിന്റെ തടസ്സത്തിന്റെ പങ്ക്
രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സം വിഷവസ്തുക്കളുടെ നുഴഞ്ഞുകയറ്റത്തിൽ നിന്ന് തലച്ചോറിനെ സംരക്ഷിക്കുന്നു, മാത്രമല്ല വ്യവസ്ഥാപരമായ മരുന്നുകൾ മസ്തിഷ്ക പാരൻ‌ചൈമയിൽ എത്തുന്നത് ബുദ്ധിമുട്ടാക്കുന്നു. തടയുന്നതിന്റെ വീക്ഷണകോണിൽ നിന്ന്, രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സത്തിന് നിരവധി സ്വഭാവസവിശേഷതകൾ ഉണ്ട്: ഉദാഹരണത്തിന്, എൻ‌ഡോതെലിയൽ സെല്ലുകളും പെറൈസൈറ്റുകളും ആസ്ട്രോസൈറ്റുകളും ഉൾപ്പെടെയുള്ള സങ്കീർണ്ണമായ പിന്തുണാ ഘടനയും തമ്മിലുള്ള നിരന്തരമായ ദൃ connection മായ ബന്ധത്തിന് പാരാക്രീൻ പെർമാബിലിറ്റി വഴി രക്ത-തലച്ചോറിലെ തടസ്സം നിയന്ത്രിക്കാൻ കഴിയും; ഉയർന്ന പ്രതിരോധം, പെരിഫറൽ കാപ്പിലറികളേക്കാൾ 100 മടങ്ങ്, ചില ധ്രുവീയ തന്മാത്രകളെ തിരഞ്ഞെടുത്ത് തടയുന്നു.
രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സം മറികടക്കുന്ന വ്യവസ്ഥാപരമായ ചികിത്സയുടെ ഒരു ഭാഗം എഫ്ലക്സ് ട്രാൻസ്പോർട്ടറുകൾ പുറത്താക്കുന്നു. പി-ഗ്ലൈക്കോപ്രോട്ടീൻ, മൾട്ടി ഡ്രഗ് റെസിസ്റ്റൻസ് പ്രോട്ടീൻ 1-6, എ ബി സി ജി 2 എന്നിവയാണ് ഏറ്റവും സാധാരണമായ എഫ്ലക്സ് ട്രാൻസ്പോർട്ടറുകൾ.
മെറ്റാസ്റ്റാസിസിൻ്റെ കാര്യത്തിൽ, രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സത്തിൻ്റെ സമഗ്രത തകരാറിലാകുന്നു. ഈ സമയത്ത്, അവിടെയുള്ള വാസ്കുലർ ഘടന ട്യൂമർ ഉത്ഭവിക്കുന്ന ടിഷ്യുവിൻ്റെ വാസ്കുലർ ഘടന പോലെയാണ്, കേടുപാടുകൾ സംഭവിച്ച ഇറുകിയ ജംഗ്ഷൻ വളരെ പെർമിബിൾ വാസ്കുലേച്ചറായി കാണപ്പെടുന്നു. രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സത്തിൻ്റെ പ്രവേശനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള തന്ത്രങ്ങളിൽ റേഡിയോ തെറാപ്പി, ഹൈപ്പർടോണിക് ഏജൻ്റുകൾ, ഉയർന്ന തീവ്രത ബീം അൾട്രാസൗണ്ട്, ബ്രാഡികിനിൻ അനലോഗുകൾ എന്നിവയിലൂടെ അതിൻ്റെ തടസ്സത്തെ ശാരീരികമായി നശിപ്പിക്കുന്നത് ഉൾപ്പെടുന്നു.
ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട കൂടുതൽ ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത പ്രോഗ്രാമുകൾക്ക് മരുന്നിനെ പമ്പ് ചെയ്യുന്നതിൽ നിന്ന് തടയാനും തലച്ചോറിലെ പാരെൻചൈമയിലേക്കും ട്യൂമർ കോശങ്ങളിലേക്കും കൂടുതൽ കാര്യക്ഷമമായി കൊണ്ടുപോകാനും കഴിയും.
ALK പുന ar ക്രമീകരണം
എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സിയുടെ ഏകദേശം 2-7% ഭാഗങ്ങളിൽ ALK ജീനുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷനുകൾ കണ്ടെത്താൻ കഴിയും, ഏറ്റവും സാധാരണമായത് EML4-ALK ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷൻ ആണ്. പുന ar ക്രമീകരണം ഓട്ടോഫോസ്ഫോറിലേഷനിലേക്കും ALK തുടർച്ചയായി സജീവമാക്കുന്നതിലേക്കും നയിക്കുന്നു, അതുവഴി RAS, PI3K സിഗ്നലിംഗ് കാസ്കേഡ് സജീവമാക്കുന്നു (ഇൻ‌സെറ്റ് കാണുക). RAS സജീവമാക്കുന്നത് കൂടുതൽ ആക്രമണാത്മക ട്യൂമർ സ്വഭാവസവിശേഷതകൾക്കും മോശമായ ക്ലിനിക്കൽ രോഗനിർണയത്തിനും കാരണമായേക്കാം.
നോൺ-സ്മോൾ സെൽ ലംഗ് കാൻസർ ടാർഗെറ്റഡ് തെറാപ്പി മെക്കാനിസത്തിൻ്റെ ALK പുനഃക്രമീകരണം. ഇതിന് ALK പുനഃക്രമീകരണ പ്രോട്ടീനുകളെ നേരിട്ട് ടാർഗെറ്റുചെയ്യാനാകും (LDK378, X396, CH5424802 പോലുള്ളവ); കൂടാതെ, സെൽ സൈക്കിൾ പുരോഗതി, അതിജീവനം, വ്യാപനം എന്നിവ തടയുന്നതിന് അപ്‌സ്ട്രീം ഇഫക്റ്ററുകൾ (ഇജിഎഫ്ആർ പോലുള്ളവ), അല്ലെങ്കിൽ ഡൗൺസ്ട്രീം പാതകൾ (പിഎൽസി, ജാക്-സ്റ്റാറ്റ്, ക്രാസ്-മെക്-ഇആർകെ, എകെടി-എംടിഒആർ- അറോറ എ കൈനസ്) എന്നിവ ലക്ഷ്യമിടുന്നു. രക്തക്കുഴലുകളും; ഇതിന് ഡിഎൻഎ നന്നാക്കാൻ ലക്ഷ്യമിടുന്നു; കോശവളർച്ചയെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്ന പ്രോട്ടീൻ രൂപീകരണവും ഇതിന് ലക്ഷ്യമിടുന്നു (ഉദാഹരണത്തിന്, EGFR ലിഗാൻഡുകൾ, VEGF).
EGFR മ്യൂട്ടേഷനുള്ള രോഗികളെപ്പോലെ, ALK പുനഃക്രമീകരിക്കപ്പെട്ട രോഗികളും ചെറുപ്പമായിരിക്കും, കാട്ടു-തരം രോഗികളേക്കാൾ പുകവലിക്കുകയോ പുകവലിക്കാതിരിക്കുകയോ ചെയ്യാം, മിക്കവാറും എല്ലാവരും അഡിനോകാർസിനോമ-ടൈപ്പ് NSCLC ആണ്.
എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സിയിലെ ALK പുന ar ക്രമീകരണത്തിന്റെ പ്രോഗ്‌നോസ്റ്റിക് പ്രാധാന്യം നിരവധി പഠനങ്ങൾ വിലയിരുത്തിയിട്ടുണ്ട്, പക്ഷേ ഫലങ്ങൾ സമ്മിശ്രമാണ്. എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സി പുന AL ക്രമീകരിച്ച ALK 5 വർഷത്തിൽ രോഗത്തിൻറെ പുരോഗതി അല്ലെങ്കിൽ ആവർത്തന സാധ്യത ഇരട്ടിയാക്കുന്നുവെന്നും ഒന്നിലധികം മെറ്റാസ്റ്റെയ്സുകൾ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നുവെന്നും പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. ALK പുന ar ക്രമീകരണമുള്ള രോഗികൾക്ക് രോഗനിർണയം നടത്തുമ്പോൾ കൂടുതൽ മെറ്റാസ്റ്റെയ്സുകൾ ഉണ്ട്, പെരികാർഡിയം, പ്ല്യൂറ, കരൾ എന്നിവയ്ക്ക് മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് ഉണ്ടാകാനുള്ള സാധ്യത കൂടുതലാണ്. പുന rela സ്ഥാപനം, രോഗരഹിതമായ അതിജീവനം, മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവനം എന്നിവയിൽ ALK പുന ar ക്രമീകരണവും കാട്ടുതീ-രോഗികളും സമാനമാണെന്ന് അവകാശപ്പെടുന്ന പഠനങ്ങളുണ്ട്; ഘട്ടം I-III എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സി രോഗികളിൽ ALK പുന ar ക്രമീകരണം മൊത്തത്തിലുള്ള നിലനിൽപ്പിനെ മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നുവെന്ന് കാണിക്കുന്ന പഠനങ്ങളുണ്ട്.
ALK പുനഃക്രമീകരണം NSCLC തലച്ചോറിലേക്ക് കൈമാറ്റം ചെയ്യപ്പെടാൻ കൂടുതൽ സാധ്യതയുണ്ടോ എന്നതിനെ സംബന്ധിച്ചിടത്തോളം, ഡാറ്റ വളരെ വേരിയബിൾ ആണ്. NSCLC ബ്രെയിൻ മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് ഉള്ള 3% രോഗികൾക്ക് ALK ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷനും 11% പേർക്ക് ആംപ്ലിഫിക്കേഷനും കാണാൻ കഴിയുമെന്ന് പഠനങ്ങൾ കണ്ടെത്തി. മെറ്റാസ്റ്റാസിസിൽ ALK ജീനിൻ്റെ പകർപ്പ് എണ്ണം വർദ്ധിക്കുന്നതായി ഈ പഠനം കാണിക്കുന്നു, ഇത് മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് സമയത്ത് ALK ട്രാൻസ്‌ലോക്കേഷൻ ട്യൂമർ കോശങ്ങളുടെ തിരഞ്ഞെടുത്ത ഗുണം മൂലമാകാം.
മസ്തിഷ്ക മെറ്റാസ്റ്റാസിസിൽ ക്രിസോട്ടിനിബിന്റെ പങ്ക്
ALK, MET, ROS ടൈറോസിൻ കൈനാസുകളെ ലക്ഷ്യം വച്ചുള്ള ALK പുന ar ക്രമീകരണ പുരോഗതി എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സിക്ക് യു‌എസ് ഫുഡ് ആൻഡ് ഡ്രഗ് അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ (എഫ്ഡിഎ) അംഗീകരിച്ച ഒരു ചെറിയ മോളിക്യൂൾ ഇൻഹിബിറ്ററാണ് ഫൈസറിന്റെ ക്രിസോട്ടിനിബ്. ALK, MET ടൈറോസിൻ കൈനാസുകളെ തടയുന്നതിലൂടെ, സജീവമാക്കിയ ALK യുടെ ടൈറോസിൻ ഫോസ്ഫറൈസേഷനെ തടയാൻ ക്രിസോട്ടിനിബിന് കഴിയും.
വിപുലമായ പുരോഗമന ALK പുനഃക്രമീകരിച്ച NSCLC ഉള്ള രോഗികൾക്ക് സ്റ്റാൻഡേർഡ് കീമോതെറാപ്പി ചിട്ടകളുമായി crizotinib താരതമ്യം ചെയ്യുന്നത് ഉൾപ്പെടെയുള്ള നിരവധി പഠനങ്ങൾ, ആദ്യത്തേതിന് മെച്ചപ്പെട്ട പുരോഗതിയില്ലാത്ത അതിജീവനവും ട്യൂമർ കാര്യക്ഷമതയും മൊത്തത്തിലുള്ള ജീവിത നിലവാരവും ഉണ്ടെന്ന് തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. മറ്റ് പഠനങ്ങൾ കാണിക്കുന്നത് മൊത്തത്തിലുള്ള ഒബ്ജക്റ്റീവ് ഇൻട്രാക്രീനിയൽ ഫലപ്രാപ്തിയും 12 ആഴ്ചയിൽ ക്രിസോട്ടിനിബിൻ്റെ രോഗ നിയന്ത്രണ നിരക്കും യഥാക്രമം 18% ഉം 56% ഉം ആയിരുന്നു; മുമ്പ് ചികിത്സിക്കാത്ത രോഗികളിൽ ഈ മരുന്ന് പ്രയോഗിച്ചതിന് ശേഷമുള്ള ഇൻട്രാക്രീനിയൽ പുരോഗതിയുടെ ശരാശരി സമയം 7 മാസമാണ്. 12 ആഴ്ചയിലെ ഇൻട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ് നിയന്ത്രണം വ്യവസ്ഥാപരമായ മുറിവുകൾക്ക് അടുത്താണ്.
മുമ്പ് ഇൻട്രാക്രാനിയൽ റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് വിധേയരായ രോഗികളുടെ മൊത്തത്തിലുള്ള ഫലപ്രാപ്തിയും നിയന്ത്രണ കാലാവധിയും മെച്ചപ്പെട്ടു. മൊത്തത്തിലുള്ള ഇൻട്രാക്രാനിയൽ ഫലപ്രദമായ നിരക്ക് 33%, 12 ആഴ്ചയിലെ രോഗ നിയന്ത്രണ നിരക്ക് 62%, പുരോഗതിയുടെ ശരാശരി സമയം 13.2 മാസം. ക്രിസോട്ടിനിബ് ഉപയോഗിക്കുന്നത് തുടരുന്നത് പ്രധാനമാണ്, പക്ഷേ അവരുടെ മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവന സമയം പുരോഗതി സമയത്ത് മരുന്ന് ഉപയോഗിക്കുന്നത് തുടരാത്തവരേക്കാൾ കൂടുതലാണ്.
മസ്തിഷ്ക മെറ്റാസ്റ്റെയ്സുകൾക്ക് മുമ്പ് റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് വിധേയരായ 3 രോഗികളെ ഫസ്റ്റ്-ലൈൻ ചികിത്സാ ഘട്ടം 79 പരീക്ഷണമായി ക്രിസോട്ടിനിബ് ഉൾപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്, ഇൻട്രാക്രീനിയൽ പുരോഗതിയുടെ ശരാശരി സമയം കീമോതെറാപ്പി ഗ്രൂപ്പിന് തുല്യമാണെന്ന് കണ്ടെത്തി. ഈ പഠനത്തിന്റെ പ്രധാന കാര്യം, എല്ലാ രോഗികൾക്കും ആദ്യം റേഡിയോ തെറാപ്പിയിലൂടെ ചികിത്സ നൽകിയിരുന്നു, മുമ്പത്തെ പ്രൊഫൈൽ പഠനം റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് ഫലപ്രാപ്തി മെച്ചപ്പെടുത്താൻ കഴിയുമെന്ന് കാണിച്ചു, അതിനാൽ ക്രിസോട്ടിനിബ് മാത്രം മൂലമുണ്ടാകുന്ന ഇൻട്രാക്രീനിയൽ പ്രഭാവത്തെ അമിതമായി ized ന്നിപ്പറഞ്ഞു.
ALK പുനഃക്രമീകരിക്കൽ ബ്രെയിൻ മെറ്റാസ്റ്റാസിസിനെ കുറിച്ചുള്ള ബന്ധപ്പെട്ട അറിവ് കേസ് റിപ്പോർട്ടുകളിൽ നിന്നും ക്ലിനിക്കൽ ട്രയലുകളുടെ ഉപഗ്രൂപ്പ് വിശകലനത്തിൽ നിന്നും ലഭിക്കുന്നു. ഈ ഡാറ്റ വിശകലനം ചെയ്യുമ്പോൾ, കേസ് റിപ്പോർട്ടിൽ വിവരിച്ചിരിക്കുന്നതുപോലെ രോഗികളുടെ സ്വഭാവസവിശേഷതകൾ വിലയിരുത്തേണ്ടത് പ്രധാനമാണ്, കാരണം പല പഠനങ്ങളും വ്യത്യസ്ത കേസുകൾ ഉൾപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്: രോഗലക്ഷണവും അസിംപ്റ്റോമാറ്റിക് മെറ്റാസ്റ്റെയ്സുകളും, പ്രീ-ട്രീറ്റ്മെൻ്റും റേഡിയോ തെറാപ്പി, വ്യത്യസ്ത മരുന്നുകൾ, കൂടാതെ നിരവധി ചികിത്സകൾ. വ്യത്യസ്ത ഫോളോ-അപ്പുകൾ. രണ്ടാം തലമുറ ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ പഠനത്തിൽ, crizotinib മുമ്പ് ഉപയോഗിച്ചിട്ടുണ്ടോ എന്ന് വേർതിരിച്ചറിയേണ്ടത് ആവശ്യമാണ്.
ക്രിസോട്ടിനിബിന്റെ ഇൻട്രാക്രാനിയൽ ഫലപ്രാപ്തി വ്യത്യാസപ്പെടുന്നുവെന്ന് ഡാറ്റ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. എക്സ്ട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ് ഒഴിവാക്കുന്നതിന് പല രോഗികളും ഭാഗികമായാണ് കാണിക്കുന്നത്, പക്ഷേ സിഎൻഎസ് മുഴകൾ പുരോഗമിച്ചു, അതിനാൽ കീമോതെറാപ്പിക്ക് വിധേയമാകേണ്ടതുണ്ട് അല്ലെങ്കിൽ യു പരിഗണിക്കണം
രണ്ടാം തലമുറ മരുന്നുകളുടെ സെ.
ക്രിസോട്ടിനിബ് പൊതുവെ ഫലപ്രദമാണെങ്കിലും, ALK- പുന ar ക്രമീകരിച്ച എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സി ഉള്ള മിക്ക രോഗികൾക്കും ചികിത്സയ്ക്കിടെ മെറ്റാസ്റ്റെയ്സുകളോ പുരോഗതിയോ ഉണ്ടായിരിക്കും. പകുതിയോളം രോഗികളിൽ ക്രിസോട്ടിനിബിനൊപ്പം ചികിത്സയ്ക്കിടെ പരാജയപ്പെടുന്നതിന്റെ പ്രധാന സൈറ്റാണ് സിഎൻഎസ് എന്ന് ആദ്യകാല പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. 70% രോഗികളിൽ സിഎൻഎസ് ചികിത്സയുടെ പരാജയം കാണുന്നതായി സമീപകാല പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്! ക്രിസോട്ടിനിബിന്റെ സിഎൻഎസ് പ്രവേശനക്ഷമത മോശമാണ് ഇതിന് കാരണം, മാത്രമല്ല പരിമിതമായ നിഷ്ക്രിയ വ്യാപനവും പി-ഗ്ലൈക്കോപ്രോട്ടീന്റെ സജീവ പമ്പിംഗും കാരണം.
ALK പുന ar ക്രമീകരിച്ച ശ്വാസകോശ അർബുദ മസ്തിഷ്ക മെറ്റാസ്റ്റെയ്സുകളുള്ള രോഗികളിൽ ക്രിസോട്ടിനിബ് ചികിത്സയ്ക്കിടെ സെറിബ്രോസ്പൈനൽ ദ്രാവകത്തിൽ മരുന്നിന്റെ സാന്ദ്രത ഒരു പഠനം നിർണ്ണയിച്ചു: 0.617 ng / mL, സെറം സാന്ദ്രത 237 ng / mL ആണ്. മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് പ്രക്രിയ പ്രാഥമിക ട്യൂമറിനേക്കാളും അല്ലെങ്കിൽ ക്രിസോട്ടിനിബ്-ബൈൻഡിംഗ് ഡൊമെയ്‌നിലെ മ്യൂട്ടേഷനുകളേക്കാളും ആക്രമണാത്മകമാണ് എന്നതാണ് സിഎൻഎസ് അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള നിഖേദ്‌കളുടെ പുരോഗതിയുടെ വിശദീകരണം.
മസ്തിഷ്ക മെറ്റാസ്റ്റാസിസിൽ രണ്ടാം തലമുറ ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ പങ്ക്
എഫ്ഡിഎ അംഗീകരിച്ച രണ്ടാം തലമുറ ALK- നിർദ്ദിഷ്ട ടൈറോസിൻ കൈനാസ് ഇൻഹിബിറ്ററാണ് നോവാർട്ടിസിന്റെ സെരിറ്റിനിബ്, കൂടാതെ IGF-1R, ഇൻസുലിൻ റിസപ്റ്റർ, ROS1 എന്നിവയും ലക്ഷ്യമിടുന്നു. മറ്റ് പാതകളിലൂടെ, സെരിറ്റിനിബ് ALK ഓട്ടോഫോസ്ഫോറിലേഷനെയും ഡ ST ൺസ്ട്രീം STAT3 പാതയെയും തടയുന്നു. ആദ്യ ഘട്ട പഠനത്തിൽ, ക്രിസോട്ടിനിബ് ഇല്ലാത്ത രോഗികളുടെ ഫലപ്രദമായ നിരക്ക് 1% ആയിരുന്നു. ഇത് കണക്കിലെടുത്ത്, രണ്ട് ഘട്ട 62 പഠനങ്ങൾ വികസിപ്പിക്കുകയും നടപ്പാക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.
ചികിത്സയിലെ പുരോഗതിക്കായി റോച്ചെയുടെ അലക്റ്റിനിബിന് എഫ്ഡിഎ അംഗീകാരം ലഭിച്ചു. ക്രിസോട്ടിനിബിനൊപ്പം ചികിത്സയില്ലാത്ത എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സി പുന AL ക്രമീകരിച്ച രോഗികളിൽ, അലക്റ്റിനിബിന്റെ ഫലപ്രദമായ നിരക്ക് 93.5% (43/46 കേസുകൾ) ആണെന്ന് പഠനങ്ങൾ കണ്ടെത്തി, പ്രസക്തമായ മൂന്നാം ഘട്ട പഠനം നിലവിൽ നടക്കുന്നു.
ക്രിസോട്ടിനിബിനേക്കാൾ മികച്ച സിഎൻഎസ് മയക്കുമരുന്ന് പ്രവേശനക്ഷമത അലക്റ്റിനിബിന് ഉണ്ടെന്ന് പ്രീക്ലിനിക്കൽ ഫാർമക്കോളജി പഠനങ്ങൾ ഇതിനകം തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്, കൂടാതെ സിഎൻഎസ് മരുന്നിന്റെ സാന്ദ്രത സെറം സാന്ദ്രതയുടെ 63-94% ആണ്. അലക്‌ടിനിബ് ക്രിസോട്ടിനിബിൽ നിന്നും സെരിറ്റിനിബിൽ നിന്നും വ്യത്യസ്‌തമായതിനാലാകാം, പി ഗ്ലൈക്കോപ്രോട്ടീൻ അതിൽ യാതൊരു സ്വാധീനവുമില്ല, മാത്രമല്ല ഇൻട്രാക്രാനിയൽ പരിതസ്ഥിതിയിൽ നിന്ന് സജീവമായി പുറന്തള്ളാനും കഴിയില്ല.
ക്രിസോട്ടിനിബ്-പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള രോഗികളെക്കുറിച്ചുള്ള ഒരു പഠനത്തിൽ, 21 രോഗികളിൽ 47 പേർ അസിംപ്റ്റോമാറ്റിക് ബ്രെയിൻ മെറ്റാസ്റ്റെയ്സുകളോ ബ്രെയിൻ മെറ്റാസ്റ്റെയ്സുള്ള രോഗികളോ ആയിരുന്നു, എന്നാൽ ചികിത്സയില്ല, 6 രോഗികൾ അലക്റ്റിനിബിന് ശേഷം പൂർണ്ണമായി മോചനം നേടി, 5 ഒരു രോഗിക്ക് ഭാഗിക പരിഹാരം ലഭിച്ചു, എട്ട് രോഗികൾക്ക് സ്ഥിരമായ മുഴകൾ ഉണ്ട്.
ഈ പഠനത്തിൽ, 5 രോഗികൾ സെറിബ്രോസ്പൈനൽ ദ്രാവക അളവെടുപ്പിന് വിധേയമായി, സെറം, സെറിബ്രോസ്പൈനൽ ദ്രാവകം എന്നിവ തമ്മിൽ ഒരു രേഖീയ ബന്ധമുണ്ടെന്ന് കണ്ടെത്തി. സെറിബ്രോസ്പൈനൽ ദ്രാവകത്തിലെ ഏറ്റവും കുറഞ്ഞ സാന്ദ്രത 2.69 nmol / L ആണെന്ന് അനുമാനിക്കുന്നു, ഇത് മുമ്പ് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്ത ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ പകുതി തടസ്സം കവിയുന്നു. പഠനത്തിന്റെ രണ്ടാം ഘട്ടത്തിൽ, ക്രിസോട്ടിനിബ് ലഭിക്കാത്ത 14 രോഗികൾക്ക് അലക്റ്റിനിബ് ചികിത്സ നൽകി, 9 രോഗികൾ 12 മാസത്തിലധികം പുരോഗതിയില്ലാതെ രക്ഷപ്പെട്ടു.
എഫ്ഡിഎ അംഗീകരിച്ച മറ്റൊരു സുപ്രധാന ചികിത്സ, ഏരിയാഡ് ഫാർമസ്യൂട്ടിക്കൽസിന്റെ ബ്രിഗാറ്റിനിബ് ALK യെ തടയുക മാത്രമല്ല, EGFR, ROS1 എന്നിവ ലക്ഷ്യമിടുന്നു. മരുന്നിനെക്കുറിച്ചുള്ള ഒരു പഠനത്തിൽ, ക്രിസോട്ടിനിബ് പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള 16 രോഗികളിൽ മരുന്ന് ആരംഭിക്കുമ്പോൾ ഇതിനകം ഇൻട്രാക്രാനിയൽ മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് ഉണ്ടായിരുന്നുവെന്നും ഈ 4 രോഗികളിൽ 5 പേർ മരുന്ന് കഴിച്ച ശേഷം ഇമേജിംഗ് കാണിച്ചുവെന്നും കണ്ടെത്തി. ഫലപ്രദമാണ്.
ആദ്യ, രണ്ടാം തലമുറ ടൈറോസിൻ കൈനാസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ സിഎൻഎസ് പ്രവർത്തനത്തെക്കുറിച്ച് കുറച്ച് പഠനങ്ങൾ മാത്രമേ നടക്കുന്നുള്ളൂ, പക്ഷേ മൾട്ടി-സെന്റർ റാൻഡമൈസ്ഡ് ഫേസ് 3 ട്രയലുകൾ ഉണ്ട്.
പിയൽ മെറ്റാസ്റ്റാസിസിലെ ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ പങ്ക്
മൊത്തത്തിലുള്ള രോഗനിർണയം മോശമായതും ചികിത്സാ പ്രഭാവം കണക്കാക്കുന്നതിനുള്ള ബുദ്ധിമുട്ടും കാരണം ALK പുന ar ക്രമീകരണ നിഖേദ്‌കളിൽ പിയൽ മെനിഞ്ചിയൽ മെറ്റാസ്റ്റാസിസിനെക്കുറിച്ച് കുറച്ച് പഠനങ്ങൾ നടക്കുന്നു. ചില ആളുകൾ എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സി പിയൽ മെനിഞ്ചിയൽ മെറ്റാസ്റ്റാസിസിന്റെ 125 കേസുകൾ പഠിക്കുകയും മുഴുവൻ ബ്രെയിൻ റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് ശേഷം (ഡബ്ല്യുബിആർടി) മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവനം മെച്ചപ്പെടുന്നില്ലെന്നും എന്നാൽ സബാരക്നോയിഡ് കീമോതെറാപ്പിക്ക് ശേഷമുള്ള അതിജീവന സമയം കൂടുതലാണെന്നും കണ്ടെത്തി.
എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സി പിയൽ മെനിഞ്ചിയൽ മെറ്റാസ്റ്റാസിസിന്റെ 149 കേസുകളുടെ മുൻ‌കാല വിശകലനത്തിൽ, സബാരക്നോയിഡ് കീമോതെറാപ്പി, ഇജിഎഫ്ആർ ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ, ഡബ്ല്യുബിആർടി എന്നിവയ്ക്കുശേഷം രോഗികളുടെ മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവനം മെച്ചപ്പെടുത്തി. ALK പുന ar ക്രമീകരിച്ച പിയൽ മെനിഞ്ചിയൽ മെറ്റാസ്റ്റെയ്സുകളുള്ള രോഗികളിൽ, ക്രിസോട്ടിനിബ് ഉള്ള രോഗികളിൽ ഇൻട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ്, മെത്തോട്രെക്സേറ്റിന്റെ സബാരക്നോയിഡ് ഉപയോഗം എന്നിവ മെച്ചപ്പെട്ടുവെന്ന് കാണിക്കുന്ന കേസുകളുടെ റിപ്പോർട്ടുകൾ കുറവാണ്. എന്നാൽ ഡാറ്റ വിരളമാണ്, ഒരു നിഗമനത്തിലും എത്തിച്ചേരാനാവില്ല.
പിയൽ മെനിഞ്ചിയൽ മെറ്റാസ്റ്റാസിസിൽ മറ്റ് രണ്ടാം തലമുറ മരുന്നുകളുടെ പങ്ക് ഇതുവരെ നിർണായകമല്ല, എന്നാൽ നിലവിൽ ഉപയോഗിക്കുന്ന ഇൻട്രാക്രാനിയൽ കീമോതെറാപ്പി സമ്പ്രദായവും അലക്റ്റിനിബ് അല്ലെങ്കിൽ ടൈറോസിൻ കൈനാസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളും ഏറ്റവും ഫലപ്രദമാണെന്ന് തോന്നുന്നു.
ടൈറോസിൻ കൈനാസ് ഇൻഹിബിറ്റർ പ്രതിരോധത്തിനെതിരായ പ്രത്യാക്രമണം
പല ക്രിസോട്ടിനിബ് രോഗികളും സ്വായത്തമാക്കിയ പ്രതിരോധം വികസിപ്പിച്ചെടുത്തു, പലരും സിഎൻ‌എസിൽ സംഭവിച്ചു. ക്രിസോട്ടിനിബിന്റെ ഇൻട്രാക്രാനിയൽ പ്രഭാവം വർദ്ധിപ്പിക്കാനുള്ള ശ്രമം ഡോസ് വർദ്ധനവാണ്. ചില കേസുകളിൽ, സ്റ്റാൻഡേർഡ് ചട്ടത്തിൽ ക്രിസോട്ടിനിബിന്റെ ഒറ്റ ഡോസ് 250 മില്ലിഗ്രാമിൽ നിന്ന് 1000 മില്ലിഗ്രാമായി ഉയർത്തി; ചിലത് മറ്റ് മരുന്നുകളുമായി സംയോജിപ്പിച്ച് ക്രിസോട്ടിനിബ് 600 മില്ലിഗ്രാമായി ഉയർത്തുന്നു.
ഡോസ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്ന ഉപയോഗത്തിൽ, പ്രഭാവം ഒരു പരിധി വരെ മെച്ചപ്പെടുത്തി; ഇതിനുള്ള വിശദീകരണം, ക്രിസോട്ടിനിബിന് ഒരു വലിയ ഡോസ് ഉണ്ട്, കൂടാതെ മരുന്നുകളുടെ സംയോജനം മറ്റ് മരുന്നുകളുടെ ALK പുന ar ക്രമീകരണ ട്യൂമറുകളുടെ ഫലപ്രാപ്തി മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു.
നിലവിലെ രണ്ടാം തലമുറ ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകളായ സെരിറ്റിനിബ്, അലക്റ്റിനിബ്, ബ്രിഗാറ്റിനിബ് എന്നിവയുടെ പരമാവധി ഫലപ്രദമായ നിരക്ക് 58-70% ആണ്. രണ്ടാം തലമുറ ടൈറോസിൻ കൈനാസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളെ പ്രതിരോധിക്കുന്ന ചില മ്യൂട്ടേഷനുകൾ മറ്റ് ടൈറോസിൻ കൈനാസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾക്ക് ടാർഗെറ്റുചെയ്യാനാകുമെന്ന് പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്.
EML4-ALK യുടെ സംയോജനം Hsp90 മായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു എന്നതിന് തെളിവുകളുണ്ട്, ഇത് പല തരത്തിലുള്ള മുഴകളുടെ വളർച്ചയിൽ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. ALK പുനഃക്രമീകരിക്കൽ NSCLC കോശങ്ങളായ ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 എന്നിവയും മറ്റ് മരുന്നുകളും ALK ഫ്യൂഷൻ പ്രോട്ടീൻ്റെ അപചയം വഴി അപ്പോപ്റ്റോസിസിനും ട്യൂമർ റിഗ്രഷനും കാരണമാകും.
ക്രിസോട്ടിനിബ് പ്ലസ് ഐപിഐ -504 ന്റെ കോമ്പിനേഷൻ തെറാപ്പിക്ക് ഇതിനകം വളരെ ആവേശകരമായ ട്യൂമർ റിഗ്രഷൻ പ്രഭാവം നേടാൻ കഴിയും. കൂടാതെ, ക്രിസോട്ടിനിബ്-റെസിസ്റ്റന്റ് ട്യൂമർ സെല്ലുകളും എച്ച്എസ്പി 90 ഇൻഹിബിറ്ററുകളോട് സ്ഥിരമായ സംവേദനക്ഷമത കാണിച്ചു. നിലവിൽ അനുബന്ധ ഘട്ടം 1, ഘട്ടം 2 പരീക്ഷണങ്ങൾ ഉണ്ട്.
ക്രിസോട്ടിനിബിന്റെ പ്രതിരോധത്തെ മറികടക്കാൻ, താഴേയ്‌ക്കോ മറ്റ് സജീവമാക്കൽ വഴികൾക്കോ പദ്ധതികളുണ്ട്. ഉദാഹരണത്തിന്, mTOR, PI3K, IGF-1R മുതലായവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പഠനങ്ങളുണ്ട്. അടുത്ത തലമുറ സീക്വൻസിംഗ് സാങ്കേതികവിദ്യ മറ്റ് മയക്കുമരുന്ന് വിരുദ്ധ സാങ്കേതികവിദ്യകളും സൈക്ലിൻ-ആശ്രിത കൈനെയ്‌സുകൾ, അറോറ കൈനാസുകൾ, എപിജനെറ്റിക് റെഗുലേറ്ററുകൾ എന്നിവയ്‌ക്കെതിരായ കൂടുതൽ പരീക്ഷണങ്ങളും വികസിപ്പിക്കുമെന്ന് പ്രതീക്ഷിക്കുന്നു.
സിഎൻഎസ് പ്രവേശനക്ഷമത അല്ലെങ്കിൽ പ്രവർത്തനം മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നതിന് ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകളെ ക്രമീകരിക്കുക
അദ്വിതീയ ഗുണങ്ങളുള്ള രണ്ടാം തലമുറ ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകൾക്ക് രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സം മറികടക്കാൻ കഴിയും, അങ്ങനെ സി‌എൻ‌എസിനുള്ളിൽ ഡോസ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള പ്രശ്നം തിരഞ്ഞെടുത്ത് പരിഹരിക്കുന്നു. ഒരു മ model സ് മാതൃകയിൽ, തലച്ചോറിലെ എക്സ് -396 ന്റെ പ്രവേശനക്ഷമത ക്രിസോട്ടിനിബിന് തുല്യമാണ്, എക്സ് -396 ന് സൈദ്ധാന്തികമായി സെറിബ്രോസ്പൈനൽ ദ്രാവകത്തിന്റെ പകുതി തടസ്സപ്പെടുത്തുന്ന സാന്ദ്രതയേക്കാൾ നാലിരട്ടിയിലധികം എത്താൻ കഴിയും, സെറിബ്രോസ്പൈനൽ ദ്രാവകത്തിൽ ക്രിസോട്ടിനിബിന്റെ സാന്ദ്രത ഇത് പകുതിയാണ് പകുതി ഗർഭനിരോധന ഏകാഗ്രത! എക്സ് -396 ന്റെ വർദ്ധിച്ച ഫലപ്രാപ്തി ഹൈഡ്രജൻ അയോണുകളുമായി കൂടിച്ചേരുകയും ALK യുമായി സംയോജിപ്പിക്കുമ്പോൾ ഒരേ സാന്ദ്രതയിൽ ഇൻട്രാക്രാനിയൽ പ്രഭാവം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യാം.
എക്സ് -396 നിലവിൽ ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങൾക്ക് വിധേയമാണ്, ഇത് ചികിത്സാപരമായി ഫലപ്രദമാണോ എന്ന് വിലയിരുത്തുന്നു. മറ്റ് രണ്ടാം തലമുറ മരുന്നുകളുടെ ഘടന എക്സ് -396 ന് സമാനമാണ്, കൂടാതെ മരുന്നുകളുടെ സെറിബ്രോസ്പൈനൽ ഫ്ലൂയിഡ്-പ്ലാസ്മ ഏകാഗ്രത അനുപാതവും വർദ്ധിച്ചു, ഇത് ഇൻട്രാക്രീനിയൽ ട്യൂമറുകളിൽ മികച്ച സ്വാധീനം ചെലുത്തും.
സൈദ്ധാന്തികമായി, തന്മാത്രാ അളവ് കുറയ്ക്കുന്നതിലൂടെയും കൊഴുപ്പ് ലയിക്കുന്നതിലൂടെയും സി‌എൻ‌എസിന്റെ പ്രവേശനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള മാർഗങ്ങളുണ്ട്, രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സത്തിൽ സാധാരണ എഫ്ലക്സ് പ്രോട്ടീനുകളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കാതിരിക്കാൻ ഇത് പരിഷ്കരിക്കുന്നു. പി ഗ്ലൈക്കോപ്രോട്ടീനുമായി ബന്ധമില്ലാത്തതിനാൽ അലക്റ്റിനിബിന് ശക്തമായ സിഎൻഎസ് പ്രവേശനക്ഷമതയുണ്ട്. മറ്റൊരു രണ്ടാം തലമുറ ALK ഇൻഹിബിറ്റർ PF-06463922 രൂപകൽപ്പന ചെയ്തിരിക്കുന്നത് രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സം, ട്യൂമർ ഉപരിതലത്തിൽ നിന്ന് പുറത്തേക്ക് ഒഴുകുന്നത് ഒഴിവാക്കാനും സിഎൻ‌എസിലേക്കും ട്യൂമറിലേക്കും പ്രവേശനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കാനും വേണ്ടിയാണ്. തത്വം
തന്മാത്രാ ഭാരം കുറയ്ക്കുന്നതിനും കൊഴുപ്പ് ലയിക്കുന്നതിനുള്ള കഴിവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനും ഹൈഡ്രജൻ ബോണ്ടുകളുടെ എണ്ണം മാറ്റി.
പ്രവേശനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് രക്ത-തലച്ചോറിന്റെ തടസ്സം നിയന്ത്രിക്കുക
മയക്കുമരുന്ന് സെറിബ്രോസ്പൈനൽ ദ്രാവകത്തിന്റെ സാന്ദ്രത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള മറ്റൊരു പരിഹാരം രക്ത-തലച്ചോറിന്റെ തടസ്സത്തിന്റെ പ്രവേശനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുക എന്നതാണ്. നേരത്തെ സൂചിപ്പിച്ചതുപോലെ, രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സത്തിന് നിഷ്ക്രിയവും സജീവവുമായ പങ്ക് ഉണ്ട്: പി ഗ്ലൈക്കോപ്രോട്ടീൻ ആണ് പദാർത്ഥങ്ങളെ സജീവമായി നീക്കംചെയ്യുന്നത്. അതിനാൽ, പി ഗ്ലൈക്കോപ്രോട്ടീൻ മരുന്നുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നത് തടയുക എന്നതാണ് പരിഹാരങ്ങളിലൊന്ന്.
മ mouse സ് മാതൃകയിൽ, എലാക്രിഡാർ ചേർക്കുന്നത് 70 മണിക്കൂറിനുശേഷം 24 തവണ വരെ ക്രിസോട്ടിനിബിന്റെ ഇൻട്രാക്രീനിയൽ സാന്ദ്രത ഉണ്ടാക്കുന്നു, പ്ലാസ്മയുടെ സാന്ദ്രത സാധാരണമാണ്, ഇത് ഇൻട്രാക്രീനിയൽ ആഗിരണം സാച്ചുറേഷൻ കാരണമാകാം. മരുന്നുകളുടെ സംയോജിത ഫലം നല്ലതായതിനാൽ, മനുഷ്യരുടെ പരീക്ഷണങ്ങൾ പരിഗണിക്കണം, കൂടാതെ സെരിറ്റിനിബും മറ്റ് മരുന്നുകളും സംയോജിച്ച് പഠനത്തിന് ശ്രദ്ധ നൽകണം.
മറ്റൊരു ഗവേഷണ ദിശ പ്രോസ്റ്റാഗ്ലാൻഡിൻ, നൈട്രിക് ഓക്സൈഡ് എന്നിവയിലൂടെ രക്ത-തലച്ചോറിലെ തടസ്സം നിയന്ത്രിക്കുന്നതിന് കിനിൻ അനലോഗ് പ്രയോഗിക്കുന്നത് പോലുള്ള വാസോ ആക്റ്റീവ് കിനിൽ ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിക്കുന്നു. മൃഗങ്ങളുടെ പരീക്ഷണങ്ങൾ ഈ വ്യവസ്ഥയ്ക്ക് മരുന്നിന്റെ സിഎൻഎസ് ഉപഭോഗം വർദ്ധിപ്പിക്കാനും മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവനം വർദ്ധിപ്പിക്കാനും കഴിയുമെന്ന് തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. വാസോ ആക്റ്റീവ് കിനിൻ ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകളുമായി സംയോജിപ്പിച്ച് ഇൻട്രാക്രീനിയൽ ബോഡി വർദ്ധിപ്പിക്കും, കൂടാതെ സെറിബ്രോസ്പൈനൽ ഫ്ലൂയിഡ് സാമ്പിൾ അല്ലെങ്കിൽ ക്ലിനിക്കൽ പ്രോഗ്നോസിസ് വഴി അളവിൽ പഠിക്കാം.
ട്യൂമർ മൈക്രോ എൻവയോൺമെന്റിന്റെ ക്രമീകരണം
രക്തക്കുഴലുകൾ, ലിംഫറ്റിക് പാത്രങ്ങൾ, എക്സ്ട്രാ സെല്ലുലാർ മാട്രിക്സ് തുടങ്ങിയ അസാധാരണമായ മൈക്രോ എൻവയോൺമെന്റുകളിൽ മെറ്റാസ്റ്റാറ്റിക് ട്യൂമർ സെല്ലുകൾ ആക്രമിക്കാൻ സാധ്യതയുണ്ടെന്ന് ഗണ്യമായ തെളിവുകൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. ഈ അസാധാരണമായ മൈക്രോ എൻവയോൺമെന്റ് ട്യൂമർ പുരോഗതി, മെറ്റാസ്റ്റാസിസ്, ചികിത്സാ പ്രതിരോധം എന്നിവ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് കൂടുതൽ മെറ്റാസ്റ്റേസുകളിലേക്ക് നയിക്കുന്ന മ്യൂട്ടേഷനുകൾക്ക് പ്രധാനമാണ്.
ആരോഗ്യകരമായ ടിഷ്യുവിന്റെ ഫിസിയോളജിക്കൽ അവസ്ഥ സാധാരണമാക്കുന്നത് രോഗിയുടെ രോഗനിർണയം മെച്ചപ്പെടുത്തുമെന്നതാണ് ഒരു സിദ്ധാന്തം. ക്രമരഹിതമായ വാസ്കുലർ ഘടനയെ കൈകാര്യം ചെയ്യുക എന്നതാണ് നോർമലൈസേഷന്റെ പ്രധാന ലക്ഷ്യങ്ങളിലൊന്ന്. ഈ രക്തക്കുഴലുകളുടെ വാസ്കുലർ പെർഫ്യൂഷൻ കുറയുന്നു, ഇത് ടാർഗെറ്റ് ടിഷ്യുവിൽ എത്തുന്ന മരുന്ന് കുറയ്ക്കുകയും പ്രാദേശിക ഹൈപ്പോക്സിയയ്ക്ക് കാരണമാവുകയും ചെയ്യുന്നു. ഹൈപ്പോക്സിയ ട്യൂമർ പുരോഗതിയും മെറ്റാസ്റ്റാസിസും വർദ്ധിപ്പിക്കുക മാത്രമല്ല, ട്യൂമർ ആക്രമണാത്മകതയുടെ ലക്ഷണമാവുകയും റേഡിയോ തെറാപ്പി പോലുള്ള ഓക്സിജനെ ആശ്രയിച്ചുള്ള ചികിത്സകളുടെ ഫലങ്ങൾ കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.
ക്രമരഹിതമായ ആൻജിയോജനിസിസ് കുറയ്ക്കുന്നതിനും വാസ്കുലർ മൈക്രോ എൻവയോൺമെന്റ് പുന restore സ്ഥാപിക്കുന്നതിനും VEGF ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ഉപയോഗിച്ചു. മൗസ് ഗ്ലിയോബ്ലാസ്റ്റോമ മാതൃകയിൽ, വിഇജിഎഫ് ഇൻഹിബിറ്റർ ബെവാസിസുമാബ് ഹൈപ്പോക്സിയ കുറയ്ക്കുകയും റേഡിയോ തെറാപ്പിയുടെ പ്രഭാവം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. രക്തക്കുഴലുകൾ സാധാരണ നിലയിലാകുമ്പോൾ സൈറ്റോടോക്സിസിറ്റി ചികിത്സയിലും ഇത്തരത്തിലുള്ള പ്രയോജനം കാണാൻ കഴിയും, എന്നാൽ ALK, VEGF ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ സംയോജനത്തെക്കുറിച്ച് ഒരു പഠനവും നടത്തിയിട്ടില്ല.
എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സി മിഡ്‌ബ്രെയിൻ റേഡിയോ തെറാപ്പിയുടെ പങ്ക് ALK പുന ar ക്രമീകരിക്കുന്നു
ALK പുന ar ക്രമീകരണ മുഴകളുള്ള രോഗികളുടെ പ്രായം താരതമ്യേന കുറവാണ്, ഇത് ഇൻട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ് ചികിത്സിക്കുമ്പോൾ പരിഗണിക്കേണ്ട പ്രധാന പ്രശ്നങ്ങളിലൊന്നാണ്, കാരണം പല രോഗികളും ഇപ്പോഴും ജോലി ചെയ്യുന്നു, ചെറിയ കുട്ടികളുണ്ട്, അവരുടെ കുടുംബത്തെ പരിപാലിക്കേണ്ടതുണ്ട്. ഇതിന് വൈജ്ഞാനിക പ്രവർത്തനങ്ങളുടെ പരിരക്ഷ ആവശ്യമാണ്, പ്രത്യേകിച്ച് പ്രധാനപ്പെട്ട വൈജ്ഞാനിക പ്രവർത്തനങ്ങൾ.
ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ കണ്ടെത്തിയതോടെ, ഈ രോഗികളുടെ അതിജീവന പ്രതീക്ഷ വർഷങ്ങളായി കണക്കാക്കുന്നു, കൂടാതെ കുറഞ്ഞ ദീർഘകാല പാർശ്വഫലങ്ങളോടെ ദീർഘകാല നിയന്ത്രണത്തിന് മുൻ‌ഗണന നൽകണം. ALK പുന ar ക്രമീകരിച്ച എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സി രോഗികൾക്ക് മസ്തിഷ്ക മെറ്റാസ്റ്റെയ്സുകൾ ഉണ്ടെങ്കിൽ പോലും അതിജീവനം നീണ്ടുനിൽക്കുന്നു, ഇത് ചികിത്സയുടെ ഉദ്ദേശ്യത്തെ ലളിതമായ സാന്ത്വനത്തിൽ നിന്ന് രോഗികളുടെ ജീവിത നിലവാരവും വൈജ്ഞാനിക പ്രവർത്തനവും നിലനിർത്തുന്നതിലേക്ക് മാറ്റുന്നു.
നീണ്ടുനിൽക്കുന്ന അതിജീവന സമയം കാരണം, ചെറിയ മെറ്റാസ്റ്റേസുകളുള്ള രോഗികൾക്ക് സ്റ്റീരിയോടാക്റ്റിക് റേഡിയോ സർജറി പരിഗണിക്കാൻ ശക്തമായി ശുപാർശ ചെയ്യുന്നു, കാരണം WBRT മെമ്മറിയുടെ രൂപീകരണത്തെയും വിവരങ്ങൾ തിരിച്ചുവിളിക്കുന്നതിനെയും നശിപ്പിക്കും. എന്നിരുന്നാലും, ഡിഫ്യൂസ് ബ്രെയിൻ മെറ്റാസ്റ്റാസിസിന് ഇപ്പോഴും WBRT ആവശ്യമാണ്, ഇത് കേടായ രക്ത-മസ്തിഷ്ക തടസ്സം ഉപയോഗിക്കാനും സെറിബ്രോസ്പൈനൽ ദ്രാവകത്തിൻ്റെ സാന്ദ്രത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് ഒരേസമയം ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത മരുന്നുകൾ പ്രയോഗിക്കാനുമുള്ള അവസരമായിരിക്കാം.
റേഡിയോ തെറാപ്പിയുമായി ചേർന്ന് ക്രിസോട്ടിനിബിന്റെ പാർശ്വഫലങ്ങളെക്കുറിച്ച് കുറച്ച് ഡാറ്റകളുണ്ട്. അതിനാൽ, ഇൻട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ്ക്ക് ക്രിസോട്ടിനിബ് സ്വീകരിക്കുന്ന രോഗികൾ റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് മുമ്പായി കുറഞ്ഞത് 1 ദിവസമെങ്കിലും മരുന്ന് നിർത്തണം. ചില രോഗികളിൽ, തലച്ചോറിലെ റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് ശേഷം വീണ്ടും ക്രിസോട്ടിനിബ് ഉപയോഗിച്ചു, റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് ശേഷമുള്ള എക്സ്ട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ്ക്ക് ക്രിസോട്ടിനിബ് ഇപ്പോഴും ഫലപ്രദമാണെന്ന് കണ്ടെത്തി, ഇത് റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് മുമ്പുള്ള മരുന്നുകളുടെ സിഎൻഎസ് പ്രവേശനക്ഷമതയുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നു.
റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് ശേഷം ALK വൈൽഡ് തരത്തിലുള്ള രോഗികളേക്കാൾ ALK പുന ar ക്രമീകരണ ബ്രെയിൻ മെറ്റാസ്റ്റെയ്സുകളുള്ള രോഗികൾക്ക് അതിജീവന സമയം വളരെ കൂടുതലാണെന്ന് പഠനങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. രക്തചികിത്സയുടെ തലച്ചോറിന്റെ തടസ്സവും റേഡിയോ തെറാപ്പി കഴിഞ്ഞ് ആഴ്ചകൾക്കുള്ളിൽ പി-ഗ്ലൈക്കോപ്രോട്ടീൻ എക്സ്പ്രഷൻ കുറയുന്നതുമാണ് ഇതിന് കാരണം. കോമ്പിനേഷൻ തെറാപ്പിയിൽ നിന്നുള്ള പാർശ്വഫലങ്ങളുടെ അപകടസാധ്യത വർദ്ധിച്ചിട്ടും, ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ കുറഞ്ഞ പാർശ്വഫലങ്ങളുള്ള സംയോജിത തെറാപ്പി പഠനങ്ങൾ നടത്തുന്നത് എളുപ്പമാണ്, റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് ശേഷമുള്ള വർദ്ധിച്ച പ്രവേശനക്ഷമത വീണ്ടും ടാർഗെറ്റുചെയ്യാനാകും.
ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത തെറാപ്പിയുടെയും റേഡിയോ തെറാപ്പിയുടെയും ക്രമമാണ് emphas ന്നിപ്പറയേണ്ട കാര്യം. തുടർച്ചയായ ആപ്ലിക്കേഷനിൽ നിന്ന് ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകൾക്ക് പ്രയോജനം ലഭിക്കുമെന്ന് വിവിധ അനുബന്ധ പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്, എന്നാൽ വ്യത്യസ്ത ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകളുമായി താരതമ്യമില്ല. ഡബ്ല്യുബിആർടിക്ക് ശേഷം ക്രിസോട്ടിനിബ് ഉപയോഗിക്കുന്നത് ഇൻട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ് നിയന്ത്രണം മെച്ചപ്പെടുത്തുമെന്ന് പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. ഉപസംഹാരമായി, റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് ശേഷം ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ശുപാർശ ചെയ്യാമെന്നും മയക്കുമരുന്ന് ഫലപ്രാപ്തി മെച്ചപ്പെടുത്താമെന്നും ഡാറ്റ സൂചിപ്പിക്കുന്നു.
മാർഗ്ഗനിർദ്ദേശങ്ങളും ഭാവി ദിശകളും
പുരോഗതി അല്ലെങ്കിൽ മസ്തിഷ്ക മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് കേസുകളിൽ, ഓങ്കോളജി, റേഡിയോ തെറാപ്പി, ന്യൂറോ സർജറി മുതലായവ ഉൾപ്പെടുന്ന മൾട്ടി ഡിസിപ്ലിനറി ചർച്ചകൾ പരിഗണിക്കേണ്ടതുണ്ട്. ലക്ഷണമില്ലാത്ത ബ്രെയിൻ മെറ്റാസ്റ്റേസുകളുള്ള രോഗികൾ ക്രിസോട്ടിനിബ് മാത്രം ഉപയോഗിക്കണമെന്ന് നാഷണൽ കോംപ്രിഹെൻസീവ് ക്യാൻസർ ട്രീറ്റ്‌മെൻ്റ് നെറ്റ്‌വർക്ക് ശുപാർശ ചെയ്യുന്നു. ഇൻട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ് പുരോഗതിക്കായി, രോഗലക്ഷണങ്ങൾ ഉണ്ടാകുമ്പോൾ SRS അല്ലെങ്കിൽ WBRT പരിഗണിക്കണം, തുടർന്ന് ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ പ്രയോഗിക്കുക. നിഖേദ് എസ്ആർഎസ് ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിക്കാൻ കഴിയുമെങ്കിൽ, വൈജ്ഞാനിക പ്രവർത്തനത്തെ ബാധിക്കാതിരിക്കാൻ മുഴുവൻ മസ്തിഷ്ക റേഡിയോ തെറാപ്പി ഒഴിവാക്കുന്നത് പരിഗണിക്കണം.
അസിംപ്റ്റോമാറ്റിക് പുരോഗതിയുള്ള രോഗികളിൽ ഇപ്പോഴും ക്രിസോട്ടിനിബ് അല്ലെങ്കിൽ സെരിറ്റിനിബ് ഉപയോഗിക്കാമെന്ന് മാർഗ്ഗനിർദ്ദേശങ്ങൾ ശുപാർശ ചെയ്യുന്നു. റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് ശേഷം ക്രിസോട്ടിനിബും റേഡിയോ തെറാപ്പിയും തമ്മിൽ പുരോഗതിയില്ലാത്ത അതിജീവനത്തിന്റെ ദൈർഘ്യം വ്യത്യാസപ്പെടുന്നുവെന്ന് കേസ് റിപ്പോർട്ടുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. രണ്ടാം തലമുറ ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ ഫലപ്രാപ്തി ഇൻട്രാക്രീനിയൽ ചികിത്സ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനായി രോഗം പുരോഗമിക്കുമ്പോൾ ഈ മരുന്നുകൾ ഉപയോഗിക്കാൻ ക്ലിനിക്കുകളെ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കണം.
ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ പ്രയോഗിക്കുമ്പോൾ ഇൻട്രാക്രീനിയൽ റിലാപ്സിൻ്റെ ഉയർന്ന സംഭാവ്യത കാരണം, മെറ്റാസ്റ്റേസുകളുടെ പുരോഗതി വിലയിരുത്തുന്നതിന് റേഡിയോ തെറാപ്പിക്ക് ശേഷം പതിവായി MRI പരിശോധനകൾ ആവശ്യമാണ്. WBRT- ചികിത്സിക്കുന്ന മെറ്റാസ്റ്റെയ്സുകൾക്ക്, ഓരോ 3 മാസത്തിലും MRI നടത്താൻ ശുപാർശ ചെയ്യുന്നു. തീർച്ചയായും, ALK പുനഃക്രമീകരണങ്ങൾ അതിൽ നിന്ന് പ്രയോജനം ചെയ്യും.
മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് കൂടുതൽ വഷളാക്കുകയാണെങ്കിൽ, ഉപയോഗിച്ച ALK ഇൻഹിബിറ്റർ ക്ലിനിഷ്യൻ മാറ്റണം, രോഗലക്ഷണങ്ങൾ പ്രത്യക്ഷപ്പെടുകയാണെങ്കിൽ അവ വീണ്ടും വികിരണം ചെയ്യണം; റിസ്ക്-ബെനിഫിറ്റ് റേഷ്യോയുടെ വീക്ഷണകോണിൽ നിന്ന്, അവർ വീണ്ടും ചികിത്സിക്കാൻ ആഗ്രഹിക്കുന്നു. ALK പുന ran ക്രമീകരിച്ച ഇൻട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ്, റേഡിയോ തെറാപ്പി, ALK ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ എന്നിവ പുരോഗമിക്കുകയാണെങ്കിൽ, പെമെട്രെക്സെഡ് സംയോജനം മികച്ച ഓപ്ഷനാണെന്ന് തോന്നുന്നു.
സാധാരണ മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധത്തെ മറികടക്കുന്നതിനും സി‌എൻ‌എസിലേക്കുള്ള അതിന്റെ പ്രവേശനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനും ലക്ഷ്യത്തിലെത്തിയതിനുശേഷം അതിന്റെ ബന്ധിത ശക്തിയും ഫലവും മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നതിനും ALK ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ പരിഷ്‌ക്കരണം, ഇക്കാര്യത്തിൽ കൂടുതൽ കൂടുതൽ ഗവേഷണങ്ങൾ. സമീപഭാവിയിൽ, സി‌എൻ‌എസിലെ ഈ മരുന്നുകളുടെ സാന്ദ്രത കൂടുതലായിരിക്കും, ഇൻട്രാക്രീനിയൽ മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധം പ്രത്യക്ഷപ്പെടുമ്പോൾ തുടർച്ചയായി പ്രയോഗിക്കാൻ കഴിയും.
ലഭ്യമായ ഡിഎൻഎ ടെസ്റ്റിംഗ് ടെക്നിക്കുകളുടെ വർദ്ധനയോടെ, മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധത്തിൻ്റെ മെക്കാനിസം പുരോഗമിക്കുമ്പോൾ, ബയോപ്സികൾ ആവർത്തിക്കാൻ രോഗികൾക്ക് നിർദ്ദേശിക്കാവുന്നതാണ്, ഇത് കൂടുതൽ ഫലപ്രദമായ ടൈറോസിൻ കൈനാസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ ക്ലിനിക്കൽ പ്രയോഗത്തെ നയിക്കും.
തീരുമാനം
എല്ലാ ക്യാൻസറുകളുടെയും മസ്തിഷ്ക മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് നിരക്ക് വർദ്ധിച്ചുകൊണ്ടിരിക്കുകയാണ്. ALK പുന ar ക്രമീകരണം പോലുള്ള നിർദ്ദിഷ്ട ക്യാൻസറുകളുടെ ജനിതക തകരാറുകളെക്കുറിച്ച് ഒരു ലേഖനം നിർമ്മിക്കുക എന്നതാണ് ഫലപ്രാപ്തി വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള പ്രോഗ്രാമുകളിലൊന്ന്. രോഗികളിൽ w
ALK ശ്വാസകോശ അർബുദം പുന ar ക്രമീകരിച്ചു, ക്രിസോട്ടിനിബ് സാധാരണ കീമോതെറാപ്പിയേക്കാൾ മികച്ചതാണെന്ന് തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്, പക്ഷേ ഇൻട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ് നിയന്ത്രണം ഇപ്പോഴും അനുയോജ്യമല്ല. ഈ പ്രശ്നവും ക്രിസോട്ടിനിബിന്റെ ഫലങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട മ്യൂട്ടേഷനുകളുടെ ആവിർഭാവവും വ്യത്യസ്ത പാതകളിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്ന അല്ലെങ്കിൽ രക്ത-തലച്ചോറിന്റെ തടസ്സത്തിന്റെ പ്രവേശനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്ന നിരവധി രണ്ടാം തലമുറയിലെ ALK വിരുദ്ധ ഏജന്റുമാരുടെ ആവിർഭാവത്തിന് കാരണമായി.
സെറിറ്റിനിബ് പോലുള്ള രണ്ടാം തലമുറയിലെ ALK വിരുദ്ധ തയ്യാറെടുപ്പുകളിൽ, പി ഗ്ലൈക്കോപ്രോട്ടീൻ ഇപ്പോഴും ഭാഗികമായി പമ്പ് ചെയ്യുന്നുണ്ടെങ്കിലും, ഇൻട്രാക്രീനിയൽ നിഖേദ് ഗണ്യമായ നിയന്ത്രണം കാണിക്കുന്നു. ഇൻട്രാക്രീനിയൽ പ്രഭാവം മരുന്നിന്റെ ഫലപ്രാപ്തിയെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു, കൂടാതെ രക്തത്തിലെ മസ്തിഷ്കം ബാരിയർ പെർഫോമബിലിറ്റിക്ക് മറ്റ് വിശദീകരിക്കാനാകാത്ത ഘടകങ്ങളുണ്ടാകാം.
ALK- ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത മരുന്നുകൾ താരതമ്യേന പുതിയതായതിനാൽ, മസ്തിഷ്ക മെറ്റാസ്റ്റെയ്‌സുകളുടെ കാര്യത്തിൽ ഈ മരുന്നിന്റെയും റേഡിയോ തെറാപ്പിയുടെയും സംയോജനത്തെക്കുറിച്ച് ഇപ്പോഴും വളരെക്കുറച്ച് ഗവേഷണങ്ങൾ നടക്കുന്നുണ്ട്, എന്നാൽ ഇത് കോമ്പിനേഷൻ തെറാപ്പിയിലെ പ്രധാനപ്പെട്ടതും ഫലപ്രദവുമായ പ്രോഗ്രാമുകളിൽ ഒന്നാണ്. ഉപസംഹാരമായി, പുതിയ ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത മരുന്നുകളിൽ നിന്ന് പ്രയോജനം നേടിയ ശേഷം എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സി ALK പുന ar ക്രമീകരണമുള്ള രോഗികൾക്ക് കൂടുതൽ കാലം സജീവമായി നിലനിൽക്കാൻ കഴിയുമെന്ന് വ്യക്തമാക്കി.
സിഎൻഎസ് മെറ്റാസ്റ്റാറ്റിക് നിഖേദ്‌കളുടെ അറിവും പ്രവർത്തനവും സംബന്ധിച്ചിടത്തോളം, ജീവിത നിലവാരത്തിൻറെയും പ്രവർത്തനപരമായ രോഗനിർണയത്തിൻറെയും പ്രശ്നങ്ങൾ പരിഹരിക്കുന്നതിന് പുതിയ ചികിത്സാ മാർഗങ്ങളെക്കുറിച്ച് കൂടുതൽ ഗവേഷണം ആവശ്യമാണ്. മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധ സംവിധാനങ്ങളെക്കുറിച്ച് പഠിക്കേണ്ട അടിയന്തിര ആവശ്യമുണ്ട്. തീർച്ചയായും, ആദ്യം ചെയ്യേണ്ട കാര്യം, എൻ‌എസ്‌സി‌എൽ‌സി രോഗികളിൽ ഒന്നും രണ്ടും തലമുറയിലെ ടൈറോസിൻ കൈനാസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ പ്രയോഗിക്കുന്നതിനുള്ള ഏറ്റവും നല്ല സമയം വ്യക്തമാക്കുന്നതിന് മസ്തിഷ്ക മെറ്റാസ്റ്റാസിസ് രോഗികളുടെ പഠനത്തെ ക്ലിനിക്കുകൾ ശക്തിപ്പെടുത്തണം എന്നതാണ്. റേഡിയോ തെറാപ്പി.
