കരൾ കാൻസർ ചികിത്സയിലെ ഏറ്റവും പുതിയ ഇമ്യൂണോതെറാപ്പി

കരൾ അർബുദം

Liver cancer is currently the fifth most common cause of cancer-related death in the world. The current first-line systemic treatment drug is mainly sorafenib, but usually only prolongs the overall survival of 3 months, and has serious side effects.

In 2010, immunotherapy was first successful in melanoma. Since then, it has targeted the immunosuppressive molecule PD-1, programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA -4) Monoclonal antibodies have been approved for listing one after another, breaking through the fortress of various solid tumors and bringing huge survival benefits to patients with advanced cancer, including hepatocellular carcinoma.

For example, data from stage I / II immune checkpoint inhibitors of advanced hepatocellular carcinoma show that the durable objective response rate for first-line and second-line use is about 20%. Clinical studies of anti-PD-1 / anti-PD-L1 in combination with other checkpoint molecules are also underway. In addition to immune checkpoint inhibitors, other strategies for using the immune system, including CAR-T cell NK cell therapy and peptide vaccines against hepatocellular carcinoma antigens, have also entered Phase I / II studies. Below we will systematically take stock for everyone.

രോഗപ്രതിരോധ ചെക്ക് പോയിന്റ് ഇൻഹിബിറ്റർ

PD-1, PD-L1 / PD-L2

രോഗപ്രതിരോധവ്യവസ്ഥയെ അടിച്ചമർത്താനോ ഉത്തേജിപ്പിക്കാനോ കഴിയുന്ന ടി സെൽ ഉപരിതല തന്മാത്രകളാണ് രോഗപ്രതിരോധ ചെക്ക്‌പോസ്റ്റുകൾ. പ്രധാനമായി, സ്വന്തം സഹിഷ്ണുത നിലനിർത്തുന്നതിനും അനാവശ്യമായ അല്ലെങ്കിൽ അമിതമായ രോഗപ്രതിരോധ പ്രതികരണങ്ങൾ തടയുന്നതിനും അവർ ഉത്തരവാദികളാണ്.

On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced കരള് അര്ബുദം NEXAVAR-നെ പ്രതിരോധിക്കുന്നവർ.

On November 9, 2018, the US FDA approved the രോഗപ്രതിരോധം drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).

Several clinical trials of other anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunotherapy are currently underway. (Keynote-240, NCT02702401 and Keynote-394, NCT03062358) are two phase III clinical trials comparing keytruda as a second-line treatment for advanced HCC patients with placebo.

കൂടാതെ, നിരവധി പുതിയ രോഗപ്രതിരോധ ചെക്ക് പോയിൻറ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളായ ടിസ്ലെലിസുമാബ് (ആന്റി-പിഡി -1), കാമ്രെലിസുമാബ് (ആന്റി-പിഡി -1), ദുർവാലുമാബ് (ആന്റി-പിഡി-എൽ 1) എന്നിവ നിലവിൽ രണ്ടാം നിര ചികിത്സാ പ്രതികരണ നിരക്കായി വിലയിരുത്തപ്പെടുന്നു.

CTLA-4

സജീവമാക്കിയ ടി സെല്ലുകളിൽ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന ഒരു സിഡി 4 ഹോമോലോഗാണ് സിടി‌എൽ‌എ -28. ഇമ്മ്യൂണോസ്റ്റിമുലേറ്ററി സിഗ്നൽ കൈമാറുന്ന ലിഗാണ്ട് ബി 7-1 ന്റെ സിഡി 28 നായി മത്സരിക്കുന്നതിലൂടെ ടി സെൽ ആക്റ്റിവേഷനെ ഇത് തടയുന്നു, മാത്രമല്ല ടി സെല്ലുകൾക്ക് ഒരു തടസ്സം സിഗ്നൽ നൽകുന്നു.

tremelimumab (tisimumab) is the only anti-CTLA-4 antibody tested as monotherapy or combination therapy in the treatment of advanced HCC. A small pilot clinical trial of 20 viremia patients with hepatitis C virus (HCV) -related HCC showed that not only the partial response rate of antitumor activity was 17.6%, but also showed antiviral activity and significant viral load Down.

മറ്റ് തടസ്സപ്പെടുത്തുന്ന ചെക്ക്‌പോസ്റ്റുകളും രോഗപ്രതിരോധ ചെക്ക്‌പോസ്റ്റുകളും

PD-1 / PD-L1, CTLA-4 എന്നിവയ്‌ക്ക് പുറമേ, ടി സെൽ ഇമ്യൂണോഗ്ലോബുലിൻ മ്യൂസിൻ 3 (TIM-3), ലിംഫോസൈറ്റ് ആക്റ്റിവേഷൻ ജീൻ 3 (LAG-3) എന്നിവയുൾപ്പെടെ മറ്റ് ഗർഭനിരോധന റിസപ്റ്ററുകളും ഉണ്ട്. TIM-1 (NCT1), LAG-3 (NCT03099109, NCT3) എന്നിവ ടാർഗെറ്റുചെയ്യുന്ന മരുന്നുകളുമായി ആന്റി-പിഡി -03005782 / ആന്റി-പിഡി-എൽ 01968109 തെറാപ്പി സംയോജിപ്പിക്കുന്ന പരീക്ഷണങ്ങൾ ഇതിനകം നടക്കുന്നു.

വിപുലമായ കരൾ കാൻസറിനുള്ള സംയോജിത ഇമ്യൂണോതെറാപ്പി തന്ത്രം

രോഗപ്രതിരോധ ചെക്ക് പോയിന്റ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളുമായുള്ള സിംഗിൾ-ഏജന്റ് ചികിത്സയുടെ പ്രതികരണ നിരക്ക് സോറാഫെനിബിന്റെ പ്രതികരണ നിരക്കിനേക്കാൾ വളരെ കൂടുതലാണെങ്കിലും മൊത്തത്തിൽ ഇത് ഇപ്പോഴും വളരെ കുറവാണ് (<20%). അതിനാൽ, ക്ലിനിക്കിൽ, രോഗിയുടെ പ്രതികരണം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള തന്ത്രങ്ങൾ ഞങ്ങൾ പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നത് തുടരുന്നു. ഉദാഹരണത്തിന്, മറ്റ് ചെക്ക് പോയിന്റ് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ, ചെറിയ മോളിക്യൂൾ കൈനാസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ, മറ്റ് വ്യവസ്ഥാപരമായ, പ്രാദേശിക ചികിത്സകൾ എന്നിവയുമായി രോഗപ്രതിരോധ ചെക്ക് പോയിന്റ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളുടെ സംയോജനം.

വിപുലമായ കരൾ ക്യാൻസറിനുള്ള ദേവരുമാബ് (ദുർവാലുമാബ്), ടെലിമുമാബ് (ട്രെമെലിമുമാബ്) എന്നിവയുടെ സംയോജനത്തിന്റെ ആദ്യഘട്ട പരീക്ഷണം ഗുരുതരമായ പ്രതികൂല സംഭവങ്ങളൊന്നുമില്ലാതെ 20% പ്രതികരണ നിരക്ക് കാണിച്ചു. ഫസ്റ്റ്-ലൈൻ ചികിത്സയ്ക്കായി ഈ കോമ്പിനേഷന്റെ മൂന്നാം ഘട്ട പഠനം (NCT03298451) നിലവിൽ റിക്രൂട്ട് ചെയ്യുന്നു.

The synergy between immune checkpoint inhibitors and local therapies (including ablation, radiation therapy and transarterial chemoembolization (TACE)) is also being investigated. Tumors with low mutation load and fewer new antigens are generally less immunogenic and have no / low response (or primary resistance) to checkpoint inhibitors. Local treatment and radiation therapy induce inflammation and produce new antigens that are released into the bloodstream. Therefore, the combination of checkpoint inhibitors and local area therapy is expected to increase sensitivity to checkpoint inhibitors.

In a preliminary study of 32 patients, temlimumab (tremelimumab) was used in combination with radiofrequency ablation or TACE. Partial reactions are observed in up to 25% of patients.

നിങ്ങളുടെ റഫറൻസിനായി ഗ്ലോബൽ ഓങ്കോളജിസ്റ്റ് നെറ്റ്‌വർക്കിന്റെ മെഡിക്കൽ വിഭാഗം ഇമ്യൂണോതെറാപ്പി ചെക്ക് പോയിന്റ് ഇൻഹിബിറ്റർ മോണോതെറാപ്പി, കോമ്പിനേഷൻ തെറാപ്പി എന്നിവയുടെ നിലവിലെ ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങൾ ഇനിപ്പറയുന്ന പട്ടികയിൽ പട്ടികപ്പെടുത്തുന്നു. പങ്കെടുക്കാൻ ആഗ്രഹിക്കുന്നവർക്ക് പ്രാഥമിക വിലയിരുത്തലിനായി മെഡിക്കൽ വിഭാഗത്തെ വിളിക്കാം.

രോഗപ്രതിരോധ സെൽ തെറാപ്പി

കാർ-ടി സെൽ തെറാപ്പി

T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including ട്യൂമർ cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.

എൻ‌കെ സെൽ‌ തെറാപ്പി

ഏറ്റവും ശക്തമായ കാൻസർ വിരുദ്ധ പ്രഭാവമുള്ള രോഗപ്രതിരോധ സെല്ലാണ് എൻ‌കെ (നാച്ചുറൽ കില്ലർ സെൽ, എൻ‌കെ). ആന്റിജൻ അവതരണ പ്രക്രിയ കൂടാതെ മറ്റ് ആളുകൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യാതെ തന്നെ വിദേശ ശരീരങ്ങളെ (വൈറൽ, ബാക്ടീരിയ അണുബാധകൾ) നേരിട്ടും വേഗത്തിലും അന്യമാക്കാമെന്നതാണ് ഏറ്റവും ശക്തമായ സ്ഥലം. സെല്ലുകൾ, കാൻസർ സെല്ലുകൾ, സെനെസെന്റ് സെല്ലുകൾ മുതലായവ)

“മോളിക്യുലർ പട്രോളിംഗ്” പോലെ എൻ‌കെ സെല്ലുകൾ രക്തപ്രവാഹത്തിൽ പട്രോളിംഗ് നടത്തുന്നു. സ്വയം തിരിച്ചറിയൽ നഷ്ടപ്പെട്ട വിദേശ സെല്ലുകളോ മ്യൂട്ടന്റ് സെല്ലുകളോ കണ്ടെത്തിക്കഴിഞ്ഞാൽ (എൻ‌എച്ച്സി സെല്ലിന്റെ റിസപ്റ്റർ ഉടൻ തന്നെ ഒരു സിഗ്നൽ അയച്ച് ടാർഗെറ്റ് സെൽ മെംബ്രണിലേക്ക് ഓടുന്നു. അതായത്, എൻ‌കെ സെല്ലുകൾ‌ യുദ്ധത്തിന്റെ മുൻ‌നിരയിലായിരിക്കണം. ഇത് അതിലേക്ക് വിഷ കണങ്ങളെ പുറപ്പെടുവിക്കുകയും ടാർഗെറ്റ് സെല്ലുകളെ വേഗത്തിൽ അലിയിക്കുകയും 5 മിനിറ്റിനുള്ളിൽ കാൻസർ കോശങ്ങൾ മരിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.

രോഗപ്രതിരോധവ്യവസ്ഥയുടെ പ്രധാന ഭാഗമെന്ന നിലയിൽ എൻ‌കെ സെല്ലുകൾ മനുഷ്യശരീരത്തിലെ ഏറ്റവും മൂല്യവത്തായ സ്വതസിദ്ധമായ രോഗപ്രതിരോധ കോശങ്ങളാണെന്ന കാര്യം ശ്രദ്ധിക്കേണ്ടതാണ്, പക്ഷേ അവ മനുഷ്യ പെരിഫറൽ രക്തത്തിൽ വളരെ അപൂർവമാണ്, ഇത് ലിംഫോസൈറ്റുകളുടെ 5% -10% മാത്രമാണ്. മനുഷ്യ കരളിന്റെ കരളിൽ ലിംഫോസൈറ്റുകളുടെ 30-50% കോശങ്ങളാണ്. രക്തചംക്രമണത്തിലുള്ള എൻ‌കെ സെല്ലുകളുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ, കരളിലെ എൻ‌കെ സെല്ലുകൾ‌ക്ക് സവിശേഷമായ ഫിനോടൈപ്പിക് സ്വഭാവങ്ങളും പ്രവർത്തന സവിശേഷതകളും ഉണ്ട്, ട്യൂമർ സെല്ലുകളിലേക്ക് ഉയർന്ന സൈറ്റോടോക്സിസിറ്റി കാണിക്കുന്നു. കരൾ ക്യാൻസർ ഉണ്ടാകുമ്പോൾ, എൻ‌കെ സെല്ലുകളുടെ അനുപാതവും സൈറ്റോകൈൻ (ഇന്റർഫെറോൺ- γ) ഉൽപാദനത്തിന്റെയും സൈറ്റോടോക്സിക് പ്രവർത്തനത്തിന്റെയും പ്രവർത്തനം കുറയുന്നു. അതിനാൽ, എൻ‌കെ സെല്ലുകൾ‌ വീണ്ടും സജീവമാക്കുകയും ട്യൂമറുകൾ‌ ആക്രമിക്കാൻ‌ അവ ഉപയോഗിക്കുകയും ചെയ്യുന്ന ചികിത്സകൾ‌
ude കീമോ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പിയും എൻ‌കെ സെല്ലുകളുടെ ദത്തെടുക്കലും. എച്ച്‌സി‌സി രോഗികളിൽ‌ എൻ‌കെ സെൽ‌ അധിഷ്‌ഠിത ഇമ്യൂണോതെറാപ്പി അന്വേഷിക്കുന്ന നിലവിൽ‌ 7 ഫേസ് I / II ക്ലിനിക്കൽ‌ ട്രയലുകൾ‌ ഉണ്ട്, ഇവയിൽ‌ മിക്കതും ഓട്ടോലോഗസ് അല്ലെങ്കിൽ‌ അലൊജെനിക് എൻ‌കെ സെല്ലുകളുടെ ദത്തെടുക്കൽ‌ കൈമാറ്റം സ്വീകരിക്കുന്നു.

പെപ്റ്റൈഡ് വാക്സിൻ

Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.

ജിപിസി 33 പെപ്റ്റൈഡ് വാക്സിൻ ഉപയോഗിച്ച് വിപുലമായ എച്ച്സിസി ഉള്ള 3 രോഗികളിൽ ഞാൻ നടത്തിയ പ്രാഥമിക ഘട്ടത്തിൽ, വാക്സിൻ നന്നായി സഹിച്ചുവെന്നും 1 രോഗിക്ക് ഭാഗിക പരിഹാരം (3%), 19 രോഗികൾക്ക് 2 മാസത്തിൽ (58%) സ്ഥിരമായ രോഗം ഉണ്ടെന്നും കണ്ടെത്തി. തൊണ്ണൂറു ശതമാനം രോഗികളും ഒരു നിർദ്ദിഷ്ട ജിപിസി 3 വാക്സിൻ ഉപയോഗിച്ചതിനുശേഷം സൈറ്റോടോക്സിക് ടി ലിംഫോസൈറ്റ് പ്രതികരണം വികസിപ്പിച്ചു, ഇത് മൊത്തത്തിലുള്ള അതിജീവനവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. ജിപിസി 3 പെപ്റ്റൈഡ് വാക്സിൻ, മറ്റ് ചികിത്സകൾ എന്നിവയുടെ സംയോജന ഉപയോഗം നിലവിൽ കൂടുതൽ പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നു.

കരൾ കാൻസർ രോഗികൾക്കുള്ള വാക്കുകൾ

ഹെപ്പറ്റോസെല്ലുലാർ കാർസിനോമയുടെ ചികിത്സയിൽ ഞങ്ങൾ ഒരു പുതിയ യുഗത്തിലേക്ക് പ്രവേശിച്ചു, അതിൽ ഇമ്മ്യൂൺ ചെക്ക്‌പോയിന്റ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള തന്ത്രങ്ങൾ മോണോതെറാപ്പിയായോ അല്ലെങ്കിൽ മറ്റ് ചെക്ക്‌പോയിന്റ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളുമായും കൈനസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളുമായും സംയോജിപ്പിച്ച് ഉടൻ അടിസ്ഥാനമാകും. കൂടാതെ, പുതിയ ഇമ്മ്യൂണോതെറാപ്പി ഗവേഷണവും വികസനവും വിപുലമായ രോഗികൾക്ക് കൂടുതൽ പ്രതീക്ഷയും ചികിത്സാ ഓപ്ഷനുകളും കൊണ്ടുവന്നു. ധാരാളം ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങൾ ഉള്ളതിനാൽ, ഈ ലേഖനത്തിൽ അവ ഓരോന്നായി അവതരിപ്പിക്കുന്നത് അസാധ്യമാണ്.