ມິຖຸນາ 2022: ອີງຕາມການຄົ້ນພົບຂອງການສຶກສາທີ່ໄດ້ຖືກພິມເຜີຍແຜ່ເມື່ອບໍ່ດົນມານີ້ໂດຍ ຢາ Stanford ຢູ່ໃນຫນູ, ການປິ່ນປົວມະເຮັງທີ່ນໍາໃຊ້ຈຸລັງພູມຕ້ານທານທີ່ດັດແປງພັນທຸກໍາຂອງຄົນເຈັບເອງເພື່ອທໍາຮ້າຍຈຸລັງມະເຮັງແມ່ນປອດໄພກວ່າແລະມີປະສິດທິພາບຫຼາຍຂຶ້ນເມື່ອມັນສາມາດປິດແລະປິດດ້ວຍຢາທາງປາກ.
ການປິ່ນປົວຄັ້ງທໍາອິດ, ເຊິ່ງປະຈຸບັນເອີ້ນວ່າການປິ່ນປົວຈຸລັງ CAR-T, ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນຜົນສໍາເລັດອັນໂດດເດັ່ນໃນການຕໍ່ສູ້ກັບພະຍາດມະເຮັງເມັດເລືອດຫຼາຍຊະນິດ. ຢ່າງໃດກໍ່ຕາມ, ເນື່ອງຈາກຄວາມຈິງທີ່ວ່າຄົນເຈັບບາງຄົນມີປະຕິກິລິຍາພູມຕ້ານທານກັບຈຸລັງທີ່ຖືກອອກແບບທີ່ອາດຈະຕາຍ, ການປິ່ນປົວດ້ວຍ CAR-T ໂດຍປົກກະຕິແມ່ນສະຫງວນໄວ້ສໍາລັບການນໍາໃຊ້ພຽງແຕ່ຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວອື່ນໆໄດ້ຖືກຂຸດຄົ້ນກ່ອນ.
ມັນຍັງມີອັດຕາຜົນສໍາເລັດຕ່ໍາໃນການປິ່ນປົວຄົນເຈັບທີ່ມີເນື້ອງອກແຂງ, ເຊັ່ນ: ມະເຮັງສະຫມອງແລະກະດູກ. ນັກຄົ້ນຄວ້າເຊື່ອວ່ານີ້ແມ່ນຍ້ອນຄວາມຈິງທີ່ວ່າຈຸລັງ CAR-T ມີຄວາມອ່ອນໄຫວຕໍ່ກັບການໄດ້ຮັບສັນຍານຫຼາຍເກີນໄປ, ເຊິ່ງເຮັດໃຫ້ພວກມັນຫມົດໄປກ່ອນທີ່ຈະສາມາດກໍາຈັດເນື້ອງອກແຂງ. ນອກຈາກນັ້ນ, ກົງກັນຂ້າມກັບມະເຮັງເລືອດ, ມັນເປັນການຍາກທີ່ຈະກໍານົດເປົ້າຫມາຍໂມເລກຸນກ່ຽວກັບເນື້ອງອກແຂງ. ເປົ້າໝາຍໂມເລກຸນເຫຼົ່ານີ້ຕ້ອງມີຢູ່ໃນຈຸລັງມະເຮັງເທົ່ານັ້ນ ແລະບໍ່ແມ່ນຢູ່ໃນເນື້ອເຍື່ອປົກກະຕິເພື່ອໃຫ້ເປັນທາງເລືອກໃນການປິ່ນປົວທີ່ມີປະສິດທິພາບ.
ນັກຄົ້ນຄວ້າຢູ່ສະແຕນຟອດໄດ້ມາກັບການແກ້ໄຂ CAR-T cell therapy ທີ່ພວກເຂົາເອີ້ນວ່າ SNIP CAR-T. ການປິ່ນປົວນີ້ແມ່ນກະຕຸ້ນໂດຍການກິນຢາທາງປາກສໍາລັບພະຍາດຕັບອັກເສບທີ່ອົງການອາຫານແລະຢາໄດ້ໃຫ້ແສງສະຫວ່າງສີຂຽວສໍາລັບການນໍາໃຊ້ໃນມະນຸດ. (ຈຸລັງ SNIP CAR-T ບໍ່ເຄື່ອນໄຫວ ຖ້າຢາບໍ່ໄດ້ຖືກປະຕິບັດ.)
ຄົນເຈັບເຫຼົ່ານັ້ນທີ່ມີຄວາມສ່ຽງຕໍ່ການມີປະຕິກິລິຢາທາງລົບຕໍ່ຈຸລັງທີ່ຖືກດັດແປງພັນທຸກໍາແມ່ນໄດ້ຮັບການປົກປ້ອງໂດຍກົນໄກທີ່ບໍ່ປອດໄພທີ່ເອີ້ນວ່າຄວາມສາມາດໃນການໃຊ້ຢາເພື່ອປັບລະດັບກິດຈະກໍາຂອງຈຸລັງຫຼັງຈາກທີ່ພວກມັນຖືກນໍາໄປໃສ່ໃນຄົນເຈັບ. ນັກຄົ້ນຄວ້າຍັງໄດ້ຄົ້ນພົບວ່າຈຸລັງ CAR-T ທີ່ຖືກດັດແປງມີປະສິດຕິຜົນຫຼາຍໃນການຕໍ່ສູ້ກັບມະເຮັງແຂງໃນຫນູໃນຫ້ອງທົດລອງ. ພວກເຂົາເຈົ້າທິດສະດີວ່ານີ້ອາດຈະເປັນກໍລະນີເນື່ອງຈາກວ່າຈຸລັງມີປະສົບການໄລຍະສັ້ນໆແລະຊ້ໍາຊ້ອນຂອງການພັກຜ່ອນໃນຂະນະທີ່ຢາປະຈໍາວັນໄດ້ຖືກ metabolised ໃນຮ່າງກາຍຂອງສັດ.
Crystal Mackall, MD, ສາດສະດາຈານຄອບຄົວ Ernest ແລະ Amelia Gallo ເຊັ່ນດຽວກັນກັບອາຈານຂອງແພດເດັກແລະແພດສາດ, ໄດ້ກ່າວວ່າພວກເຂົາໄດ້ພັດທະນາການປິ່ນປົວດ້ວຍ CAR-T "ຄວບຄຸມໄລຍະໄກ" ທີ່ສາມາດປັບແຕ່ງໄດ້ສໍາລັບຄົນເຈັບແຕ່ລະຄົນ. “ຈຸລັງ CAR-T ທີ່ຖືກດັດແປງພັນທຸກຳເຫຼົ່ານີ້ບໍ່ພຽງແຕ່ປອດໄພກວ່າ, ແຕ່ພວກມັນຍັງມີພະລັງ ແລະ ມີຄວາມຫຼາກຫຼາຍກວ່າຈຸລັງ CAR-T ທີ່ພັດທະນາໃນເບື້ອງຕົ້ນ. ມັນເປັນລະບົບເຕັກໂນໂລຢີສູງທີ່ຂ້ອນຂ້າງພິຈາລະນາທຸກຢ່າງ.”
Mackall ເປັນຜູ້ຂຽນອາວຸໂສຂອງການສຶກສາແລະມັນຖືກຕີພິມອອນໄລນ໌ໃນວັນທີ 27 ເດືອນເມສາໃນວາລະສານ Cell. ຜູ້ຂຽນຕົ້ນຕໍຂອງການສຶກສາແມ່ນ Louai Labanieh, ຜູ້ທີ່ເປັນນັກສຶກສາຈົບການສຶກສາ.
ອີງຕາມການ Labanieh, "ຂ້ອຍປະຫລາດໃຈກັບລະດັບທີ່ຈຸລັງ SNIP CAR-T ດີກວ່າການປິ່ນປົວດ້ວຍ CAR-T ທໍາມະດາ." "ຈຸລັງ SNIP CAR-T ປິ່ນປົວຫນູຢ່າງສົມບູນດ້ວຍເນື້ອງອກແຂງຢູ່ໃນກະດູກແລະລະບົບປະສາດ," ກົງກັນຂ້າມກັບການປິ່ນປົວ CAR-T ທໍາມະດາ, ເຊິ່ງເປັນຄວາມລົ້ມເຫຼວຢ່າງສົມບູນ.
ເນື່ອງຈາກວ່າ FDA ໄດ້ໃຫ້ພອນແກ່ຢາທາງປາກທີ່ຊ່ວຍກະຕຸ້ນກິດຈະກໍາຂອງເຊນ SNIP CAR-T, ນັກຄົ້ນຄວ້າມີຄວາມຫວັງໃນແງ່ດີວ່າພວກເຂົາສາມາດເລີ່ມຕົ້ນການທົດລອງທາງດ້ານການຊ່ວຍໃນຄົນທີ່ມີເນື້ອງອກແຂງພາຍໃນ 24 ເດືອນຂ້າງຫນ້າ.
ເຮັດໃຫ້ຈຸລັງພູມຕ້ານທານເຮັດວຽກ
ຈຸລັງ CAR-T ແມ່ນຈຸລັງພູມຕ້ານທານທີ່ເອີ້ນວ່າ ຈຸລັງ T ທີ່ຖືກລວບລວມຈາກຄົນເຈັບແລະຖືກວິສະວະກໍາທາງພັນທຸກໍາໃນຫ້ອງທົດລອງເພື່ອຮັບຮູ້ແລະທໍາຮ້າຍຈຸລັງມະເຮັງທີ່ມີໂມເລກຸນສະເພາະຢູ່ເທິງຫນ້າຂອງມັນ. ຫຼັງຈາກນັ້ນ, ຈຸລັງເຫຼົ່ານີ້ຖືກໃຊ້ເພື່ອສ້າງຈຸລັງ CAR-T. ຫຼັງຈາກນັ້ນ, ຈຸລັງ CAR-T ສາມາດຖືກນໍາໃຊ້ເພື່ອປິ່ນປົວຄົນເຈັບ. ຫຼັງຈາກນັ້ນ, antigens ໄດ້ຖືກນໍາມາໃຫມ່ເຂົ້າໄປໃນຄົນເຈັບເພື່ອຕໍ່ສູ້ກັບພະຍາດ. ເມື່ອ receptor ຢູ່ໃນເຊນ CAR-T ຜູກມັດກັບເປົ້າຫມາຍຂອງເຊນມະເຮັງ, ມັນຈະເລີ່ມປະຕິກິລິຍາລະບົບຕ່ອງໂສ້ພາຍໃນເຊນ CAR-T ທີ່ສົ່ງສັນຍານໄປຫາເຊນເພື່ອຂ້າເຊນມະເຮັງ.
ອົງການອາຫານ ແລະຢາ (FDA) ໄດ້ໃຫ້ການອະນຸມັດເບື້ອງຕົ້ນສໍາລັບການນໍາໃຊ້ການປິ່ນປົວດ້ວຍເຊນ CAR-T ໃນປີ 2017 ສໍາລັບການປິ່ນປົວໂຣກ lymphoblastic leukemia ສ້ວຍແຫຼມໃນເດັກນ້ອຍແລະໄວຫນຸ່ມ. ຕັ້ງແຕ່ນັ້ນມາ, ມັນຍັງໄດ້ຮັບການອະນຸມັດໃຫ້ໃຊ້ໃນຜູ້ໃຫຍ່ທີ່ທົນທຸກຈາກຫຼາຍໆຮູບແບບຂອງມະເຮັງເລືອດເຊັ່ນ: ໂຣກ myeloma ແລະ lymphoma ທີ່ແຕກຕ່າງກັນຫຼາຍຊະນິດ. ຈຸລັງ CAR-T ທີ່ຮັບຮູ້ໂມເລກຸນອື່ນ ຫຼືສອງເປົ້າໝາຍໂມເລກຸນແທນທີ່ຈະເປັນໜຶ່ງແມ່ນກຳລັງຖືກທົດສອບໂດຍນັກຄົ້ນຄວ້າ. ຮູບແບບຕົ້ນສະບັບຂອງການປິ່ນປົວແມ່ນແນໃສ່ໂມເລກຸນຢູ່ດ້ານຂອງຈຸລັງມະເຮັງທີ່ເອີ້ນວ່າ CD19.
ເປົ້າຫມາຍຂອງ Labanieh ແມ່ນການອອກແບບລະບົບ CAR-T ທີ່, ເມື່ອຈຸລັງໄດ້ຖືກຖ່າຍທອດກັບຄືນສູ່ຄົນເຈັບ, ສາມາດຕິດຕາມແລະປັບຕົວໄດ້ງ່າຍ. ລາວໄດ້ເຮັດສິ່ງນີ້ໂດຍການນໍາສະເຫນີທາດໂປຼຕີນຈາກໄວຣັສທີ່ເອີ້ນວ່າ protease ເຂົ້າໄປໃນຈຸລັງ CAR-T. ຕົວຮັບ CAR-T, ເຊິ່ງຕັ້ງຢູ່ເທິງ cytoplasmic ຂອງເຍື່ອເຊນ, ຖືກແຍກອອກໂດຍ protease ນີ້, ເຊິ່ງໃນທາງກັບກັນ, ຕັນ cascade ສັນຍານທີ່ລິເລີ່ມກິດຈະກໍາການຂ້າຂອງຈຸລັງ. protease ສາມາດ rendered inactive ໂດຍໃຊ້ຢາ grazoprevir, ເຊິ່ງໄດ້ຮັບອະນຸຍາດໃຫ້ໃຊ້ໃນການປິ່ນປົວໂຣກຕັບອັກເສບ C. ຈຸລັງແມ່ນ dormant ເມື່ອຢາບໍ່ມີ, ແຕ່ທັນທີທີ່ມັນມີການເຄື່ອນໄຫວແລະເລີ່ມຕົ້ນການກໍາຈັດມະເຮັງ. ຈຸລັງອອກຈາກຮ່າງກາຍ.
ໃນກໍລະນີທີ່ບໍ່ມີ grazoprevir, Labanieh ແລະເພື່ອນຮ່ວມງານຂອງລາວໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຈຸລັງ SNIP CAR-T ກາຍເປັນບໍ່ມີການເຄື່ອນໄຫວໃນຫນູໃນຫ້ອງທົດລອງ. ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, protease ສາມາດຖືກຍັບຍັ້ງໄດ້ແລະຈຸລັງ SNIP CAR-T ສາມາດເປີດໃຊ້ໄດ້ເມື່ອ grazoprevir ຖືກປະຕິບັດໃຫ້ຫນູທາງປາກ. ໃນແບບຈໍາລອງຫນູຂອງຄວາມເປັນພິດຕາຍທີ່ເກີດຈາກ CAR-T, ໜູທີ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍຈຸລັງ SNIP CAR-T ສາມາດຟື້ນຕົວໄດ້ຫຼັງຈາກການປິ່ນປົວ grazoprevir ຖືກຢຸດເຊົາ. ນີ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າລະບົບມີທ່າແຮງທີ່ຈະເຮັດຫນ້າທີ່ເປັນທາງເລືອກທີ່ປອດໄພກວ່າສໍາລັບຄົນເຈັບກ່ວາການປິ່ນປົວດ້ວຍ CAR-T ແບບດັ້ງເດີມ.
ອີງຕາມການ Labanieh, "ຄວາມພະຍາຍາມທີ່ຜ່ານມາເພື່ອສ້າງຈຸລັງ CAR-T ທີ່ຄວບຄຸມຢາເສບຕິດໄດ້ສົ່ງຜົນໃຫ້ລະບົບທີ່ສັບສົນຫຼາຍຫຼືຮົ່ວໄຫຼ." ນີ້ເປັນຄັ້ງທໍາອິດທີ່ພວກເຮົາໄດ້ປັບປຸງກິດຈະກໍາຂອງເຂົາເຈົ້າເປັນລະດັບສະເພາະໃດຫນຶ່ງ.
ນອກຈາກນັ້ນ, Mackall ໄດ້ກ່າວວ່າ "ເມື່ອລະບົບ SNIP CAR-T ກັບ grazoprevir ປະລິມານເຕັມແມ່ນເປີດ, ມັນໃຊ້ພະລັງງານເຕັມ." "ແລະເມື່ອ grazoprevir ຫາຍໄປ, ບໍ່ມີການປິ່ນປົວອີກຕໍ່ໄປ. ນີ້ແມ່ນສິ່ງສໍາຄັນທີ່ສຸດສໍາລັບຄົນເຈັບທີ່ທົນທຸກຈາກການເປັນພິດ. ພວກເຮົາມີຄວາມສາມາດທີ່ຈະຢຸດເຊົາການຂອງຈຸລັງຈາກການສືບພັນ, ເຊິ່ງຈະຊື້ຄົນເຈັບບາງຄັ້ງທີ່ຈະໄດ້ຮັບການດີຂຶ້ນ. ສະວິດຄວາມປອດໄພອື່ນໆສ່ວນໃຫຍ່ມີຈຸດປະສົງເພື່ອລົບລ້າງເຊວ CAR-T ທັງໝົດ ຫຼືປິດພວກມັນຖາວອນ. ມັນເປັນໄປໄດ້ວ່າຄົນເຈັບຈະເຮັດມັນຜ່ານການປິ່ນປົວ, ແຕ່ເຂົາເຈົ້າຈະບໍ່ຫາຍດີຈາກມະເຮັງຂອງເຂົາເຈົ້າ.
ການປິ່ນປົວເນື້ອງອກແຂງ
ໃນເວລາທີ່ນັກຄົ້ນຄວ້າໄດ້ທົດສອບຄວາມສາມາດຂອງຈຸລັງ SNIP CAR-T ເພື່ອຕໍ່ສູ້ກັບມະເຮັງແຂງໃນຫນູ, ພວກເຂົາເຈົ້າພົບວ່າພວກມັນມີປະສິດທິພາບຫຼາຍກ່ວາການປິ່ນປົວດ້ວຍ CAR-T ແບບດັ້ງເດີມ. ໃນຫຼາຍໆກໍລະນີ, ນັກຄົ້ນຄວ້າສາມາດປິ່ນປົວຫນູທີ່ເປັນມະເຮັງສະຫມອງທີ່ເອີ້ນວ່າ medulloblastoma ຫຼືມະເຮັງກະດູກທີ່ເອີ້ນວ່າ osteosarcoma.
ໂດຍບໍ່ຄາດຄິດ, ພວກເຂົາເຈົ້າຍັງໄດ້ຄົ້ນພົບວ່າການປັບປະລິມານຂອງ grazoprevir ເຮັດໃຫ້ຈຸລັງ CAR-T ມີການຈໍາແນກຫຼາຍຂຶ້ນ, ນໍາພາກິດຈະກໍາການຂ້າພວກມັນໄປສູ່ເຊນມະເຮັງທີ່ມີລະດັບໂມເລກຸນເປົ້າຫມາຍສູງໃນຂະນະທີ່ sparing ເນື້ອເຍື່ອປົກກະຕິທີ່ມີລະດັບຕ່ໍາຂອງໂມເລກຸນດຽວກັນ. ນີ້ແມ່ນການຄົ້ນພົບທີ່ສໍາຄັນເພາະວ່າມັນອະທິບາຍວິທີທີ່ຈຸລັງ CAR-T ສາມາດຈໍາແນກລະຫວ່າງຈຸລັງມະເຮັງແລະເນື້ອເຍື່ອປົກກະຕິ. ອີງຕາມນັກຄົ້ນຄວ້າ, ຄວາມສາມາດໃນການວິສະວະກໍາຂອງຈຸລັງ CAR-T ເພື່ອຮັບຮູ້ໂມເລກຸນເປົ້າຫມາຍທີ່ມີຢູ່ໃນຈຸລັງທີ່ມີສຸຂະພາບດີມີທ່າແຮງທີ່ຈະປັບປຸງຄວາມສາມາດໃນການຕໍ່ສູ້ກັບ tumors ແຂງຂອງມະນຸດ.
Mackall ຊີ້ໃຫ້ເຫັນຄວາມເປັນໄປໄດ້ນີ້ເປັນ "ຄວາມເປັນໄປໄດ້ທີ່ດຶງດູດແທ້ໆ." "ຖ້າພວກເຮົາສາມາດຫຼຸດລົງກິດຈະກໍາຂອງຈຸລັງ SNIP CAR-T ພຽງແຕ່ໂດຍການປັບປະລິມານຂອງ grazoprevir, ຫຼັງຈາກນັ້ນພວກເຮົາຈະສາມາດກໍານົດການປິ່ນປົວສ່ວນບຸກຄົນສໍາລັບຄົນເຈັບແຕ່ລະຄົນ. ອັນນີ້ຈະປ້ອງກັນຄວາມເປັນພິດ ຫຼືຂັບໄລ່ຈຸລັງ CAR-T ເພື່ອຂ້າເຊລມະເຮັງຫຼາຍກວ່າເນື້ອເຍື່ອປົກກະຕິ. ພວກເຮົາເຊື່ອວ່າການປິ່ນປົວມະເຮັງນີ້ແມ່ນຂອງຄົນລຸ້ນຕໍ່ໄປແລະຈະປະຕິວັດພາກສະຫນາມ CAR-T cell.
ຜູ້ຂຽນອື່ນໆຈາກ Stanford ປະກອບມີ Robbie Majzner, MD, ຜູ້ຊ່ວຍສາດສະດາຈານຂອງແພດເດັກ; ນັກວິຊາການ postdoctoral Dorota Klysz ແລະ Sean Yamada-Hunter, PhD; ນັກວິທະຍາສາດຄົ້ນຄວ້າອາວຸໂສຊື່ Elena Sotillo, PhD; ນັກຄົ້ນຄວ້າວິທະຍາສາດຊີວິດ Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath, ແລະ Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
ການສຶກສານີ້ແມ່ນເປັນໄປໄດ້ໂດຍການສະຫນອງທຶນຈາກສະຖາບັນສຸຂະພາບແຫ່ງຊາດ (ການຊ່ວຍເຫຼືອລ້າ U54 CA232568-01, DP2 CA272092, ແລະ U01CA260852), ມູນນິທິວິທະຍາສາດແຫ່ງຊາດ, Stand Up 2 Cancer, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, Virginia ແລະ ກອງທຶນ DK Ludwig ສໍາລັບການຄົ້ນຄວ້າມະເຮັງ, ສະຖາບັນຄົ້ນຄ້ວາມະເຮັງ, ການຊ່ວຍເຫຼືອມະເຮັງເຍຍລະມັນ, ແລະອື່ນໆ.
ໃນການເຊື່ອມໂຍງກັບການສຶກສາ, Labanieh, Mackall, Majzner, ແລະ Lin ທັງຫມົດແມ່ນໄດ້ຖືກລະບຸໄວ້ເປັນນັກປະດິດສ້າງຮ່ວມກັນໃນສິດທິບັດ. Mackall ແມ່ນຫນຶ່ງໃນຜູ້ຮ່ວມກໍ່ຕັ້ງຂອງສາມບໍລິສັດທີ່ກໍາລັງເຮັດວຽກໃນການພັດທະນາການປິ່ນປົວໂດຍອີງໃສ່ CAR-T. ບໍລິສັດເຫຼົ່ານີ້ແມ່ນ Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences, ແລະ Link Cell Therapies. Labanieh ເປັນທີ່ປຶກສາສໍາລັບ Syncopation Life Sciences ນອກເຫນືອຈາກການເປັນຜູ້ຮ່ວມກໍ່ຕັ້ງຂອງບໍລິສັດ. Labanieh, Majzner, Sotillo, ແລະ Weber ທັງຫມົດແມ່ນຜູ້ທີ່ປຶກສາສໍາລັບ Lyell Immunopharma ເຊັ່ນດຽວກັນກັບຜູ້ຖືຫຸ້ນໃນບໍລິສັດ.
ສໍາລັບຂໍ້ມູນຄລິກ ທີ່ນີ້.
