ມະເລັງຕັບ
ປະຈຸບັນ, ມະເຮັງຕັບແມ່ນເປັນສາເຫດທົ່ວໄປທີ 3 ຂອງການເສຍຊີວິດທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບມະເຮັງໃນໂລກ. ປະຈຸບັນ, ຢາປິ່ນປົວລະບົບເສັ້ນທໍາອິດແມ່ນ sorafenib ຕົ້ນຕໍ, ແຕ່ປົກກະຕິແລ້ວພຽງແຕ່ prolongs ການຢູ່ລອດໂດຍລວມຂອງ XNUMX ເດືອນ, ແລະມີຜົນຂ້າງຄຽງທີ່ຮ້າຍແຮງ.
ໃນປີ 2010, immunotherapy ໄດ້ປະສົບຜົນສໍາເລັດຄັ້ງທໍາອິດໃນ melanoma. ຕັ້ງແຕ່ນັ້ນມາ, ມັນໄດ້ຕັ້ງເປົ້າໝາຍໃສ່ໂມເລກຸນ immunosuppressive PD-1, programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), ແລະ cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA -4) Monoclonal antibodies ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດສໍາລັບລາຍຊື່ຫນຶ່ງຫຼັງຈາກນັ້ນ, breaking. ຜ່ານປ້ອມການຂອງເນື້ອງອກແຂງຕ່າງໆແລະນໍາເອົາຜົນປະໂຫຍດອັນໃຫຍ່ຫຼວງມາໃຫ້ຄົນເຈັບທີ່ເປັນມະເຮັງກ້າວຫນ້າ, ລວມທັງມະເຮັງຕັບ.
ຕົວຢ່າງ, ຂໍ້ມູນຈາກຂັ້ນຕອນ I / II immune checkpoint inhibitors of advanced hepatocellular carcinoma ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າອັດຕາການຕອບສະຫນອງຈຸດປະສົງທີ່ທົນທານສໍາລັບການນໍາໃຊ້ເສັ້ນທໍາອິດແລະທີສອງແມ່ນປະມານ 20%. ການສຶກສາທາງດ້ານຄລີນິກຂອງ anti-PD-1 / anti-PD-L1 ປະສົມປະສານກັບໂມເລກຸນຂອງຈຸດກວດກາອື່ນໆແມ່ນຍັງດໍາເນີນຢູ່. ນອກເຫນືອຈາກການຍັບຍັ້ງການກວດກາພູມຕ້ານທານ, ກົນລະຍຸດອື່ນໆສໍາລັບການນໍາໃຊ້ລະບົບພູມຕ້ານທານ, ລວມທັງການປິ່ນປົວດ້ວຍ CAR-T cell NK cell therapy ແລະ peptide vaccines ຕ້ານ hepatocellular carcinoma antigens, ຍັງໄດ້ເຂົ້າໄປໃນການສຶກສາ Phase I / II. ຂ້າງລຸ່ມນີ້ພວກເຮົາຈະເອົາຫຼັກຊັບເປັນລະບົບສໍາລັບທຸກຄົນ.
ຕົວຍັບຍັ້ງຈຸດກວດພູມຄຸ້ມກັນ
PD-1 ແລະ PD-L1 / PD-L2
ຈຸດກວດກາພູມຕ້ານທານແມ່ນໂມເລກຸນ T cell ທີ່ສາມາດສະກັດກັ້ນຫຼືກະຕຸ້ນລະບົບພູມຕ້ານທານ. ສິ່ງສໍາຄັນ, ພວກເຂົາມີຄວາມຮັບຜິດຊອບໃນການຮັກສາຄວາມທົນທານຂອງຕົນເອງແລະປ້ອງກັນການຕອບສະຫນອງຂອງພູມຕ້ານທານທີ່ບໍ່ຈໍາເປັນຫຼືຫຼາຍເກີນໄປ.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced ມະເຮັງຕັບ who are resistant to NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunotherapy drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
ການທົດລອງທາງດ້ານຄລີນິກຫຼາຍໆຄັ້ງຂອງການປິ່ນປົວດ້ວຍພູມຕ້ານທານຕ້ານ PD-1 / anti-PD-L1 ອື່ນໆແມ່ນກໍາລັງດໍາເນີນຢູ່. (Keynote-240, NCT02702401 ແລະ Keynote-394, NCT03062358) ແມ່ນການທົດລອງທາງດ້ານຄລີນິກ XNUMX ໄລຍະ III ທີ່ປຽບທຽບ keytruda ເປັນການປິ່ນປົວແຖວທີສອງສໍາລັບຄົນເຈັບ HCC ຂັ້ນສູງທີ່ມີ placebo.
ນອກຈາກນັ້ນ, ຫຼາຍໆຕົວຍັບຍັ້ງການກວດກາພູມຕ້ານທານໃຫມ່ Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) ແລະ durvalumab (anti-PD-L1) ກໍາລັງຖືກປະເມີນເປັນອັດຕາການຕອບສະຫນອງຕໍ່ການປິ່ນປົວສາຍທີສອງ.
CTLA-4
CTLA-4 ແມ່ນ CD28 homologue ທີ່ສະແດງອອກຢູ່ໃນຈຸລັງ T ທີ່ຖືກເປີດໃຊ້. ມັນສະກັດກັ້ນການກະຕຸ້ນ T cell ໂດຍການແຂ່ງຂັນສໍາລັບ CD7 ຂອງ ligand B1-28, ເຊິ່ງສົ່ງສັນຍານ immunostimulatory, ແລະສົ່ງສັນຍານ inhibitory ກັບ T cells.
tremelimumab (tisimumab) ແມ່ນພຽງແຕ່ຕ້ານ CTLA-4 ພູມຕ້ານທານທີ່ໄດ້ຮັບການທົດສອບເປັນ monotherapy ຫຼືການປິ່ນປົວດ້ວຍປະສົມປະສານໃນການປິ່ນປົວຂອງ HCC ກ້າວຫນ້າ. ການທົດລອງທາງດ້ານການຊ່ວຍທົດລອງຂະຫນາດນ້ອຍຂອງ 20 ຄົນເຈັບ viremia ທີ່ມີເຊື້ອໄວຣັສຕັບອັກເສບ C (HCV) -related HCC ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າບໍ່ພຽງແຕ່ອັດຕາການຕອບສະຫນອງບາງສ່ວນຂອງກິດຈະກໍາ antitumor ແມ່ນ 17.6%, ແຕ່ຍັງສະແດງໃຫ້ເຫັນກິດຈະກໍາຕ້ານເຊື້ອໄວຣັສແລະການໂຫຼດເຊື້ອໄວຣັສທີ່ສໍາຄັນຫຼຸດລົງ.
ດ່ານສະກັດກັ້ນ ແລະ ກວດກາພູມຄຸ້ມກັນອື່ນໆ
ນອກເຫນືອຈາກ PD-1 / PD-L1 ແລະ CTLA-4, ມີ receptors inhibitory ອື່ນໆ, ລວມທັງ T cell immunoglobulin mucin 3 (TIM-3) ແລະ lymphocyte activation gene 3 (LAG-3). ການທົດລອງສົມທົບການປິ່ນປົວດ້ວຍຢາຕ້ານ PD-1 / ຕ້ານ PD-L1 ກັບຢາທີ່ແນໃສ່ TIM-3 (NCT03099109) ແລະ LAG-3 (NCT03005782 ແລະ NCT01968109) ແມ່ນແລ້ວ.
ຍຸດທະສາດການປິ່ນປົວດ້ວຍພູມຕ້ານທານແບບປະສົມປະສານສໍາລັບມະເຮັງຕັບຂັ້ນສູງ
ເຖິງແມ່ນວ່າອັດຕາການຕອບສະຫນອງຂອງການປິ່ນປົວຕົວແທນດຽວກັບຕົວຍັບຍັ້ງການກວດກາພູມຕ້ານທານໄດ້ເກີນອັດຕາການຕອບສະຫນອງຂອງ sorafenib, ແຕ່ໂດຍລວມແລ້ວມັນຍັງຕໍ່າຫຼາຍ (<20%). ດັ່ງນັ້ນ, ໃນຄລີນິກ, ພວກເຮົາສືບຕໍ່ຄົ້ນຫາຍຸດທະສາດເພື່ອເພີ່ມປະສິດທິພາບການຕອບສະຫນອງຂອງຄົນເຈັບ. ຕົວຢ່າງ, ການປະສົມປະສານຂອງ inhibitors checkpoint ພູມຕ້ານທານກັບ inhibitors checkpoint ອື່ນໆ, inhibitors kinase ໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍ, ການປິ່ນປົວລະບົບແລະທ້ອງຖິ່ນອື່ນໆ.
ການທົດລອງໄລຍະ I / II ຂອງການປະສົມປະສານຂອງ devarumab (durvalumab) ແລະ temlimumab (tremelimumab) ສໍາລັບມະເຮັງຕັບແບບພິເສດໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນອັດຕາການຕອບສະຫນອງຂອງ 20% ໂດຍບໍ່ມີຜົນກະທົບຮ້າຍແຮງໃດໆ. ການສຶກສາໄລຍະ III (NCT03298451) ຂອງການປະສົມປະສານນີ້ສໍາລັບການປິ່ນປົວເສັ້ນທໍາອິດແມ່ນໄດ້ຖືກຄັດເລືອກ.
ການສົມທົບລະຫວ່າງຕົວຍັບຍັ້ງການກວດກາພູມຕ້ານທານແລະການປິ່ນປົວໃນທ້ອງຖິ່ນ (ລວມທັງການ ablation, ການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີແລະ chemoembolization transarterial (TACE)) ຍັງຖືກສືບສວນ. tumors ທີ່ມີການໂຫຼດ mutation ຕ່ໍາແລະ antigens ໃຫມ່ຫນ້ອຍໂດຍທົ່ວໄປແມ່ນ immunogenic ຫນ້ອຍແລະບໍ່ມີການຕອບສະຫນອງຕ່ໍາ (ຫຼືຄວາມຕ້ານທານຕົ້ນຕໍ) ກັບ checkpoint inhibitors. ການປິ່ນປົວໃນທ້ອງຖິ່ນແລະການປິ່ນປົວດ້ວຍລັງສີເຮັດໃຫ້ເກີດການອັກເສບແລະຜະລິດ antigens ໃຫມ່ທີ່ປ່ອຍອອກມາໃນກະແສເລືອດ. ດັ່ງນັ້ນ, ການປະສົມປະສານຂອງ inhibitors checkpoint ແລະການປິ່ນປົວພື້ນທີ່ທ້ອງຖິ່ນຄາດວ່າຈະເພີ່ມຄວາມອ່ອນໄຫວຕໍ່ກັບ checkpoint inhibitors.
ໃນການສຶກສາເບື້ອງຕົ້ນຂອງຄົນເຈັບ 32 ຄົນ, temlimumab (tremelimumab) ໄດ້ຖືກນໍາໃຊ້ໃນການປະສົມປະສານກັບ ablation radiofrequency ຫຼື TACE. ປະຕິກິລິຍາບາງສ່ວນແມ່ນສັງເກດເຫັນຢູ່ໃນຄົນເຈັບເຖິງ 25%.
ພະແນກການແພດຂອງ Global Oncologist Network ລາຍຊື່ການທົດລອງທາງດ້ານການຊ່ວຍໃນປະຈຸບັນຂອງ immunotherapy checkpoint inhibitor monotherapy ແລະການປິ່ນປົວດ້ວຍປະສົມປະສານໃນຕາຕະລາງຕໍ່ໄປນີ້ສໍາລັບການອ້າງອີງຂອງທ່ານ. ຜູ້ທີ່ຕ້ອງການເຂົ້າຮ່ວມສາມາດໂທຫາພະແນກການແພດສໍາລັບການປະເມີນຜົນເບື້ອງຕົ້ນ.
ການປິ່ນປົວດ້ວຍຈຸລັງພູມຕ້ານທານ
ການປິ່ນປົວດ້ວຍຈຸລັງ CAR-T
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tumor cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
ການປິ່ນປົວຈຸລັງ NK
NK (ຈຸລັງ killer ທໍາມະຊາດ, NK) ແມ່ນຈຸລັງພູມຕ້ານທານທີ່ມີຜົນກະທົບຕ້ານມະເຮັງທີ່ເຂັ້ມແຂງທີ່ສຸດ. ສະຖານທີ່ມີອໍານາດທີ່ສຸດແມ່ນວ່າມັນສາມາດໂດຍກົງແລະໄວອົງການຈັດຕັ້ງຕ່າງປະເທດຂອງມະນຸດຕ່າງດາວ (ການຕິດເຊື້ອໄວຣັດແລະເຊື້ອແບັກທີເຣັຍ) ໂດຍບໍ່ມີຂະບວນການນໍາສະເຫນີ antigen ແລະໂດຍບໍ່ມີການລາຍງານຂອງຄົນອື່ນ. ເຊລ, ເຊລມະເຮັງ, ເຊລເຊນເຊນເຊນ, ແລະອື່ນໆ.)
ຈຸລັງ NK, ເຊັ່ນ "ການລາດຕະເວນໂມເລກຸນ", ລາດຕະເວນໃນກະແສເລືອດ. ເມື່ອພວກເຂົາພົບຈຸລັງຕ່າງປະເທດຫຼືຈຸລັງທີ່ກາຍພັນທີ່ສູນເສຍການກໍານົດຕົນເອງ (ເອີ້ນວ່າ MHC), receptor ຂອງຈຸລັງ NK ຈະສົ່ງສັນຍານທັນທີແລະຟ້າວໄປຫາເຍື່ອເຊນເປົ້າຫມາຍ. ນັ້ນແມ່ນ, ຈຸລັງ NK ຕ້ອງຢູ່ໃນແຖວຫນ້າຂອງການສູ້ຮົບ. ມັນປ່ອຍອະນຸພາກທີ່ເປັນພິດໃຫ້ກັບມັນ, ທໍາລາຍຈຸລັງເປົ້າຫມາຍຢ່າງໄວວາ, ແລະເຮັດໃຫ້ຈຸລັງມະເຮັງຕາຍພາຍໃນ 5 ນາທີ.
ມັນຄວນຈະສັງເກດວ່າຈຸລັງ NK, ເປັນສ່ວນຫຼັກຂອງລະບົບພູມຕ້ານທານ, ເປັນຈຸລັງພູມຕ້ານທານທີ່ມີຄ່າທີ່ສຸດໃນຮ່າງກາຍຂອງມະນຸດ, ແຕ່ພວກມັນແມ່ນຫາຍາກຫຼາຍໃນເລືອດ peripheral ຂອງມະນຸດ, ກວມເອົາພຽງແຕ່ 5% -10% ຂອງ lymphocytes. ຈຸລັງກວມເອົາ 30-50% ຂອງ lymphocytes ໃນຕັບຂອງຕັບຂອງມະນຸດ. ເມື່ອປຽບທຽບກັບຈຸລັງ NK ໄຫຼວຽນ, ຈຸລັງ NK ໃນຕັບມີລັກສະນະ phenotypic ເປັນເອກະລັກແລະລັກສະນະການເຮັດວຽກ, ສະແດງໃຫ້ເຫັນເຖິງ cytotoxicity ສູງຕໍ່ຈຸລັງ tumor. ໃນລະຫວ່າງການປະກົດຕົວຂອງມະເຮັງຕັບ, ອັດຕາສ່ວນຂອງຈຸລັງ NK ແລະການເຮັດວຽກຂອງ cytokine (interferon-γ) ການຜະລິດແລະກິດຈະກໍາ cytotoxic ແມ່ນຫຼຸດລົງ. ເພາະສະນັ້ນ, ການປິ່ນປົວທີ່ reactivate ຈຸລັງ NK ແລະນໍາໃຊ້ພວກມັນເພື່ອທໍາຮ້າຍ tumors ລວມທັງ
ude chemoimmunotherapy ແລະ transplantation ການຮັບຮອງເອົາຂອງຈຸລັງ NK. ໃນປັດຈຸບັນມີການທົດລອງທາງດ້ານຄລີນິກ 7 ໄລຍະ I/II ທີ່ສືບສວນກ່ຽວກັບການປິ່ນປົວດ້ວຍພູມຄຸ້ມກັນຂອງເຊນ NK ໃນຄົນເຈັບ HCC, ສ່ວນຫຼາຍແມ່ນຮັບຮອງເອົາການລ້ຽງລູກດ້ວຍຈຸລັງ NK autologous ຫຼື allogeneic.
ວັກຊີນ Peptide
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
ໄລຍະເບື້ອງຕົ້ນ I ການສຶກສາຂອງຄົນເຈັບ 33 ຄົນທີ່ມີ HCC ຂັ້ນສູງໂດຍໃຊ້ຢາວັກຊີນ GPC3 peptide ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຢາວັກຊີນມີຄວາມທົນທານດີ, ຄົນເຈັບ 1 ຄົນມີການຖອນຄືນບາງສ່ວນ (3%), ແລະຄົນເຈັບ 19 ຄົນມີພະຍາດທີ່ຫມັ້ນຄົງຢູ່ 2 ເດືອນ (58%). ເກົ້າສິບເປີເຊັນຂອງຄົນເຈັບພັດທະນາການຕອບສະຫນອງ cytotoxic T lymphocyte ຫຼັງຈາກ induction ກັບຢາວັກຊີນ GPC3 ສະເພາະ, ເຊິ່ງກ່ຽວຂ້ອງກັບການຢູ່ລອດໂດຍລວມ. ການນໍາໃຊ້ຢາວັກຊີນ GPC3 peptide ປະສົມປະສານແລະການປິ່ນປົວອື່ນໆແມ່ນໄດ້ຖືກຄົ້ນຫາຕື່ມອີກ.
ຄໍາສັບຕ່າງໆສໍາລັບຄົນເຈັບມະເຮັງຕັບ
ພວກເຮົາໄດ້ກ້າວເຂົ້າສູ່ຍຸກໃໝ່ໃນການປິ່ນປົວໂຣກມະເຮັງຕັບ, ເຊິ່ງຍຸດທະສາດທີ່ອີງໃສ່ສານຍັບຍັ້ງພູມຄຸ້ມກັນຈະກາຍເປັນພື້ນຖານໃນໄວໆນີ້, ບໍ່ວ່າຈະເປັນການປິ່ນປົວດ້ວຍ monotherapy ຫຼືປະສົມປະສານກັບຕົວຍັບຍັ້ງ checkpoint ອື່ນໆແລະ kinase inhibitors. ນອກຈາກນັ້ນ, ການຄົ້ນຄວ້າແລະການພັດທະນາ Immunotherapy ໃຫມ່ຍັງໄດ້ນໍາເອົາຄວາມຫວັງແລະທາງເລືອກການປິ່ນປົວເພີ່ມເຕີມໃຫ້ແກ່ຄົນເຈັບທີ່ກ້າວຫນ້າ. ເນື່ອງຈາກວ່າມີການທົດລອງທາງດ້ານຄລີນິກຫຼາຍເກີນໄປ, ມັນເປັນໄປບໍ່ໄດ້ທີ່ຈະແນະນໍາພວກເຂົາຫນຶ່ງເທື່ອໃນບົດຄວາມນີ້.
