June 2022: De réir thorthaí staidéir a foilsíodh le déanaí ag Leigheas Stanford i lucha, tá cóireáil ailse a bhaineann úsáid as cealla imdhíonachta géinmhodhnaithe an othair féin chun ionsaí a dhéanamh ar chealla ailse níos sábháilte agus níos éifeachtaí nuair is féidir é a scoránaigh agus a bhaint de le cógas béil.
Tá an-rath ar an gcéad chóireáil, ar a dtugtar teiripe cille CAR-T go coitianta anois, maidir le dul i ngleic le hailse fola éagsúla. Mar sin féin, mar gheall ar an bhfíric go bhfuil imoibriú imdhíonachta ag roinnt othar ar na cealla a ndearnadh innealtóireacht orthu a d'fhéadfadh a bheith marfach, is gnách go gcuirtear teiripe CAR-T in áirithe le húsáid ach amháin tar éis cóireálacha eile a iniúchadh ar dtús.
Bhí ráta ratha níos ísle aige freisin maidir le cóireáil a dhéanamh ar othair a bhfuil siadaí soladacha orthu, mar iad siúd a fhaightear in ailsí na hinchinne agus na gcnámh. Creideann taighdeoirí go bhfuil sé seo mar gheall ar an bhfíric go bhfuil cealla CAR-T so-ghabhálach méid iomarcach comharthaí a fháil, rud a fhágann go n-éiríonn siad ídithe sular féidir leo siadaí soladacha a dhíothú. Ina theannta sin, i gcodarsnacht le hailse fola, tá sé deacair spriocanna móilíneacha a aithint maidir le siadaí soladacha. Ní mór na spriocanna móilíneacha seo a bheith i láthair ach ar chealla ailse agus ní ar ghnáthfhíocháin le bheith ina roghanna cóireála éifeachtacha.
Tháinig na taighdeoirí ag Stanford suas le teiripe cille modhnaithe CAR-T a dtugann siad SNIP CAR-T air. Cuirtear an teiripe seo i ngníomh trí chógas ó bhéal a ghlacadh le haghaidh heipitíteas a thug an Riarachán Bia agus Drugaí an solas glas cheana féin le húsáid i ndaoine. (Tá na cealla SNIP CAR-T neamhghníomhach mura dtugtar an druga.)
Tá na hothair sin atá i mbaol frithghníomh díobhálach do na cealla géinmhodhnaithe cosanta ag meicníocht theip sábháilte ar a dtugtar an cumas cógais a úsáid chun leibhéal gníomhaíochta na gceall a mhodhnú tar éis dóibh a bheith ath-infused isteach san othar. Fuair na taighdeoirí amach freisin go raibh na cealla CAR-T modhnaithe i bhfad níos éifeachtaí chun ailsí soladacha a chomhrac i lucha saotharlainne. Teoiricíonn siad go bhféadfadh sé seo a bheith amhlaidh mar go raibh tréimhsí gearra agus arís agus arís eile de scíthe ag na cealla agus an cógas laethúil á mheitibiliú i gcorp na n-ainmhithe.
Dúirt Crystal Mackall, MD, Ollamh Teaghlaigh Ernest agus Amelia Gallo chomh maith le hollamh le péidiatraiceach agus míochaine, go raibh teiripe CAR-T “cianrialaithe” forbartha acu a d’fhéadfaí a shaincheapadh do gach othar aonair. “Ní hamháin go bhfuil na cealla CAR-T géinmhodhnaithe seo níos sábháilte, ach tá siad níos cumhachtaí agus níos ilúsáidí ná na cealla CAR-T a forbraíodh ar dtús. Is córas ardteicneolaíochta go leor é gach rud a mheastar.”
Is é Mackall údar sinsearach an staidéir agus foilsíodh ar líne é an 27 Aibreán san iris Cell. Is é Louai Labanieh, ar mac léinn iarchéime é príomhúdar an staidéir.
Dar le Labanieh, “Chuir sé ionadh orm a mhéid a bhí na cealla SNIP CAR-T níos fearr ná an teiripe traidisiúnta CAR-T.” “Rinne cealla SNIP CAR-T leigheas iomlán ar lucha le siadaí soladacha sa chnámh agus sa néarchóras,” i gcodarsnacht leis an ngnáthchóireáil CAR-T, teip iomlán a bhí ann.
Toisc go bhfuil a bheannacht tugtha ag an FDA cheana féin don chógas ó bhéal a spreagann gníomhaíocht na gcealla SNIP CAR-T, tá na taighdeoirí dóchasach go mbeidh siad in ann trialacha cliniciúla a thosú i ndaoine a bhfuil siadaí soladacha acu laistigh de na 24 mí atá romhainn.
Cealla imdhíonachta a chur ag obair
Is cealla imdhíonachta iad cealla CAR-T ar a dtugtar cealla T a bhailítear ó othar agus a dhéantar innealtóireacht ghéiniteach orthu i saotharlann chun cealla ailse a aithint agus a ionsaí le móilín ar leith ar a ndromchlaí. Úsáidtear na cealla seo ansin chun cealla CAR-T a dhéanamh. Is féidir cealla CAR-T a úsáid ansin chun othair a chóireáil. Tar éis sin, cuirtear na antigens isteach arís san othar chun an galar a chomhrac. Nuair a cheanglaíonn an gabhdóir ar an gcill CAR-T leis an sprioc ar an gcill ailse, cuireann sé tús le imoibriú slabhrach taobh istigh den chill CAR-T a sheolann comhartha chuig an gcill chun an chill ailse a mharú.
Dheonaigh an Riarachán Bia agus Drugaí (FDA) ceadú tosaigh chun teiripe cille CAR-T a úsáid in 2017 le haghaidh cóireáil leoicéime lymphoblastic géarmhíochaine i leanaí agus daoine fásta óga. Ó shin i leith, tá sé ceadaithe freisin le húsáid i ndaoine fásta atá ag fulaingt ó éagsúlacht de chineálacha eile ailse fola, mar mialóma iolrach agus roinnt cineálacha ar leith de liomfóma. Tá cealla CAR-T a aithníonn móilíní eile nó dhá sprioc mhóilíneach in ionad ceann amháin á dtástáil ag taighdeoirí faoi láthair. Díríonn foirm bhunaidh na teiripe ar mhóilín ar dhromchla na gcealla ailse ar a dtugtar CD19.
Ba é an sprioc a bhí ag Labanieh ná córas CAR-T a dhearadh a bhféadfaí monatóireacht agus coigeartú a dhéanamh air go héasca nuair a bhí na cealla curtha ar ais san othar. Rinne sé é seo trí phróitéin víreasach ar a dtugtar protease a thabhairt isteach sna cealla CAR-T. Tá an receptor CAR-T, atá suite ar thaobh cíteaplasma na cille membrane, scoilte ag an protease seo, rud a chuireann bac ar an easghluaiseachta comharthaíochta a chuireann tús le gníomhaíocht maraithe na gceall. Is féidir an protease a dhéanamh neamhghníomhach trí úsáid a bhaint as an grazoprevir cógais, atá údaraithe le húsáid i gcóireáil heipitíteas C. Tá na cealla díomhaoin nuair nach bhfuil an druga i láthair, ach chomh luath agus atá sé ann, éiríonn siad gníomhach agus tosaíonn siad ag fáil réidh le hailse. cealla ón gcorp.
In éagmais grazoprevir, léirigh Labanieh agus a chomhghleacaithe go n-éiríonn cealla SNIP CAR-T neamhghníomhach i lucha saotharlainne. Ar an láimh eile, bhí an protease in ann a bheith bac agus bhí na cealla SNIP CAR-T in ann a bheith i ngníomh nuair a tugadh grazoprevir do na lucha ó bhéal. I múnla luiche de thocsaineacht mharfach spreagtha CAR-T, bhí lucha a ndearnadh cóireáil orthu le cealla SNIP CAR-T in ann téarnamh tar éis scor de chóireáil grazoprevir. Léirigh sé seo go bhfuil an poitéinseal ag an gcóras feidhmiú mar rogha eile níos sábháilte d’othair ná an ghnáthteiripe CAR-T.
De réir Labanieh, “thug iarrachtaí roimhe seo chun cealla CAR-T a rialáil le drugaí a chruthú córais atá an-finicky nó leaky.” Is é seo an chéad uair riamh a raibh muid in ann a gcuid gníomhaíochtaí a mhionchoigeartú go pointe chomh sonrach.
Ina theannta sin, dúirt Mackall “nuair a bhíonn an córas SNIP CAR-T le dáileog iomlán grazoprevir ar siúl, tá sé ar chumhacht iomlán.” “Agus nuair a bhíonn an grazoprevir imithe, níl aon chóireáil eile ann. Tá sé seo thar a bheith tábhachtach d'othair atá ag fulaingt ó thocsaineacht. Tá an cumas againn stop a chur leis na cealla ó atáirgeadh, rud a cheannódh roinnt ama don othar éirí níos fearr. Tá an chuid is mó de na lasca sábháilteachta eile ceaptha na cealla CAR-T a dhíchur go hiomlán nó iad a mhúchadh go buan. Is féidir go mbainfidh an t-othar tríd an gcóireáil é, ach ní leigheasfar a n-ailse é.
Cóireáil siadaí soladach
Nuair a thástáil na taighdeoirí cumas na gcealla SNIP CAR-T chun ailsí soladacha a chomhrac sna lucha, fuair siad amach go raibh siad i bhfad níos éifeachtaí ná teiripe traidisiúnta CAR-T. I go leor cásanna, bhí na taighdeoirí in ann lucha a raibh ailse na hinchinne ar a dtugtar medulloblastoma nó ailse den chnámh ar a dtugtar osteosarcoma a leigheas.
Gan choinne, fuair siad amach freisin go ndearna coigeartú ar an dáileog grazoprevir na cealla CAR-T níos idirdhealaitheacha, ag díriú ar a ngníomhaíocht maraithe i dtreo cealla ailse le leibhéil arda de mhóilín sprice agus ag cothú gnáthfhíocháin le leibhéil níos ísle den mhóilín céanna. Ba fhionnachtain thábhachtach é seo toisc go míníonn sé conas a bhí na cealla CAR-T in ann idirdhealú a dhéanamh idir cealla ailse agus gnáthfhíocháin. De réir na dtaighdeoirí, d'fhéadfadh cumas innealtóireachta cealla CAR-T sprioc-mhóilíní a aithint atá i láthair freisin ar chealla sláintiúla feabhas suntasach a chur ar chumas duine chun siadaí soladacha daonna a chomhrac.
D’aithin Mackall an fhéidearthacht seo mar “fhéidearthacht an-tarraingteach”. “Má táimid in ann gníomhaíocht na gceall SNIP CAR-T a ísliú go simplí trí an dáileog grazoprevir a choigeartú, beidh muid in ann an teiripe do gach othar a phearsanú go beacht. Cuirfidh sé seo cosc ar thocsaineacht nó cuirfidh sé na cealla CAR-T chun cealla ailse a mharú seachas gnáthfhíocháin. Creidimid go bhfuil an chóireáil seo le haghaidh ailse den chéad ghlúin eile agus beidh sé réabhlóideach réimse na cille CAR-T.
I measc na n-údair eile ó Stanford tá Robbie Majzner, MD, ollamh cúnta le péidiatraiceach; scoláirí iardhochtúireachta Dorota Klysz agus Sean Yamada-Hunter, PhD; eolaí taighde sinsearach darb ainm Elena Sotillo, PhD; taighdeoirí eolaíochtaí beatha Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath, agus Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Bhí an staidéar seo indéanta le maoiniú ó na hInstitiúidí Náisiúnta Sláinte (deontais U54 CA232568-01, DP2 CA272092, agus U01CA260852), an Fhondúireacht Eolaíochta Náisiúnta, Stand Up 2 Cancer, an Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, an Virginia agus Ciste DK Ludwig um Thaighde Ailse, an Institiúid um Thaighde Ailse, Cúnamh Ailse na Gearmáine, agus daoine eile.
Maidir leis an staidéar, tá Labanieh, Mackall, Majzner, agus Lín liostaithe mar chomh-aireagóirí ar phaitinn. Tá Mackall ar dhuine de chomhbhunaitheoirí trí chuideachta atá ag obair faoi láthair ar theiripí CAR-T-bhunaithe a fhorbairt. Is iad na cuideachtaí seo ná Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences, agus Link Cell Therapyes. Is comhairleoir é Labanieh do Syncopation Life Sciences chomh maith le bheith ina chomhbhunaitheoir den chuideachta. Tá Labanieh, Majzner, Sotillo, agus Weber go léir ina gcomhairleoirí do Lyell Immunopharma chomh maith le scairshealbhóirí sa chuideachta.
Chun eolas a fháil cliceáil anseo.
