Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja aivojen etäpesäkkeet
Aikaisemmin ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) aivometastaasien ennuste oli huono, ja keskimääräinen eloonjäämisaika oli 7 kuukautta. Mutta kasvainspesifiset mutaatiot ovat käynnistäneet kohdennettujen hoitojen aallon näille aivometastaaseille ja voivat parantaa yleistä eloonjäämisaikaa. ALK:n uudelleenjärjestelyä voidaan havaita noin 2–7 %:lla NSCLC:stä, joten siitä on tullut terapeuttinen kohde pitkälle edenneelle NSCLC:lle. Professorit Zhang Isabella ja Lu Bo Yhdysvalloista julkaisivat äskettäin asiaan liittyvän katsauksen The Lancetonology -lehdessä, joka esitellään nyt seuraavasti:
Krisotinibi on ensimmäinen hyväksytty anti-ALK-tyrosiinikinaasi-inhibiittori sen jälkeen, kun sillä on ollut erinomaiset kokonaisvaltaiset vaikutukset, mutta tätä vaikutusta ei ole muunnettu kallonsisäisten leesioiden hallintaan. Keskushermosto (CNS) on yleinen sairauden etenemisen osallinen paikka. Jopa 60 % potilaista kokee etäpesäkkeitä tähän kohtaan krisotinibihoidon aikana: tämä johtuu lääkkeen heikosta kallonsisäisestä tunkeutumisesta ja kasvainmekanismin luontaisesta vastustuskyvystä.
Toisen sukupolven ALK-estäjät hallitsevat paremmin kallonsisäisiä vaurioita, mutta ne ovat epäjohdonmukaisia, mikä vaatii meitä tutkimaan muita hoitovaihtoehtoja. Tämä artikkeli on katsaus ALK: n rooliin keskushermoston metastaasissa, kallonsisäisten vaurioiden ALK-kohdennetussa hoidossa ja resistenssissä nykyisille hoidoille.
Veri-aivoesteen rooli
Veri-aivoestys suojaa aivoja myrkyllisten aineiden tunkeutumiselta, mutta vaikeuttaa myös systeemisen lääkityksen pääsyä aivoparenhymaan. Estämisen näkökulmasta veri-aivoestellä on useita ominaisuuksia: esimerkiksi jatkuva tiukka yhteys endoteelisolujen ja monimutkaisen tukirakenteen välillä, mukaan lukien perisyytit ja astrosyytit, voi säätää veri-aivoestettä parakriinisen läpäisevyyden kautta; korkea vastus, noin 100 kertaa perifeeristen kapillaarien vastainen, estää selektiivisesti joitain polaarimolekyylejä.
Osa systeemisestä hoidosta, joka ylittää veri-aivoesteen, karkotetaan ulosvirtauksen kuljettajilla. Yleisimmät ulosvirtauksen kuljettajat ovat P-glykoproteiini, monilääkeresistenssiproteiini 1-6, ABCG2.
Metastaasien tapauksessa veri-aivoesteen eheys on heikentynyt. Tällä hetkellä verisuonirakenne on enemmän kuin kasvaimesta peräisin olevan kudoksen vaskulaarinen rakenne, ja vaurioitunut tiivis liitos näkyy erittäin läpäisevänä verisuonistona. Strategiat veri-aivoesteen läpäisevyyden lisäämiseksi sisältävät sen esteen fyysisen tuhoamisen sädehoidolla, hypertonisilla aineilla, korkean intensiteetin säteen ultraäänellä ja bradykiniinianalogeilla.
ALK-estäjiin liittyvät kohdennetummat ohjelmat voivat estää lääkkeen pumppaamisen ulos ja kuljettaa sitä tehokkaammin aivoparenkyymiin ja kasvainsoluihin.
ALK-järjestely
ALK-geeniin liittyviä translokaatioita löytyy noin 2-7%: sta NSCLC: stä, yleisin on EML4-ALK-translokaatio. Uudelleenjärjestely johtaa autofosforylaatioon ja ALK: n jatkuvaan aktivoitumiseen aktivoiden siten RAS- ja PI3K-signalointikaskadin (katso lisäys). RAS-aktivaatio voi johtaa aggressiivisempiin kasvainominaisuuksiin ja huonompaan kliiniseen ennusteeseen.
Ei-pienisoluisen keuhkosyövän kohdennetun hoitomekanismin ALK-järjestely. Se voi kohdistaa suoraan ALK: n uudelleenjärjestelyproteiineihin (kuten LDK378, X396, CH5424802); lisäksi se voi kohdistaa ylävirran efektorit (kuten EGFR) tai alavirran polut (kuten PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR-Aurora A-kinaasi) estämään solusyklin etenemistä, eloonjäämistä, lisääntymistä, ja vaskularisaatio; se voi kohdistua DNA: n korjaamiseen; se voi myös kohdistaa proteiinin muodostumista, joka stimuloi solujen kasvua (esim. EGFR-ligandit, VEGF).
Samoin kuin potilailla, joilla on EGFR-mutaatioita, potilaat, joilla on ALK-uudelleenjärjestelyjä, voivat olla nuorempia, tupakoivat vähemmän tai eivät tupakoi kuin villityypin potilaat, ja melkein kaikki ovat adenokarsinoomatyyppisiä NSCLC-potilaita.
Useissa tutkimuksissa on arvioitu ALK: n uudelleenjärjestäytymisen prognostista merkitystä NSCLC: ssä, mutta tulokset ovat ristiriitaisia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että ALK järjestänyt NSCLC: n kaksinkertaistaa taudin etenemisen tai uusiutumisen riskin viiden vuoden kuluttua ja edistää useita metastaaseja. Potilailla, joilla on ALK-uudelleenjärjestelyjä, on enemmän etäpesäkkeitä diagnosoituaan, ja sydänlihaksen, keuhkopussin ja maksan etäpesäkkeiden riski on suurempi. On myös tutkimuksia, joissa väitetään, että ALK: n uudelleenjärjestely ja villityypin potilaat ovat samanlaisia uusiutumisen, taudista vapaan eloonjäämisen ja kokonaiselossaolon suhteen; on myös tutkimuksia, jotka osoittavat, että ALK: n uudelleenjärjestely parantaa kokonaiselossaoloa vaiheen I-III NSCLC-potilailla.
Mitä tulee ALK-uudelleenjärjestelyn NSCLC: n todennäköisempään siirtymiseen aivoihin, tiedot ovat erittäin vaihtelevia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että 3% potilaista, joilla on NSCLC-aivometastaasi, voi nähdä ALK-translokaation ja 11% voi nähdä monistumisen. Tämä tutkimus osoittaa, että ALK-geenin kopioluvulla metastaasissa on taipumus kasvaa, mikä voi johtua ALK-translokaation kasvainsolujen selektiivisestä edusta etäpesäkkeiden aikana.
Krizotinibin rooli aivojen etäpesäkkeissä
Pfizerin kritsotinibi on pienen molekyylin estäjä, jonka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt ALK: n uudelleenjärjestelyn etenemiselle NSCLC: lle, kohdistamalla ALK-, MET- ja ROS-tyrosiinikinaasit. Estämällä ALK- ja MET-tyrosiinikinaaseja kritsotinibi voi estää aktivoidun ALK: n tyrosiinifosforylaation.
Useat tutkimukset, mukaan lukien kritsotinibin vertaaminen tavallisiin solunsalpaajahoito-ohjelmiin potilaille, joilla on pitkälle edennyt progressiivinen ALK, järjestänyt NSCLC: n, ovat osoittaneet, että edellisellä on parempi etenemisvapaa eloonjääminen, kasvaimen tehokkuus ja yleinen elämänlaatu. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että krizotinibin objektiivinen kallonsisäinen tehollinen nopeus ja taudintorjuntanopeus 12 viikon kohdalla olivat vastaavasti 18% ja 56%; kallonsisäisen etenemisen mediaani tämän lääkkeen käytön jälkeen aiemmin hoitamattomilla potilailla oli 7 kuukautta. Kallonsisäisten vaurioiden hallinta 12 viikolla oli lähellä systeemisten vaurioiden kontrollia.
Aikaisemmin kallonsisäinen sädehoito tehtyjen potilaiden hoidon tehokkuus ja kesto olivat parantuneet. Kallonsisäinen tehollinen kokonaisnopeus oli 33%, taudinkontrollinopeus 12 viikon kohdalla oli 62% ja mediaani aika etenemiseen oli 13.2 kuukautta. On tärkeää, että potilaat, jotka jatkavat kritsotinibin käyttöä, ovat edenneet, mutta heidän kokonaiselossaoloaikansa on pidempi kuin potilailla, jotka eivät ole jatkaneet lääkkeen käyttöä etenemisen aikana.
Äskettäin kritsotinibi ensimmäisen vaiheen kolmannen vaiheen tutkimuksessa sisälsi 3 potilasta, joille oli aiemmin tehty sädehoito aivometastaasien varalta, ja havaittiin, että kallonsisäisen etenemisen mediaani-aika oli kemoterapiaryhmää vastaava. Tämän tutkimuksen tärkeä seikka on, että kaikkia potilaita hoidettiin ensin sädehoidolla, ja edellinen PROFILE -tutkimus osoitti, että sädehoito voi parantaa tehoa ja korosti siksi pelkästään krizotinibin aiheuttamaa kallonsisäistä vaikutusta.
Aiheeseen liittyvä tieto aivojen etäpesäkkeiden uudelleenjärjestelystä ALK: sta tulee tapaustiedoista ja kliinisten tutkimusten alaryhmäanalyyseistä. Näitä tietoja analysoitaessa on tärkeää arvioida potilaiden ominaisuudet tapausraportissa kuvatulla tavalla, koska monissa tutkimuksissa on ollut erilaisia tapauksia erottelematta: oireenmukaiset ja oireettomat etäpesäkkeet, esikäsittely Useat hoidot, kuten sädehoito, erilaiset lääkkeet ja erilaiset jatkotoimet. Toisen sukupolven ALK-estäjien tutkimuksessa on myös tarpeen erottaa, onko kritsotinibia käytetty aiemmin.
Tiedot osoittavat, että kritsotinibin intrakraniaalinen tehokkuus vaihtelee. Monet potilaat osoittavat ekstrakraniaalisten vaurioiden osittaisen tai täydellisen remission, mutta keskushermoston kasvaimet ovat edenneet, ja siksi heille on tehtävä kemoterapia tai harkittava u
toisen sukupolven lääkkeitä.
Vaikka kritsotinibi on yleensä tehokas, useimmilla potilailla, joilla on ALK: n järjestämä NSCLC, on edelleen metastaaseja tai eteneminen hoidon aikana. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että keskushermosto on pääasiallinen hoidon epäonnistumiskohta krizotinibihoidon aikana lähes puolella potilaista. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että keskushermoston hoito epäonnistuu 70 prosentilla potilaista! Tämä johtuu kritsotinibin heikosta keskushermoston läpäisevyydestä, mutta myös rajoitetusta passiivisesta diffuusiosta ja P-glykoproteiinin aktiivisesta pumppaamisesta.
Tutkimuksessa on määritetty lääkeaineen pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä kritsotinibihoidon aikana potilailla, joilla on ALK: n järjestämiä keuhkosyövän aivometastaaseja: 0.617 ng / ml, kun taas seerumin pitoisuus on 237 ng / ml. Selitys keskushermostoon perustuvien vaurioiden etenemiselle on, että etäpesäkeprosessi on aggressiivisempi kuin primaarikasvain tai mutaatiot kritsotinibia sitovassa domeenissa.
Toisen sukupolven ALK-estäjien rooli aivojen etäpesäkkeissä
Novartisin seritinibi on toisen sukupolven ALK-spesifinen tyrosiinikinaasin estäjä, jonka FDA on hyväksynyt, ja se kohdistaa myös IGF-1R: n, insuliinireseptorin ja ROS1: n. Muiden reittien kautta seritinibi estää ALK-autofosforylaatiota ja alavirran STAT3-reittiä. Vaiheen 1 tutkimuksessa potilaiden, joilla ei ollut kritsotinibia, tehollinen määrä oli 62%. Tämän vuoksi kehitetään ja toteutetaan kahta vaiheen 2 tutkimusta.
Rochen alektinibi on jo saanut FDA: n hyväksynnän läpimurrosta hoidossa. Tutkimuksissa on havaittu, että potilailla, joilla ALK muutti NSCLC: tä ja joita ei ole hoidettu kritsotinibilla, alektinibin tehokas määrä on 93.5% (43/46 tapausta), ja asiaankuuluva vaiheen 3 tutkimus on parhaillaan käynnissä.
Prekliiniset farmakologiset tutkimukset ovat jo osoittaneet, että alektinibilla on parempi keskushermoston läpäisevyys kuin kritsotinibilla, ja lääkkeen keskushermostopitoisuus on 63-94% seerumin pitoisuudesta. Tämä voi johtua siitä, että alektinibi eroaa kritsotinibista ja seritinibistä, P-glykoproteiinilla ei ole vaikutusta siihen, eikä sitä voida erittää aktiivisesti kallonsisäisestä ympäristöstä.
Krizotinibiresistenttien potilaiden tutkimuksessa 21 47 potilaasta oli oireettomia aivometastaaseja tai potilaita, joilla oli aivometastaaseja, mutta ei hoitoa, 6 potilaalla saavutettiin täydellinen remissio alektinibin jälkeen, 5 yhdellä potilaalla saavutettiin osittainen remissio ja kahdeksalla potilaalla oli vakaa kasvain.
Tässä tutkimuksessa 5 potilaalle tehtiin aivo-selkäydinnesteen mittaus ja havaittiin, että seerumin ja aivo-selkäydinnesteen konjugoimattoman lääkepitoisuuden välillä oli lineaarinen suhde. Oletetaan, että pienin pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä on 2.69 nmol / l, mikä ylittää aiemmin raportoidun ALK-estäjien puolet estävää pitoisuutta. Tutkimuksen toisessa vaiheessa 14 potilasta, jotka eivät saaneet kritsotinibia, hoidettiin alektinibilla, ja 9 potilasta selvisi etenemisestä yli 12 kuukauden ajan.
Toinen FDA: n hyväksymä läpimurtohoito, ARIAD Pharmaceuticalsin brigatinibi, ei vain estä ALK: ta, vaan kohdistuu myös EGFR: ään ja ROS1: ään. Lääkettä koskevassa tutkimuksessa todettiin, että 16 kritsotinibiresistentistä potilaasta oli jo ollut kallonsisäinen etäpesäkkeitä aloitettaessa lääkettä, ja 4 näistä 5 potilaasta osoitti kuvantamista lääkkeen ottamisen jälkeen. tehokas.
Ensimmäisen ja toisen sukupolven tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden keskushermoston aktiivisuudesta on vähän tutkimuksia, mutta on olemassa monikeskisiä satunnaistettuja vaiheen 3 tutkimuksia.
ALK-estäjien rooli pial-etäpesäkkeissä
ALK-uudelleenjärjestelyvaurioissa on vähän tutkimuksia aivokalvon aivokalvon etäpesäkkeistä huonon kokonaisennusteen ja terapeuttisen vaikutuksen kvantifioinnin vaikeuden vuoksi. Jotkut ihmiset tutkivat 125 tapausta NSCLC-pial-meningeaalista etäpesäkkeistä ja havaitsivat, että kokonaiselossaoloaika koko aivojen sädehoidon (WBRT) jälkeen ei parantunut, mutta eloonjäämisaika subaraknoidisen kemoterapian jälkeen oli pidempi.
149 NSCLC-pialin aivokalvon etäpesäkkeiden tapauksen retrospektiivisessä analyysissä potilaiden kokonaiselinaika parani subaraknoidisen kemoterapian, EGFR-estäjien ja WBRT: n jälkeen. On myös muutamia raportteja tapauksista, jotka osoittavat, että potilaille, joilla on ALK järjestänyt uudelleen aivokalvon aivokalvon etäpesäkkeitä, krisotinibia ja metotreksaatin subaraknoidista käyttöä sairastavien potilaiden kallonsisäiset leesiot ovat parantuneet. Mutta tietoja on niukasti, eikä päätelmiä voida tehdä.
Muiden toisen sukupolven lääkkeiden rooli aivokalvon aivokalvon etäpesäkkeissä ei ole vielä ratkaiseva, mutta tällä hetkellä käytetty kallonsisäinen kemoterapiaohjelma sekä alektinibi- tai tyrosiinikinaasin estäjät näyttävät olevan tehokkaimpia.
Vastahyökkäys tyrosiinikinaasi-inhibiittoriresistenssiä vastaan
Monilla kritsotinibipotilailla kehittyi hankittu resistenssi, ja monia esiintyi keskushermostossa. Yritys parantaa kritsotinibin kallonsisäistä vaikutusta on annoksen suurentaminen. Joissakin tapausraporteissa kritsotinibin kerta-annosta on nostettu 250 mg: sta 1000 mg: aan tavanomaisessa hoito-ohjelmassa; jotkut niistä on yhdistetty muiden lääkkeiden kanssa samalla, kun kritsotinibi on nostettu 600 mg: aan.
Annosta suurentavassa käytössä vaikutus on parantunut jossain määrin; selitys tälle on, että kritsotinibilla on suuri annos, ja lääkkeiden yhdistelmä parantaa ALK: n uudelleenjärjestelytuumorien tehokkuutta muilla lääkkeillä.
Nykyisten toisen sukupolven ALK-estäjien, seritinibin, alektinibin ja brigatinibin, suurin tehollinen osuus on 58-70%. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tietyt mutaatiot, jotka tekevät toisen sukupolven tyrosiinikinaasi-inhibiittoreista resistentit, voidaan kohdistaa muihin tyrosiinikinaasin estäjiin.
On näyttöä siitä, että EML4-ALK: n fuusio liittyy Hsp90: een, jolla on tärkeä rooli monenlaisten kasvainten kasvussa. ALK: n uudelleenjärjestely NSCLC-solut, kuten ganetespib, AUY922, retispamysiini, IPI-504 ja muut lääkkeet, voivat aiheuttaa apoptoosia ja kasvaimen regressiota ALK-fuusioproteiinin hajoamisen kautta.
Krizotinibin ja IPI-504: n yhdistelmähoito voi jo saavuttaa erittäin jännittävän kasvaimen regressiovaikutuksen. Lisäksi kritsotinibiresistentit kasvainsolut osoittivat myös jatkuvaa herkkyyttä Hsp90-estäjille. Tällä hetkellä on olemassa vaiheen 1 ja vaiheen 2 kokeita.
Krizotinibin resistenssin voittamiseksi suunnitellaan myös alavirran tai muita aktivaatioreittejä. Esimerkiksi on olemassa vastaavia tutkimuksia mTOR: sta, PI3K: sta, IGF-1R: stä jne. Seuraavan sukupolven sekvensointitekniikan odotetaan kehittävän muita huumeidenvastaisia tekniikoita ja lisäkokeita sykliiniriippuvaisia kinaaseja, aurorakinaaseja ja epigeneettisiä säätelijöitä vastaan.
Säädä ALK-estäjiä parantamaan niiden keskushermoston läpäisevyyttä tai aktiivisuutta
Toisen sukupolven ALK-estäjät, joilla on ainutlaatuiset ominaisuudet, voivat ylittää veri-aivoesteen ja ratkaista selektiivisesti annoksen nostamisen keskushermostossa. Hiirimallissa X-396: n läpäisevyys aivoissa on sama kuin kritsotinibi, X-396 voi teoreettisesti saavuttaa yli neljä kertaa puoli-aivo-selkäydinnesteen estävän pitoisuuden ja aivo-selkäydinnesteessä olevan kritsotinibin pitoisuus on Se on puolet puoli estopitoisuus! X-396: n lisääntynyt teho voidaan yhdistää vetyionien kanssa ja lisääntynyt kallonsisäinen vaikutus samalla pitoisuudella yhdistettynä ALK: hon.
X-396: lla tehdään parhaillaan kliinisiä tutkimuksia sen arvioimiseksi, onko se kliinisesti tehokas. Muiden toisen sukupolven lääkkeiden rakenne on samanlainen kuin X-396: n, ja myös lääkkeiden aivo-selkäydinnesteen ja plasman konsentraatio-suhde on kasvanut, mikä vaikuttaa paremmin kallonsisäisiin kasvaimiin.
Teoreettisesti on olemassa keinoja lisätä keskushermoston läpäisevyyttä vähentämällä molekyylitilavuutta, lisäämällä sen rasvaliukoisuutta ja modifioimalla sitä välttämään sitoutumista veri-aivoesteen yleisiin ulosvirtausproteiineihin. Alektinibilla on voimakas keskushermoston läpäisevyys huonon sitoutumisen vuoksi P-glykoproteiiniin. Toinen toisen sukupolven ALK-estäjä PF-06463922 on suunniteltu välttämään sen ulosvirtaus veri-aivoesteen ja kasvaimen pinnalla ja lisäämään erityisesti läpäisevyyttä keskushermostoon ja kasvaimeen. Periaate on
vähentää molekyylipainoa, lisätä rasvaliukoisuutta, muuttanut vetysidosten lukumäärää.
Säädä veri-aivoestettä läpäisevyyden lisäämiseksi
Toinen ratkaisu lääkeaineen aivo-selkäydinnesteen pitoisuuden lisäämiseksi on lisätä veri-aivoesteen läpäisevyyttä. Kuten aiemmin mainittiin, veri-aivoesteellä on passiivinen ja aktiivinen rooli: P-glykoproteiini on tärkein tekijä, joka poistaa aktiivisesti aineita. Siksi yksi ratkaisuista on estää P-glykoproteiinin sitoutuminen lääkkeeseen.
Hiirimallissa elakridarin lisääminen voi tehdä krisotinibin kallonsisäisestä pitoisuudesta jopa 70 kertaa 24 tunnin kuluttua, ja plasman pitoisuus on normaali, mikä voi johtua kallonsisäisen imeytymisen kyllästymisestä. Koska lääkkeiden yhteisvaikutus on hyvä, on harkittava ihmiskokeita ja kiinnitettävä huomiota tutkimukseen yhdessä seritinibin ja muiden lääkkeiden kanssa.
Toinen tutkimussuunta keskittyy vasoaktiiviseen kiniiniin, kuten kiniinianalogien käyttö veri-aivoesteen säätelyyn prostaglandiinien ja typpioksidin kautta. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että tämä hoito voi lisätä lääkkeen keskushermostoa ja lisätä kokonaiselossaoloa. Vasoaktiivinen kiniini yhdessä ALK-estäjien kanssa voi lisätä kallonsisäistä kehoa, ja sitä voidaan kvantitatiivisesti tutkia aivo-selkäydinnestenäytteillä tai kliinisellä ennusteella.
Kasvaimen mikroympäristön säätäminen
Merkittävä näyttö on osoittanut, että metastaattiset kasvainsolut tunkeutuvat todennäköisemmin epänormaaleihin mikroympäristöihin, kuten verisuoniin, imusuoniin ja solunulkoiseen matriisiin. Tämä epänormaali mikroympäristö lisää kasvaimen etenemistä, etäpesäkkeitä ja hoitoresistenssiä, mikä on erityisen tärkeää mutaatioille, jotka johtavat enemmän etäpesäkkeisiin.
Yksi teoria on, että terveiden kudosten fysiologisen tilan normalisointi voi parantaa potilaan ennustetta. Yksi normalisoinnin päätavoitteista on hoitaa häiriintynyt verisuonirakenne. Näiden verisuonten verisuonten perfuusio vähenee, mikä vähentää lääkkeen pääsyä kohdekudokseen ja aiheuttaa paikallista hypoksiaa. Hypoksia ei vain lisää kasvaimen etenemistä ja etäpesäkkeitä, mutta on myös merkki kasvaimen invasiivisuudesta ja vähentää hapesta riippuvien hoitojen, kuten sädehoidon, vaikutuksia.
VEGF-estäjiä on käytetty vähentämään häiriintynyttä angiogeneesiä ja palauttamaan verisuonten mikroympäristö. Hiiren glioblastoomamallissa VEGF-estäjä bevasitsumabi vähentää hypoksiaa ja parantaa sädehoidon vaikutusta. Tämän tyyppinen hyöty näkyy myös sytotoksisuushoidossa, kun verisuonet normalisoituvat, mutta ALK: n ja VEGF: n estäjien yhdistelmää ei ole tutkittu.
ALK järjestää uudelleen NSCLC-keskiaivojen sädehoidon roolin
ALK-uudelleenjärjestelytuumoreiden potilaiden ikä on suhteellisen alhainen, mikä on yksi tärkeimmistä aiheista, jotka on otettava huomioon kallonsisäisten vaurioiden hoidossa, koska monet potilaat ovat edelleen töissä, heillä on pieniä lapsia ja heidän on huolehdittava perheestään. Tämä vaatii kognitiivisten toimintojen, erityisesti tärkeiden kognitiivisten toimintojen, suojaamista.
ALK-estäjien löytymisen myötä näiden potilaiden elinajanodote on laskettu vuosina, ja etusijalle olisi asetettava pitkäaikainen hallinta, jolla on mahdollisimman vähän pitkäaikaisia sivuvaikutuksia. Potilailla, joilla ALK on järjestänyt NSCLC: n, eloonjääminen on pidentynyt, vaikka heillä olisi aivometastaaseja, mikä muuttaa hoidon tarkoituksen yksinkertaisesta palliatiivisesta elämänlaadun ja potilaiden kognitiivisen toiminnan ylläpitoon.
Pitkän eloonjäämisajan vuoksi potilaille, joilla on pienemmät etäpesäkkeet, on erittäin suositeltavaa harkita stereotaktista radiokirurgiaa, koska WBRT tuhoaa muistin muodostumisen ja tiedon palauttamisen. Siitä huolimatta diffuusi aivojen etäpesäkkeet edellyttävät edelleen WBRT: tä, mikä voi olla tilaisuus käyttää vahingoittunutta veri-aivoestettä ja käyttää samanaikaisesti kohdennettuja lääkkeitä aivo-selkäydinnesteen pitoisuuden lisäämiseksi.
Krizotinibin ja sädehoidon yhdistelmän haittavaikutuksista on vähän tietoa. Siksi potilaiden, jotka saavat kritsotinibia kallonsisäisten vaurioiden vuoksi, on lopetettava lääke vähintään yhden päivän ajan ennen sädehoitoa. Joillakin potilailla kritsotinibia käytettiin uudelleen aivojen sädehoidon jälkeen, ja havaittiin, että kritsotinibi on edelleen tehokas kallonsisäisissä vaurioissa sädehoidon jälkeen, mikä on myös johdonmukaista lääkkeiden alhaisen keskushermoston läpäisevyyden kanssa ennen sädehoitoa.
Tutkimukset ovat raportoineet, että potilailla, joilla on ALK-uudelleenjärjestely aivometastaaseja, on huomattavasti pidempi eloonjäämisaika sädehoidon jälkeen kuin villityypin ALK-potilailla. Tämä voi johtua veri-aivoesteen lisääntyneestä läpäisevyydestä ja vähentyneestä P-glykoproteiinin ilmentymisestä muutaman viikon kuluessa sädehoidosta. Yhdistelmähoidon lisääntyneestä sivuvaikutusten riskistä huolimatta on helpompaa suorittaa yhdistelmähoitotutkimuksia, joissa on vähemmän ALK-estäjien sivuvaikutuksia, ja sädehoidon jälkeinen lisääntynyt läpäisevyys voidaan kohdentaa uudelleen.
Korostettava kohta on kohdennetun hoidon ja sädehoidon järjestys. Useat asiaan liittyvät tutkimukset ovat osoittaneet, että ALK-estäjät voivat hyötyä jatkuvasta käytöstä, mutta eri ALK-estäjiä ei ole vertailtu. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kritsotinibin käyttö WBRT: n jälkeen voi myös parantaa kallonsisäisten vaurioiden hallintaa. Yhteenvetona voidaan todeta, että tiedot osoittavat, että ALK-estäjiä voidaan suositella sädehoidon jälkeen, ja ne voivat parantaa lääkkeen tehokkuutta.
Ohjeet ja tulevaisuuden suunnat
Edistymisen tai aivojen etäpesäkkeiden tapauksessa on otettava huomioon monialaiset keskustelut, joihin liittyy onkologia, sädehoito, neurokirurgia jne. Kansallinen kattava syöpähoitoverkosto suosittelee, että potilaille, joilla on oireettomia aivometastaaseja, on käytettävä yksinomaan kritsotinibia. Kallonsisäisten vaurioiden etenemistä varten SRS: ää tai WBRT: tä tulisi harkita, kun oireita esiintyy, minkä jälkeen tulisi käyttää ALK-estäjiä. Jos vaurio voidaan hoitaa SRS: llä, on syytä harkita kokonaisten aivojen sädehoidon välttämistä, jotta se ei vaikuta kognitiiviseen toimintaan.
Ohjeissa suositellaan, että kritsotinibia tai seritinibiä voidaan edelleen käyttää potilaille, joilla on oireeton eteneminen. Tapausraportit osoittavat, että etenemisvapaan eloonjäämisen kesto vaihtelee kritsotinibin ja sädehoidon välillä sädehoidon jälkeen. Toisen sukupolven ALK-estäjien tehokkuuden tulisi rohkaista lääkäreitä käyttämään näitä lääkkeitä taudin edetessä parantamaan kallonsisäistä hoitoa.
Koska ALK-estäjiä käytettäessä on suuri kallonsisäisen uusiutumisen todennäköisyys, sädehoidon jälkeen tarvitaan usein MRI-tutkimuksia etäpesäkkeiden etenemisen arvioimiseksi. WBRT-hoidetuille metastaaseille suositellaan magneettikuvausta 3 kuukauden välein. Tietysti ALK:n uudelleenjärjestelyt hyötyvät siitä.
Jos etäpesäkkeet pahenevat edelleen, lääkärin tulee vaihtaa käytetty ALK-estäjä ja jos oireita ilmenee, ne tulisi säteillä uudelleen; riski-hyötysuhteen näkökulmasta he mieluummin hoidetaan uudelleen. Jos sädehoito ja ALK: n estäjät etenevät, pemetreksedin yhdistelmä näyttää olevan paras vaihtoehto ALK: n järjestämille kallonsisäisille vaurioille.
ALK-kohdennettujen estäjien muokkaus yleisen lääkeresistenssin voittamiseksi, sen läpäisevyyden parantamiseksi keskushermostoon ja sen sitoutumisvoiman ja vaikutuksen parantamiseksi tavoitteen saavuttamisen jälkeen, yhä enemmän tutkimusta tältä osin. Lähitulevaisuudessa näiden lääkkeiden pitoisuus keskushermostossa on suurempi ja sitä voidaan käyttää peräkkäin, kun kallonsisäinen lääkeresistenssi ilmenee.
Saatavilla olevien DNA-testaustekniikoiden lisääntyessä potilaita voidaan kehottaa toistamaan biopsiat lääkeresistenssimekanismin arvioimiseksi heidän edetessään, mikä ohjaa tehokkaampien tyrosiinikinaasin estäjien kliinistä käyttöä.
Yhteenveto
Kaikkien syöpien aivojen etäpesäkkeiden määrä kasvaa. Yksi ohjelmista tehon lisäämiseksi on tehdä artikkeli spesifisten syöpien geneettisistä poikkeavuuksista, kuten ALK: n uudelleenjärjestelystä. Potilailla w
ALK: n järjestämän keuhkosyövän mukaan kritsotinibi on osoittautunut paremmaksi kuin tavallinen kemoterapia, mutta sen hallinta kallonsisäisten vaurioiden suhteen ei ole silti ihanteellinen. Tämä ongelma ja kritsotinibin vaikutuksiin liittyvien mutaatioiden ilmaantuminen ovat aiheuttaneet monien toisen sukupolven anti-ALK-aineiden syntymisen, jotka vaikuttavat eri reiteillä tai lisäävät veri-aivoesteen läpäisevyyttä.
Toisen sukupolven anti-ALK-valmisteissa, kuten seritinibissä, vaikka P-glykoproteiini pumpaa sen edelleen osittain, se on osoittanut kallonsisäisten vaurioiden huomattavaa hallintaa. Kallonsisäinen vaikutus riippuu lääkkeen tehosta ja veriaivojen esteen läpäisevyydellä voi olla muita selittämättömiä tekijöitä.
Koska ALK-lääkkeet ovat suhteellisen uusia, tämän lääkkeen ja sädehoidon yhdistelmästä on vielä vähän tutkimusta aivometastaasien tapauksessa, mutta tämä on myös yksi tärkeistä ja mahdollisesti tehokkaista ohjelmista yhdistelmähoidossa. Lopuksi on selvennetty, että potilaat, joilla on ALK-uudelleenjärjestely, NSCLC, voivat selviytyä aktiivisesti pidempään saatuaan hyötyä uusista kohdennetuista lääkkeistä.
Keskushermoston metastaattisten vaurioiden kognitiosta ja toiminnasta tarvitaan lisätutkimuksia uusista hoitovaihtoehdoista elämänlaadun ja toiminnallisen ennusteen ongelmien ratkaisemiseksi. Lääkeresistenssimekanismeja on myös tutkittava kiireellisesti. Ensimmäinen asia on tietysti se, että lääkäreiden tulisi vahvistaa aivometastaasipotilaiden tutkimusta selvittääkseen optimaalinen aika ensimmäisen ja toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjien käyttöön NSCLC-potilailla sekä optimaalinen aika aivoille sädehoito.
