2023 февруари: Резултатите от процеса показаха, че роман Т-клетъчна терапия с химерен антигенен рецептор предизвика отговор при възрастни с напреднал голям В-клетъчен лимфом, които са имали рецидив след предишен CAR-T.
Според статистиката, дадена по време на тандемните срещи | Срещи за трансплантация и клетъчна терапия на ASTCT и CIBMTR, всички с изключение на един от 20-те пациенти в проучването, които са постигнали първоначален пълен отговор на терапията, са останали в ремисия към крайната дата.
„Никога не сме предполагали, че степента на отговор ще бъде толкова висока,“ Матю Франк, MD, PhD, асистент професор по медицина в отдела по трансплантация на кръв и костен мозък и клетъчна терапия в Станфордския университет, каза пред Healio. „Това е много ефективен и безопасен CAR-T, който да се дава на пациенти, които до голяма степен ще имат незадоволени нужди.“
История
The CD22 protein on the surface of cancer cells is the цел of an investigational autologous CAR T-cell treatment developed by Stanford University researchers. Using the CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) automated cell processing equipment, they produced the agent on-site over a 12-day period.
CD22 насочен CAR-T доведе до 70% пълен отговор сред 58 по-млади пациенти с рецидивираща или рефрактерна В-клетъчна ALL, чието заболяване прогресира след по-ранен CD19 насочен CAR-T.
Франк каза: „Половината от нашите пациенти все още са имали рецидив след използване на търговски CAR-T и честа причина за рецидив е понижената регулация или изтриването на CD19.“ Очаквахме отговори чрез използване на различен антиген, който изглеждаше обещаващ за младите хора.
методология
Франк и колеги тестваха своя нов CD22 насочен CAR Т-клетъчно лечение във фаза 1, едноинституционално проучване с повишаване на дозата.
Проучването включва 38 лица (средна възраст 65 години; възрастов диапазон 25-84; 55% мъже) с рецидивиращ или рефрактерен голям В-клетъчен лимфом чието заболяване е прогресирало след предходна CD19-насочена CAR-T терапия или са имали CD19-отрицателно заболяване.
Всички пациенти, с изключение на един, които са били лекувани по време на изпитването, са получавали преди това CD19-насочено лечение CAR Т-клетъчна терапия. Участниците са били подложени на лимфодеплеция преди да получат еднократна инфузия на CD22 CAR Т клетки в доза от 1 106 клетки/kg (n = 29) или 3 106 клетки/kg (n = 9).
Основните резултати от това проучване са осъществимост, безопасност и препоръчителната доза фаза 2. Вторичните цели включват общ процент на отговор, определен от изследователя, продължителност на отговора, PFS, OS и токсичност, свързана с CAR-T. На крайна дата 27 декември 2022 г. средният период на проследяване е 18.4 месеца (диапазон: 1.5-38.6).
Ключови открития
Диагностицирани са 36 души синдром на освобождаване на цитокини. The only grade 3 adverse event occurred in the group receiving the highest dose. In the higher-dose group, grade 2 CRS occurred significantly more frequently (78% vs. 48%).
Петима пациенти (13%) са имали синдром на невротоксичност, свързан с имунни ефекторни клетки. По време на изпитването не са докладвани случаи на тежък ICANS (степен 3 или по-висок).
Петима пациенти, включително трима от деветте, които са получили по-голямата доза, са диагностицирани с CAR-свързана хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH), хипервъзпалителен отговор, характеризиращ се със значителна хиперферитинемия и мултиорганна недостатъчност.
Изследването на ефикасността разкрива ORR от 68% и процент на пълен отговор от 53% за всички лекувани пациенти. Пълен отговор е постигнат от петнадесет пациенти (52%), които са получили по-ниската доза, и пет лица (56%), които са получили по-високата доза.
Изследователите откриха медиана на PFS от 2.9 месеца (95% доверителен интервал [CI], 1.7 до недостигнат) и медиана на OS от 22.5 месеца (95% CI, 8.3 до недостигнат). По отношение на медианата на PFS (3 месеца срещу 2.6 месеца) и медианата на OS, по-ниските и по-високите дози демонстрират сравнима ефективност (недостигната спрямо 22.5 месеца).
Към крайната дата на проучването само един от двадесет пациенти, които са имали пълна ремисия, съобщава за връщане на заболяването.
Изследователите избраха 1 клетки/kg като препоръчителна доза за фаза 106 поради нейния превъзходен профил на безопасност и сравнима ефикасност в сравнение с по-голямата доза.
Клинични последствия
Когато експериментът започна през 2018 г., малко се разбираше защо някои пациенти с CAR-T имат рецидив. Франк заяви, че основната теория, извън биологията на тумора, е слабата годност на Т-клетките.
Франк каза на Healio: „Ние някак си отхвърлихме тази [теза] направо, защото вземаме същите автоложни Т клетки от пациенти, които са имали преди това CAR-T и все още получавате почти 70% процент на отговор и 53% пълен процент на отговор, което изглежда доста издръжливо.“ Това лекарство е доста обещаващо, тъй като има добър отговор и разумен профил на безопасност.
Предложено фаза 2 многоцентрово изпитване с използване на CD22 CAR-T ще включва пациенти с голям В-клетъчен лимфом, които са имали рецидив след лечение с CD19-насочен CAR-T. Периодът за записване вероятно ще започне това лято.
препраткаs:
- Франк MJ и др. Резюме 2. Представено на: Tandem Meetings | Срещи за трансплантация и клетъчна терапия на ASTCT и CIBMTR, 15-19 февруари 2023 г.; Орландо.
- Shah NN, et al. J Clin Oncol. 2020; doi:10.1200/JCO.19.03279.
