През февруариry 2023, a phase 1 trial at a single institution found that it was safe and possible for people with heavily pretreated large B-cell lymphoma (LBCL) to use CD22-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy after relapse on CD19-directed CAR Т-клетъчна терапия. In addition, patients exhibited high overall response rates (ORRs), and complete responses (CRs) in these patients were found to be durable.
A presentation by lead study author Matthew J. Frank, MD, PhD, assistant professor of medicine in the Division of Bone Marrow Transplant & Cellular Therapy at the Stanford Cancer Institute, said, “A single infusion of CAR22 produced high response rates in heavily pretreated large B-cell lymphoma patients who relapsed after CAR19.” Frank is the director of the study and an assistant professor of medicine.
CD19-насочен CAR Т-клетъчна терапия has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Франк заяви: „Има недостиг на лечебни терапии, прилагани след хроничен рецидив.“ Като се има предвид лошата прогноза на пациентите, които имат рецидив след лечение с карнитин, има спешно незадоволено търсене на нови терапии.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell неходжкинов лимфом were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
Всички пациенти в кохортата са имали рецидивирал/рефрактерен LBCL, включително дифузен LBCL, неуточнен по друг начин, трансформиран фоликуларен лимфом, лимфом на маргиналната зона, хронична лимфоцитна левкемия/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Patients received either 1 x 106 (dose level 1) or 3 x 106 (dose level 2) of the CD22-targeted drug (dose level 2). Prior to infusion, patients received intravenous fludarabine (30 mg/m2) and cyclophosphamide (500 mg) to administer lymphodepleting chemotherapy.
The primary objectives of the study were manufacturing feasibility, the phase 2 dose recommendation, safety, and toxicity. The investigator-assessed ORR, duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), CAR T associated toxicity, CD22 antigen expression, CAR-positive cell levels in the blood, and serum cytokine profiling were secondary endpoints.
От 41 включени пациенти, Т-клетъчният продукт CAR е произведен успешно за 38 (95%), тъй като 2 са имали недостатъчно Т клетки за левкафереза. Средната продължителност между левкаферезата и инфузията е 18 дни.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular лимфом. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Средното време на проследяване за всички пациенти е 18.4 месеца (диапазон: 1.5-38.6), в който момент ORR е 68%, а честотата на CR е 53%. Медианата на PFS е 2.9 месеца (95% доверителен интервал [CI], 1.7-NR), а средната OS е 22.5 месеца (95% CI, 8.3-NR).
При ниво на дозиране 1 (n = 29), пациентите са били проследявани средно за 14.1 месеца (диапазон 1.5-38.6), демонстрирайки 66% ORR и 52% CR процент. Средната преживяемост без прогресия е 3.0 месеца (95% CI, 1.6-NR), а средната обща преживяемост е NR (95% CI, 8.3-NR).
При ниво на доза 2 (n = 9), медианата на проследяване е 27.1 месеца (диапазон: 24.7-33.5), ORR е 78%, а честотата на CR е 55%. Медианата на PFS е 2.6 месеца (95% доверителен интервал: 1.3-NR), а средната OS е 22.5 месеца (95% доверителен интервал: 5.5-NR).
Само 1 от 20-те пациенти, които са постигнали CR, е имал рецидив към края на данните, което показва, че CR са трайни. До третия месец всички пациенти, които са постигнали напредък в лечението, са го направили.
При 95% от пациентите синдром на освобождаване на цитокини was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.
Един пациент при ниво на доза 2 почина от сепсис на 40-ия ден и един пациент разви свързана с лечението миелодисплазия/остра миелоидна левкемия без данни за рецидив на LBCL 11 месеца след получаване на CD22-насочена терапия.
Препоръчваното ниво на дозата за фаза 2 е определено като 1.
Публикуваната по-рано информация описва подробно лечението на първите трима пациенти.
И двамата пациенти са имали високорискови характеристики и са получили най-малко пет предишни линии на лечение, включително CD19-насочена CAR Т-клетъчна терапия. Един от пациентите преди това е получил две CAR Т-клетъчни терапии, втората от които е насочена към CD19 и CD20. И тримата пациенти постигнаха CR, като пациент 3 постигна CR на 28-ия ден. CR бяха запазени повече от три години.
Франк също отбеляза, че „разпространението на CAR22 е десетократно по-голямо и по-устойчиво от CAR19.“
To learn more about patients who have relapsed after CD19-directed CAR T-cell therapy, a planned multicenter phase 2 trial of this agent is being set up. The trial will likely begin this summer.
Препратки
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B клетъчен лимфом who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. CD22-насочената CAR Т-клетъчна терапия предизвиква пълна ремисия при CD19-насочен CAR-рефрактерен голям В-клетъчен лимфом. Кръв. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
