Първата комбинация от LAG-3-блокиращи антитела, Opdualag™ (nivolumab и relatlimab-rmbw), е одобрена от FDA за пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом

Април 2022: Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) одобри Opdualag (nivolumab и relatlimab-rmbw), нова, първа в класа комбинация с фиксирана доза ниволумаб и релатлимаб, прилагана като единична интравенозна инфузия, за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на 12 и повече години с неоперабилен или метастатичен меланом. Одобрението се основава на проучването RELATIVITY-047 фаза 2/3, което сравнява Opdualag (n=355) с ниволумаб самостоятелно (n=359) при популация от 355 пациенти.

Изпитването постигна основната си крайна точка, преживяемост без прогресия (PFS) и Опдуалаг повече от удвоява медианата на PFS в сравнение с ниволумаб монотерапия, 10.1 месеца (95% доверителен интервал [CI]: 6.4 до 15.7) срещу 4.6 месеца (95% CI: 3.4 до 5.6); (Коефициент на опасност [HR] 0.75; 95% CI: 0.62 до 0.92, P= 0.0055).¹ - Опдуалаг профилът на безопасност е подобен на този, докладван преди за ниволумаб.^1,2 Не са установени нови събития за безопасност при комбинацията в сравнение с монотерапията с ниволумаб.^1,2 Свързаните с лекарството нежелани събития степен 3/4 са 18.9% в Опдуалаг рамо в сравнение с 9.7% в рамото на ниволумаб.² Свързаните с лекарства нежелани събития, довели до прекратяване на лечението, са 14.6% в Опдуалаг рамо в сравнение с 6.7% в рамото на ниволумаб.²

„От одобрението на първия инхибитор на имунната контролна точка преди повече от 10 години, видяхме имунотерапията, самостоятелно и в комбинация, да революционизира лечението на пациенти с напреднал меланом,“ каза Ф. Стивън Ходи, MD, директор на Melanoma Center и Центъра за имуноонкология към Института за рак на Dana-Farber.³ „Днешното одобрение е особено важно, тъй като въвежда изцяло нова комбинация от две имунотерапии, които могат да действат заедно, за да помогнат за подобряване на антитуморния отговор чрез насочване към две различни имунни контролни точки — LAG-3 и PD-1.^1,2

Опдуалаг се свързва със следните предупреждения и предпазни мерки: тежки и фатални имунно-медиирани нежелани реакции (IMARs), включително пневмонит, колит, хепатит, ендокринопатии, нефрит с бъбречна дисфункция, дерматологични нежелани реакции, миокардит и други имунно-медиирани нежелани реакции; реакции, свързани с инфузията; усложнения при алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT); и ембрио-фетална токсичност.¹ Моля, вижте Важна информация за безопасност по -долу.

„Докато постигнахме голям напредък в лечението на напреднал меланом през последното десетилетие, ние се ангажираме да разширим възможностите за лечение с двойна имунотерапия за тези пациенти“, каза Самит Хирават, главен медицински директор, глобално разработване на лекарства, Bristol Myers Squibb.³ „Инхибирането на LAG-3 с релатлимаб, в комбинация с фиксирана доза с ниволумаб, представлява нов подход за лечение, който се основава на нашето наследство за предоставяне на иновативни възможности за имунотерапия на пациентите. Одобрението на ново лекарство, което включва нашия трети отделен инхибитор на контролна точка, бележи важна стъпка напред в предоставянето на пациентите на повече възможности извън лечението с монотерапия.

Генът за активиране на лимфоцити-3 (LAG-3) и програмираната смърт-1 (PD-1) са две различни инхибиторни имунни контролни точки, които често се експресират съвместно върху тумор-инфилтриращи лимфоцити, като по този начин допринасят за тумор-медиирано Т-клетъчно изчерпване.² Комбинацията от ниволумаб (анти-PD-1) и релатлимаб (анти-LAG-3) води до повишено активиране на Т-клетките в сравнение с активността на всяко антитяло самостоятелно.¹ Relatlimab (в комбинация с nivolumab) е първото LAG-3-блокиращо антитяло, което демонстрира полза във фаза 3 проучване.¹ Това е третият инхибитор на контролна точка (заедно с анти-PD-1 и анти-CTLA-4) за Bristol Myers Squibb.

„Днешното одобрение е вълнуваща новина и предлага нова надежда на общността на меланома. Наличието на тази комбинация от лечение може да даде възможност на пациентите да се възползват потенциално от нова, първа в класа двойна имунотерапия“, каза Майкъл Каплан, президент и главен изпълнителен директор на Melanoma Research Alliance.

Одобрената от FDA доза за възрастни пациенти и педиатрични пациенти на възраст 12 години или повече, които тежат най-малко 40 kg, е 480 mg nivolumab и 160 mg relatlimab, прилагани интравенозно на всеки четири седмици.¹ Препоръчителната доза за педиатрични пациенти на възраст 12 години или повече с тегло под 40 kg и педиатрични пациенти на възраст под 12 години не е установена.¹

Това приложение беше одобрено в рамките на пилотната програма за преглед на онкологията в реално време (RTOR) на FDA, която има за цел да гарантира, че безопасните и ефективни лечения са достъпни за пациентите възможно най-рано.⁴ Прегледът беше извършен и в рамките на инициативата на FDA Project Orbis, която даде възможност за едновременен преглед от здравните власти в Австралия, Бразилия и Швейцария, където заявлението остава в процес на преглед.

Относно RELATIVITY-047

RELATIVITY-047 е глобално, рандомизирано, двойно-сляпо проучване фаза 2/3, оценяващо комбинацията с фиксирана доза ниволумаб и релатлимаб спрямо ниволумаб самостоятелно при пациенти с нелекуван преди това метастатичен или неоперабилен меланом.^1,2 Проучването изключва пациенти с активно автоимунно заболяване, медицински състояния, изискващи системно лечение с умерени или високи дози кортикостероиди или имуносупресивни лекарства, увеален меланом и активни или нелекувани мозъчни или лептоменингеални метастази.¹ Основната крайна точка на изпитването е преживяемостта без прогресия (PFS), определена чрез Blinded Independent Central Review (BICR), използвайки критерии за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST v1.1).¹ Вторичните крайни точки са общата преживяемост (OS) и степента на обективен отговор (ORR).¹ Общо 714 пациенти бяха рандомизирани 1:1 да получават комбинация с фиксирана доза ниволумаб (480 mg) и релатлимаб (160 mg) или ниволумаб (480 mg) чрез интравенозна инфузия на всеки четири седмици до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.¹

Изберете профил за безопасност от RELATIVITY-047

Нежелани реакции, водещи до постоянно прекратяване на Опдуалаг се наблюдава при 18% от пациентите.¹Опдуалаг е прекъснато поради нежелана реакция при 43% от пациентите.¹ Сериозни нежелани реакции се наблюдават при 36% от пациентите, лекувани с Опдуалаг.¹ Най-честите (≥1%) сериозни нежелани реакции са били надбъбречна недостатъчност (1.4%), анемия (1.4%), колит (1.4%), пневмония (1.4%), остър миокарден инфаркт (1.1%), болки в гърба (1.1%) ), диария (1.1%), миокардит (1.1%) и пневмонит (1.1%).¹ Фатални нежелани реакции се наблюдават при трима (0.8%) пациенти, лекувани с Опдуалаг и включва хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, остър оток на белия дроб и пневмонит.¹ Най-честите (≥20%) нежелани реакции са мускулно-скелетна болка (45%), умора (39%), обрив (28%), сърбеж (25%) и диария (24%).¹ - Опдуалаг профилът на безопасност е подобен на този, докладван преди за ниволумаб.^1,2 Не са установени нови събития за безопасност при комбинацията в сравнение с монотерапията с ниволумаб.^1,2 Свързаните с лекарството нежелани събития степен 3/4 са 18.9% в Опдуалаг рамо в сравнение с 9.7% в рамото на ниволумаб.² Свързаните с лекарства нежелани събития, довели до прекратяване на лечението, са 14.6% в Опдуалаг рамо в сравнение с 6.7% в рамото на ниволумаб.²

Относно меланома

Меланомът е форма на рак на кожата, характеризираща се с неконтролиран растеж на клетки, произвеждащи пигмент (меланоцити), разположени в кожата.⁵ Метастатичният меланом е най-смъртоносната форма на заболяването и се появява, когато ракът се разпространи извън повърхността на кожата към други органи.^5,6 Честотата на меланома нараства стабилно през последните 30 години.^5,6 В Съединените щати приблизително 99,780 7,650 нови диагнози на меланом и около 2022 XNUMX свързани смъртни случая се оценяват за XNUMX г.⁵ Меланомът може да бъде най-вече лечим, когато се хване в много ранен стадий; обаче процентът на преживяемост може да намалее с напредването на заболяването.⁶

OPDUALAG ИНДИКАЦИЯ

Опдуалаг ^TM (nivolumab и relatlimab-rmbw) е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст 12 или повече години с неоперабилен или метастатичен меланом.

OPDUALAG ВАЖНА ИНФОРМАЦИЯ ЗА БЕЗОПАСНОСТ

Тежки и фатални имунно-медиирани нежелани реакции

Изброените тук имунно-медиирани нежелани реакции (IMARs) може да не включват всички възможни тежки и фатални имунно-медиирани нежелани реакции.

IMAR, които могат да бъдат тежки или фатални, могат да се появят във всяка органна система или тъкан. IMAR могат да се появят по всяко време след започване на лечение с LAG-3 и PD-1/PD-L1 блокиращи антитела. Докато IMAR обикновено се проявяват по време на лечението, те могат да се появят и след прекратяване на Opdualag. Ранното идентифициране и управление на IMAR са от съществено значение за гарантиране на безопасна употреба. Наблюдавайте внимателно пациентите за симптоми и признаци, които могат да бъдат клинични прояви на основните IMAR. Оценете клиничните химични показатели, включително чернодробните ензими, креатинина и функцията на щитовидната жлеза в началото и периодично по време на лечението. В случаи на съмнение за IMAR, започнете подходящо изследване, за да изключите алтернативни етиологии, включително инфекция. Незабавно провеждане на медицински мениджмънт, включително специализирана консултация, ако е необходимо.

Спирайте или прекратете за постоянно Opdualag в зависимост от тежестта (моля, вижте раздел 2 Дозировка и приложение в придружаващата пълна информация за предписване). Като цяло, ако Opdualag изисква прекъсване или прекратяване, прилагайте системна кортикостероидна терапия (1 до 2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент) до подобрение до степен 1 ​​или по-малко. При подобрение до степен 1 ​​или по-малко, започнете намаляване на кортикостероидите и продължете да намалявате в продължение на поне 1 месец. Обмислете прилагането на други системни имуносупресори при пациенти, чиито IMAR не се контролират с кортикостероидна терапия. Насоките за управление на токсичността при нежелани реакции, които не изискват непременно системни стероиди (напр. ендокринопатии и дерматологични реакции) са обсъдени по-долу.

Имунно-медииран пневмонит

Opdualag може да причини имунно-медииран пневмонит, който може да бъде фатален. При пациенти, лекувани с други PD-1/PD-L1 блокиращи антитела, честотата на пневмонит е по-висока при пациенти, които са получавали преди това торакално облъчване. Имуномедииран пневмонит се наблюдава при 3.7% (13/355) от пациентите, получаващи Opdualag, включително нежелани реакции от степен 3 (0.6%) и степен 2 (2.3%). Пневмонитът е довел до постоянно прекратяване на Opdualag при 0.8% и спиране на Opdualag при 1.4% от пациентите.

Имуно-медииран колит

Opdualag може да причини имунно-медииран колит, дефиниран като изискващ употреба на кортикостероиди и без ясна алтернативна етиология. Често срещан симптом, включен в определението за колит, е диарията. Съобщава се за цитомегаловирусна инфекция/реактивиране при пациенти с рефрактерен на кортикостероиди имуномедииран колит. В случаи на рефрактерен на кортикостероиди колит, помислете за повтаряне на инфекциозно изследване, за да изключите алтернативни етиологии.

Имуномедиирана диария или колит се наблюдава при 7% (24/355) от пациентите, получаващи Opdualag, включително нежелани реакции от степен 3 (1.1%) и степен 2 (4.5%). Колитът е довел до постоянно прекратяване на Opdualag при 2% и спиране на Opdualag при 2.8% от пациентите.

Имунно-медииран хепатит

Opdualag може да причини имунно-медииран хепатит, дефиниран като изискващ употребата на кортикостероиди и без ясна алтернативна етиология.

Имуномедииран хепатит се наблюдава при 6% (20/355) от пациентите, получаващи Opdualag, включително нежелани реакции от степен 4 (0.6%), степен 3 (3.4%) и степен 2 (1.4%). Хепатитът е довел до постоянно прекратяване на Opdualag при 1.7% и спиране на Opdualag при 2.3% от пациентите.

Имуно-медиирани ендокринопатии

Opdualag може да причини първична или вторична надбъбречна недостатъчност, хипофизит, нарушения на щитовидната жлеза и захарен диабет тип 1, който може да се прояви с диабетна кетоацидоза. Спирайте или прекратете за постоянно Opdualag в зависимост от тежестта (моля, вижте раздел 2 Дозировка и приложение в придружаващата пълна информация за предписване).

За степен 2 или по-висока надбъбречна недостатъчност, започнете симптоматично лечение, включително хормонално заместване, както е клинично показано. При пациенти, получаващи Opdualag, надбъбречна недостатъчност се наблюдава при 4.2% (15/355) от пациентите, получаващи Opdualag, включително нежелани реакции от степен 3 (1.4%) и степен 2 (2.5%). Надбъбречната недостатъчност води до постоянно прекратяване на Opdualag при 1.1% и спиране на Opdualag при 0.8% от пациентите.

Хипофизитът може да се прояви с остри симптоми, свързани с масов ефект, като главоболие, фотофобия или дефекти на зрителното поле. Хипофизитът може да причини хипопитуитаризъм; да започне хормонална подмяна, както е клинично показано. Хипофизит се наблюдава при 2.5% (9/355) от пациентите, получаващи Opdualag, включително нежелани реакции от степен 3 (0.3%) и степен 2 (1.4%). Хипофизитът е довел до постоянно прекратяване на Opdualag при 0.3% и спиране на Opdualag при 0.6% от пациентите.

Тиреоидитът може да се прояви със или без ендокринопатия. Хипотиреоидизмът може да последва хипертиреоидизма; да започне хормонална подмяна или медицинско лечение според клиничните показания. Тиреоидит се наблюдава при 2.8% (10/355) от пациентите, получаващи Opdualag, включително нежелани реакции от степен 2 (1.1%). Тиреоидитът не доведе до окончателно прекратяване на Opdualag. Тиреоидитът е довел до спиране на Opdualag при 0.3% от пациентите. Хипертиреоидизъм се наблюдава при 6% (22/355) от пациентите, получаващи Opdualag, включително нежелани реакции от степен 2 (1.4%). Хипертиреоидизмът не води до окончателно прекратяване на Opdualag. Хипертиреоидизмът е довел до спиране на Opdualag при 0.3% от пациентите. Хипотиреоидизъм се наблюдава при 17% (59/355) от пациентите, получаващи Opdualag, включително нежелани реакции от степен 2 (11%). Хипотиреоидизмът доведе до постоянно прекратяване на Opdualag при 0.3% и спиране на Opdualag при 2.5% от пациентите.

Наблюдавайте пациентите за хипергликемия или други признаци и симптоми на диабет; да започне лечение с инсулин според клиничните показания. Диабет се наблюдава при 0.3% (1/355) от пациентите, получаващи Opdualag, нежелана реакция от степен 3 (0.3%) и няма случаи на диабетна кетоацидоза. Диабетът не е довел до окончателно прекратяване или спиране на Opdualag при нито един пациент.

Имунно-медииран нефрит с бъбречна дисфункция

Opdualag може да причини имунно-медииран нефрит, който се определя като изискващ употреба на стероиди и без ясна етиология. При пациенти, получаващи Opdualag, имунно-медииран нефрит и бъбречна дисфункция се наблюдават при 2% (7/355) от пациентите, включително нежелани реакции от степен 3 (1.1%) и степен 2 (0.8%). Имуномедииран нефрит и бъбречна дисфункция доведоха до постоянно прекратяване на Opdualag при 0.8% и спиране на Opdualag при 0.6% от пациентите.

Спирайте или прекратете за постоянно Opdualag в зависимост от тежестта (моля, вижте раздел 2 Дозировка и приложение в придружаващата пълна информация за предписване).

Имунно-медиирани дерматологични нежелани реакции

Opdualag може да причини имунно-медииран обрив или дерматит, дефинирани като изискващи употреба на стероиди и без ясна алтернативна етиология. Ексфолиативен дерматит, включително синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза и лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми, се е появил с PD-1/L-1 блокиращи антитела. Локалните омекотители и/или локални кортикостероиди могат да бъдат достатъчни за лечение на леки до умерени неексфолиативни обриви.

Спирайте или прекратете за постоянно Opdualag в зависимост от тежестта (моля, вижте раздел 2 Дозировка и приложение в придружаващата пълна информация за предписване).

Имуномедииран обрив се появява при 9% (33/355) от пациентите, включително нежелани реакции от степен 3 (0.6%) и степен 2 (3.4%). Имуномедииран обрив не е довел до окончателно прекратяване на Opdualag. Имуномедииран обрив е довел до спиране на Opdualag при 1.4% от пациентите.

Имуномедииран миокардит

Opdualag може да причини имунно-медииран миокардит, който се определя като изискващ употреба на стероиди и няма ясна алтернативна етиология. Диагнозата на имуно-медииран миокардит изисква висок индекс на подозрение. Пациенти със сърдечни или сърдечно-белодробни симптоми трябва да бъдат оценени за потенциален миокардит. Ако се подозира миокардит, спрете дозата, незабавно започнете високи дози стероиди (преднизон или метилпреднизолон 1 до 2 mg/kg/ден) и незабавно организирайте консултация с кардиолог с диагностична обработка. Ако е клинично потвърдено, прекратете за постоянно Opdualag за миокардит от 2-4 степен.

Миокардит се наблюдава при 1.7% (6/355) от пациентите, получаващи Opdualag, включително нежелани реакции от степен 3 (0.6%) и степен 2 (1.1%). Миокардитът е довел до окончателно прекратяване на Opdualag при 1.7% от пациентите.

Други имунно-медиирани нежелани реакции

Следните клинично значими IMAR се появяват с честота от <1% (освен ако не е отбелязано друго) при пациенти, които са получавали Opdualag или са съобщени с употребата на други PD-1/PD-L1 блокиращи антитела. Докладвани са тежки или фатални случаи за някои от тези нежелани реакции: Cсърдечна/съдова: перикардит, васкулит; Нервна система: менингит, енцефалит, миелит и демиелинизация, миастеничен синдром/миастения гравис (включително екзацербация), синдром на Guillain-Barré, пареза на нервите, автоимунна невропатия; Очни: могат да се появят увеит, ирит и други очни възпалителни токсичности. Някои случаи могат да бъдат свързани с отлепване на ретината. Могат да възникнат различни степени на зрително увреждане, включително слепота. Ако увеитът се появи в комбинация с други IMAR, помислете за синдром, подобен на Vogt-Koyanagi-Harada, тъй като това може да изисква лечение със системни стероиди за намаляване на риска от трайна загуба на зрението; Стомашно-чревни: панкреатит, включително повишаване на нивата на серумната амилаза и липаза, гастрит, дуоденит; Мускулно-скелетна и съединителна тъкан: миозит/полимиозит, рабдомиолиза (и свързаните с нея последствия, включително бъбречна недостатъчност), артрит, ревматична полимиалгия; ендокринна: хипопаратиреоидизъм; Други (хематологични/имунни): хемолитична анемия, апластична анемия, хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, синдром на системен възпалителен отговор, хистиоцитен некротизиращ лимфаденит (Kikuchi лимфаденит), саркоидоза, имунна тромбоцитопенична пурпура, отхвърляне на трансплантиран твърд орган.

Реакции, свързани с инфузията

Opdualag може да причини тежки реакции, свързани с инфузията. Прекратете приема на Opdualag при пациенти с тежки или животозастрашаващи реакции, свързани с инфузията. Прекъснете или забавете скоростта на инфузията при пациенти с леки до умерени реакции, свързани с инфузията. При пациенти, които са получавали Opdualag като 60-минутна интравенозна инфузия, реакции, свързани с инфузията, се наблюдават при 7% (23/355) от пациентите.

Усложнения при алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT)

Могат да възникнат фатални и други сериозни усложнения при пациенти, които получават алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT) преди или след лечение с PD-1/PD-L1 рецептор блокиращо антитяло. Свързаните с трансплантацията усложнения включват хиперостра болест присадка срещу гостоприемник (GVHD), остра GVHD, хронична GVHD, чернодробно вено-оклузивно заболяване след кондициониране с намалена интензивност и фебрилен синдром, изискващ стероиди (без идентифицирана инфекциозна причина). Тези усложнения могат да възникнат въпреки интервенционната терапия между PD-1/PD-L1 блокада и алогенна HSCT.

Следете внимателно пациентите за доказателства за усложнения, свързани с трансплантацията, и се намесете незабавно. Обмислете ползата спрямо рисковете от лечението с PD-1/PD-L1 рецептор блокиращо антитяло преди или след алогенна HSCT.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на механизма на действие и данните от проучвания при животни, Opdualag може да причини увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Opdualag в продължение на поне 5 месеца след последната доза Opdualag.

Кърмене

Няма данни за наличието на Opdualag в кърмата, ефектите върху кърменото дете или ефекта върху производството на мляко. Тъй като ниволумаб и релатлимаб могат да се екскретират в кърмата и поради възможността за сериозни нежелани реакции при кърмено дете, посъветвайте пациентите да не кърмят по време на лечението с Opdualag и поне 5 месеца след последната доза.

Сериозни нежелани реакции

В Relativity-047 се наблюдава фатална нежелана реакция при 3 (0.8%) пациенти, лекувани с Opdualag; те включват хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, остър оток на белия дроб и пневмонит. Сериозни нежелани реакции се наблюдават при 36% от пациентите, лекувани с Opdualag. Най-честите сериозни нежелани реакции, съобщени при ≥1% от пациентите, лекувани с Opdualag, са надбъбречна недостатъчност (1.4%), анемия (1.4%), колит (1.4%), пневмония (1.4%), остър миокарден инфаркт (1.1%), болки в гърба (1.1%), диария (1.1%), миокардит (1.1%) и пневмонит (1.1%).

Чести нежелани реакции и лабораторни аномалии

Най-честите нежелани реакции, съобщени при ≥20% от пациентите, лекувани с Opdualag, са мускулно-скелетна болка (45%), умора (39%), обрив (28%), сърбеж (25%) и диария (24%).

Най-честите лабораторни аномалии, настъпили при ≥20% от пациентите, лекувани с Opdualag, са намален хемоглобин (37%), понижени лимфоцити (32%), повишен AST (30%), повишен ALT (26%) и намален натрий (24 %).

Моля, вижте пълната информация за предписване в САЩ за Opdualag.

ОПДИВО + ЙЕРВОЙ ПОКАЗАНИЯ

ОПДИВО^® (ниволумаб), като единичен агент, е показан за лечение на пациенти с нерезектабилен или метастатичен меланом.

ОПДИВО^® (ниволумаб), в комбинация с YERVOY^® (ипилимумаб), е показан за лечение на пациенти с нерезектабилен или метастатичен меланом.

OPDIVO + YERVOY ВАЖНА ИНФОРМАЦИЯ ЗА БЕЗОПАСНОСТ

Тежки и фатални имунно-медиирани нежелани реакции

Имуно-медиираните нежелани реакции, изброени тук, може да не включват всички възможни тежки и фатални имуно-медиирани нежелани реакции.

Имуно-медиирани нежелани реакции, които могат да бъдат тежки или фатални, могат да се появят във всяка органна система или тъкан. Докато имуно-медиираните нежелани реакции обикновено се проявяват по време на лечението, те могат да се появят и след прекратяване на лечението с OPDIVO или YERVOY. Ранното идентифициране и управление са от съществено значение за осигуряване на безопасна употреба на OPDIVO и YERVOY. Наблюдавайте за признаци и симптоми, които могат да бъдат клинични прояви на основните имунно-медиирани нежелани реакции. Оценете клиничните химии, включително чернодробните ензими, креатинин, нивото на адренокортикотропния хормон (ACTH) и функцията на щитовидната жлеза в началото и периодично по време на лечението с OPDIVO и преди всяка доза YERVOY. В случай на подозрения за имуно-медиирани нежелани реакции, започнете подходяща обработка, за да се изключат алтернативни етиологии, включително инфекция. Институт медицинско управление незабавно, включително специални консултации, ако е необходимо.

Преустановете или окончателно прекратете приема на OPDIVO и YERVOY в зависимост от тежестта (моля, вижте раздел 2 Дозировка и приложение в придружаващата пълна информация за предписване). По принцип, ако се налага прекъсване или прекратяване на лечението с OPDIVO или YERVOY, прилагайте системна кортикостероидна терапия (1 до 2 mg / kg / ден преднизон или еквивалент) до подобрение до степен 1 ​​или по-малко. След подобряване до степен 1 ​​или по-малко, започнете да кортикостероидът се стеснява и продължете да намалявате в продължение на поне 1 месец. Помислете за прилагане на други системни имуносупресори при пациенти, чиито имуно-медиирани нежелани реакции не се контролират с кортикостероидна терапия. Насоките за управление на токсичността за нежелани реакции, които не изискват непременно системни стероиди (напр. Ендокринопатии и дерматологични реакции) са разгледани по-долу.

Имунно-медииран пневмонит

OPDIVO и YERVOY могат да причинят имунно-медииран пневмонит. Честотата на пневмонит е по-висока при пациенти, които преди това са били подложени на торакално облъчване. При пациенти, получаващи монотерапия с OPDIVO, имунно-медииран пневмонит се наблюдава при 3.1% (61/1994) от пациентите, включително степен 4 (<0.1%), степен 3 (0.9%) и степен 2 (2.1%).

При пациенти, получаващи OPDIVO 1 mg/kg с YERVOY 3 mg/kg на всеки 3 седмици, имунно-медииран пневмонит се наблюдава при 7% (31/456) от пациентите, включително степен 4 (0.2%), степен 3 (2.0%) и Оценка 2 (4.4%).

Имуно-медииран колит

OPDIVO и YERVOY могат да причинят имунно-медииран колит, който може да бъде фатален. Често срещан симптом, включен в определението за колит, е диарията. Съобщава се за инфекция/реактивиране на цитомегаловирус (CMV) при пациенти с рефрактерен на кортикостероиди имунно-медииран колит. В случаи на рефрактерен на кортикостероиди колит, помислете за повтаряне на инфекциозно изследване, за да изключите алтернативни етиологии. При пациенти, получаващи монотерапия с OPDIVO, имунно-медииран колит се наблюдава при 2.9% (58/1994) от пациентите, включително степен 3 (1.7%) и степен 2 (1%). При пациенти, получаващи OPDIVO 1 mg/kg с YERVOY 3 mg/kg на всеки 3 седмици, имуномедииран колит се наблюдава при 25% (115/456) от пациентите, включително степен 4 (0.4%), степен 3 (14%) и степен 2 (8%).

Имуно-медииран хепатит и хепатотоксичност

OPDIVO и YERVOY могат да причинят имунно-медииран хепатит. При пациенти, получаващи монотерапия с OPDIVO, имунно-медииран хепатит се наблюдава при 1.8% (35/1994) от пациентите, включително степен 4 (0.2%), степен 3 (1.3%) и степен 2 (0.4%). При пациенти, получаващи OPDIVO 1 mg/kg с YERVOY 3 mg/kg на всеки 3 седмици, имунно-медииран хепатит се наблюдава при 15% (70/456) от пациентите, включително степен 4 (2.4%), степен 3 (11%) и Оценка 2 (1.8%).

Имуно-медиирани ендокринопатии

OPDIVO и YERVOY могат да причинят първична или вторична надбъбречна недостатъчност, имуно-медииран хипофизит, имуно-медиирани нарушения на щитовидната жлеза и захарен диабет тип 1, който може да се прояви с диабетна кетоацидоза. Задържайте OPDIVO и YERVOY в зависимост от тежестта (моля, вижте раздел 2 Дозировка и приложение в придружаващата пълна информация за предписване). За степен 2 или по-висока надбъбречна недостатъчност започнете симптоматично лечение, включително заместване на хормони, както е клинично показано. Хипофизитът може да се прояви с остри симптоми, свързани с масов ефект като главоболие, фотофобия или дефекти на зрителното поле. Хипофизитът може да причини хипопитуитаризъм; започнете заместване на хормона, както е клинично показано. Тиреоидит може да се прояви със или без ендокринопатия. Хипотиреоидизмът може да последва хипертиреоидизъм; да започне заместване на хормона или медицинско лечение, както е клинично показано. Наблюдавайте пациентите за хипергликемия или други признаци и симптоми на диабет; започнете лечение с инсулин, както е клинично показано.

При пациенти, получаващи монотерапия с OPDIVO, надбъбречна недостатъчност се наблюдава при 1% (20/1994), включително степен 3 (0.4%) и степен 2 (0.6%). При пациенти, получаващи OPDIVO 1 mg/kg с YERVOY 3 mg/kg на всеки 3 седмици , надбъбречна недостатъчност се наблюдава при 8% (35/456), включително степен 4 (0.2%), степен 3 (2.4%) и степен 2 (4.2%). При пациенти, получаващи OPDIVO 1 mg/kg с YERVOY 3 mg/kg на всеки 3 седмици, надбъбречна недостатъчност се наблюдава при 8% (35/456), включително степен 4 (0.2%), степен 3 (2.4%) и степен 2 (4.2 %).

При пациенти, получаващи монотерапия с OPDIVO, хипофизит се наблюдава при 0.6% (12/1994) от пациентите, включително степен 3 (0.2%) и степен 2 (0.3%). При пациенти, получаващи OPDIVO 1 mg/kg с YERVOY 3 mg/kg на всеки 3 седмици, хипофизит се наблюдава при 9% (42/456), включително степен 3 (2.4%) и степен 2 (6%).

При пациенти, получаващи монотерапия с OPDIVO, тиреоидит се наблюдава при 0.6% (12/1994) от пациентите, включително степен 2 (0.2%).

При пациенти, получаващи монотерапия с OPDIVO, хипертиреоидизъм се наблюдава при 2.7% (54/1994) от пациентите, включително степен 3 (<0.1%) и степен 2 (1.2%). При пациенти, получаващи OPDIVO 1 mg/kg с YERVOY 3 mg/kg на всеки 3 седмици, хипертиреоидизъм се наблюдава при 9% (42/456) от пациентите, включително степен 3 (0.9%) и степен 2 (4.2%).

При пациенти, получаващи монотерапия с OPDIVO, хипотиреоидизъм се наблюдава при 8% (163/1994) от пациентите, включително степен 3 (0.2%) и степен 2 (4.8%). При пациенти, получаващи OPDIVO 1 mg/kg с YERVOY 3 mg/kg на всеки 3 седмици, хипотиреоидизъм се наблюдава при 20% (91/456) от пациентите, включително степен 3 (0.4%) и степен 2 (11%).

При пациенти, получаващи монотерапия с OPDIVO, диабетът се наблюдава при 0.9% (17/1994) от пациентите, включително степен 3 (0.4%) и степен 2 (0.3%), и 2 случая на диабетна кетоацидоза.

Имунно-медииран нефрит с бъбречна дисфункция

OPDIVO и YERVOY могат да причинят имунно-медииран нефрит. При пациенти, получаващи монотерапия с OPDIVO, имунно-медииран нефрит и бъбречна дисфункция се наблюдават при 1.2% (23/1994) от пациентите, включително степен 4 (<0.1%), степен 3 (0.5%) и степен 2 (0.6%).

Имунно-медиирани дерматологични нежелани реакции

OPDIVO може да причини имунно-медииран обрив или дерматит. Ексфолиативен дерматит, включително синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN) и лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) е настъпил при антитела, блокиращи PD-1 / PD-L1. Локалните омекотители и / или локалните кортикостероиди могат да бъдат подходящи за лечение на леки до умерени неекфолиативни обриви.

YERVOY може да причини имунно-медииран обрив или дерматит, включително булозен и ексфолиативен дерматит, SJS, TEN и DRESS. Локалните омекотители и/или локални кортикостероиди могат да бъдат достатъчни за лечение на леки до умерени небулозни/ексфолиативни обриви.

Прекратете или окончателно прекратете OPDIVO и YERVOY в зависимост от тежестта (моля, вижте раздел 2 Дозировка и приложение в придружаващата пълна информация за предписване).

При пациенти, получаващи монотерапия с OPDIVO, имунно-медииран обрив се появява при 9% (171/1994) от пациентите, включително степен 3 (1.1%) и степен 2 (2.2%). При пациенти, получаващи OPDIVO 1 mg/kg с YERVOY 3 mg/kg на всеки 3 седмици, имунно-медииран обрив се появява при 28% (127/456) от пациентите, включително степен 3 (4.8%) и степен 2 (10%).

Други имунно-медиирани нежелани реакции

Следните клинично значими имунно-медиирани нежелани реакции се появяват с честота <1% (освен ако не е посочено друго) при пациенти, които са получавали OPDIVO монотерапия или OPDIVO в комбинация с YERVOY или са съобщени при употребата на други блокиращи PD-1/PD-L1 антитела. Докладвани са тежки или фатални случаи за някои от тези нежелани реакции: сърдечни/съдови: миокардит, перикардит, васкулит; нервна система: менингит, енцефалит, миелит и демиелинизация, миастеничен синдром/миастения гравис (включително екзацербация), синдром на Guillain-Barré, пареза на нервите, автоимунна невропатия; очен: могат да се появят увеит, ирит и други очни възпалителни токсичности; стомашно-чревен тракт: панкреатит, включващ повишаване на нивата на серумната амилаза и липаза, гастрит, дуоденит; мускулно-скелетна и съединителна тъкан: миозит/полимиозит, рабдомиолиза и свързани последици, включително бъбречна недостатъчност, артрит, полимиалгия ревматична; ендокринни: хипопаратиреоидизъм; други (хематологични/имунни): хемолитична анемия, апластична анемия, хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH), синдром на системен възпалителен отговор, хистиоцитно некротизиращ лимфаденит (лимфаденит на Кикучи), саркоидоза, имунна тромбоцитопенична транспланпура, твърда органична пурпура.

В допълнение към имунно-медиираните нежелани реакции, изброени по-горе, в клиничните изпитвания на монотерапия с YERVOY или в комбинация с OPDIVO, следните клинично значими имунно-медиирани нежелани реакции, някои с фатален изход, се наблюдават при <1% от пациентите, освен ако не е посочено друго: нервна система: автоимунна невропатия (2%), миастеничен синдром/миастения гравис, двигателна дисфункция; сърдечно-съдови: ангиопатия, темпорален артериит; очен: блефарит, еписклерит, орбитален миозит, склерит; стомашно-чревен тракт: панкреатит (1.3%); други (хематологични/имунни): конюнктивит, цитопении (2.5%), еозинофилия (2.1%), еритема мултиформе, васкулит на свръхчувствителност, невросензорна хипоакузия, псориазис.

Някои очни IMAR случаи могат да бъдат свързани с отлепване на ретината. Могат да се появят различни степени на зрително увреждане, включително слепота. Ако увеитът се появи в комбинация с други имуно-медиирани нежелани реакции, помислете за синдром, подобен на Vogt-Koyanagi-Harada, който е наблюдаван при пациенти, получаващи OPDIVO и YERVOY, тъй като това може да изисква лечение със системни кортикостероиди, за да се намали рискът от трайно зрение загуба.

Реакции, свързани с инфузията

OPDIVO и YERVOY могат да причинят тежки реакции, свързани с инфузията. Прекратете приема на OPDIVO и YERVOY при пациенти с тежки (степен 3) или животозастрашаващи (степен 4) реакции, свързани с инфузията. Прекъснете или забавете скоростта на инфузията при пациенти с леки (степен 1) или умерени (степен 2) реакции, свързани с инфузията.

При пациенти, получаващи монотерапия с OPDIVO като 60-минутна инфузия, реакции, свързани с инфузията, се наблюдават при 6.4% (127/1994) от пациентите. В отделно проучване, при което пациентите са получавали монотерапия с OPDIVO като 60-минутна инфузия или 30-минутна инфузия, свързани с инфузията реакции се наблюдават съответно при 2.2% (8/368) и 2.7% (10/369) от пациентите. Освен това, съответно 0.5% (2/368) и 1.4% (5/369) от пациентите са имали нежелани реакции в рамките на 48 часа след инфузията, които са довели до забавяне на дозата, постоянно прекратяване или спиране на OPDIVO.

При пациенти с меланом, получаващи OPDIVO 1 mg/kg с YERVOY 3 mg/kg на всеки 3 седмици, реакции, свързани с инфузията, се наблюдават при 2.5% (10/407) от пациентите.

Усложнения при трансплантация на алогенни хематопоетични стволови клетки

Фатални и други сериозни усложнения могат да настъпят при пациенти, които получават алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT) преди или след лечение с OPDIVO или YERVOY. Усложненията, свързани с трансплантацията, включват хиперакутна болест присадка срещу гостоприемник (GVHD), остра GVHD, хронична GVHD, чернодробна вено-оклузивна болест (VOD) след кондициониране с намалена интензивност и фебрилен синдром, изискващ стероиди (без установена инфекциозна причина). Тези усложнения могат да възникнат въпреки интервенционната терапия между OPDIVO или YERVOY и алогенна HSCT.

Следете внимателно пациентите за доказателства за усложнения, свързани с трансплантацията и се намесете незабавно. Обмислете ползата спрямо рисковете от лечение с OPDIVO и YERVOY преди или след алогенен HSCT.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на своя механизъм на действие и констатации от проучвания върху животни, OPDIVO и YERVOY могат да причинят увреждане на плода, когато се прилагат на бременна жена. Ефектите на YERVOY вероятно ще бъдат по-големи през втория и третия триместър на бременността. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението с OPDIVO и YERVOY и поне 5 месеца след последната доза.

Повишена смъртност при пациенти с множествена миелома, когато OPDIVO се добавя към аналог на талидомид и дексаметазон

В рандомизирани клинични проучвания при пациенти с мултиплен миелом добавянето на OPDIVO към аналог на талидомид плюс дексаметазон води до повишена смъртност. Лечение на пациенти с множествен миелом с PD-1 или PD-L1 блокиращо антитяло в комбинация с аналог на талидомид плюс дексаметазон не се препоръчва извън контролирани клинични проучвания.

Кърмене

Няма данни за присъствието на OPDIVO или YERVOY в кърмата, ефектите върху кърменото дете или ефектите върху производството на мляко. Поради възможността за сериозни нежелани реакции при кърмените деца, съветвайте жените да не кърмят по време на лечението и в продължение на 5 месеца след последната доза.

Сериозни нежелани реакции

При Checkmate 037 сериозни нежелани реакции се наблюдават при 41% от пациентите, получаващи OPDIVO (n=268). Нежелани реакции от степен 3 и 4 се наблюдават при 42% от пациентите, получаващи OPDIVO. Най-честите нежелани лекарствени реакции от степен 3 и 4, съобщени при 2% до <5% от пациентите, получаващи OPDIVO, са коремна болка, хипонатриемия, повишена аспартат аминотрансфераза и повишена липаза. При Checkmate 066 сериозни нежелани реакции се наблюдават при 36% от пациентите, получаващи OPDIVO (n=206). Нежелани реакции от степен 3 и 4 се наблюдават при 41% от пациентите, получаващи OPDIVO. Най-честите нежелани реакции от степен 3 и 4, съобщени при ≥2% от пациентите, получаващи OPDIVO, са повишаване на гама-глутамилтрансферазата (3.9%) и диария (3.4%). В Checkmate 067, сериозни нежелани реакции (74% и 44%), нежелани реакции, водещи до постоянно прекратяване (47% и 18%) или до забавяне на дозирането (58% и 36%) и нежелани реакции от степен 3 или 4 (72% и 51%) всички се появяват по-често в рамото OPDIVO плюс YERVOY (n=313) в сравнение с рамото на OPDIVO (n=313). Най-честите (≥10%) сериозни нежелани реакции в рамото OPDIVO плюс YERVOY и рамото OPDIVO, съответно, са били диария (13% и 2.2%), колит (10% и 1.9%) и пирексия (10% и 1.0 %).

Чести нежелани реакции

В Checkmate 037 най-честата нежелана реакция (≥20%), съобщена при OPDIVO (n=268), е обрив (21%). В Checkmate 066 най-честите нежелани реакции (≥20%), съобщени при OPDIVO (n=206) срещу дакарбазин (n=205), са умора (49% срещу 39%), мускулно-скелетна болка (32% срещу 25%), обрив (28% срещу 12%) и сърбеж (23% срещу 12%). В Checkmate 067 най-честите (≥20%) нежелани реакции в рамото на OPDIVO плюс YERVOY (n=313) са били умора (62%), диария (54%), обрив (53%), гадене (44%), пирексия (40%), сърбеж (39%), мускулно-скелетна болка (32%), повръщане (31%), намален апетит (29%), кашлица (27%), главоболие (26%), диспнея (24%), инфекция на горните дихателни пътища (23%), артралгия (21%) и повишени трансаминази (25%). В Checkmate 067 най-честите (≥20%) нежелани реакции в рамото на OPDIVO (n=313) са били умора (59%), обрив (40%), мускулно-скелетна болка (42%), диария (36%), гадене (30%), кашлица (28%), сърбеж (27%), инфекция на горните дихателни пътища (22%), намален апетит (22%), главоболие (22%), запек (21%), артралгия (21%) и повръщане (20%).

Моля, вижте пълната информация за предписване в САЩ за OPDIVO и YERVOY.

Bristol Myers Squibb: Създаване на по-добро бъдеще за хората с рак

Bristol Myers Squibb е вдъхновен от една единствена визия - трансформиране на живота на пациентите чрез наука. Целта на изследването на рака на компанията е да достави лекарства, които предлагат на всеки пациент по-добър, по-здравословен живот и да предоставят възможност за лечение. Надграждайки наследство от широк спектър от ракови заболявания, които са променили очакванията за оцеляване на мнозина, изследователите от Bristol Myers Squibb изследват нови граници в персонализираната медицина и чрез иновативни цифрови платформи превръщат данните в прозрения, които изострят фокуса им. Дълбоката научна експертиза, модерните възможности и платформите за откриване позволяват на компанията да гледа на рака от всеки ъгъл. Ракът може да има неумолимо разбиране за много части от живота на пациента и Бристол Майерс Скуиб се ангажира да предприеме действия за справяне с всички аспекти на грижите, от диагностиката до оцеляването. Защото като лидер в грижата за рака, Бристол Майерс Скуиб работи, за да даде възможност на всички хора с рак да имат по-добро бъдеще.

Относно поддръжката за достъп на пациенти на Bristol Myers Squibb

Bristol Myers Squibb остава ангажиран с предоставянето на помощ, така че пациентите с рак, които се нуждаят от нашите лекарства, да имат достъп до тях и да ускорят времето за терапия.

Поддръжка на BMS достъп^®, програмата за достъп и възстановяване на разходи за пациенти на Bristol Myers Squibb, е предназначена да помогне на подходящите пациенти да започнат и поддържат достъп до BMS лекарства по време на тяхното лечение. BMS Access Support предлага проучване на ползите, помощ при предварително разрешение, както и помощ при доплащане за отговарящи на условията, търговско осигурени пациенти. Повече информация за нашата поддръжка за достъп и възстановяване на разходите можете да получите, като се обадите на BMS Access Support на 1-800-861-0048 или като посетите www.bmsaccesssupport.com.

За Бристол Майерс Squibb и Ono Pharmaceutical Collaboration

През 2011 г., чрез споразумение за сътрудничество с Ono Pharmaceutical Co., Bristol Myers Squibb разшири своите териториални права за разработване и комерсиализация Опдиво в световен мащаб, с изключение на Япония, Южна Корея и Тайван, където Оно е запазила всички права върху комплекса по това време. На 23 юли 2014 г. Ono и Bristol Myers Squibb допълнително разшириха споразумението за стратегическо сътрудничество на компаниите, за да разработят и комерсиализират съвместно множество имунотерапии – като единични агенти и комбинирани режими – за пациенти с рак в Япония, Южна Корея и Тайван.

Относно Бристол Майерс Скуиб

Bristol Myers Squibb е глобална биофармацевтична компания, чиято мисия е да открива, разработва и доставя иновативни лекарства, които помагат на пациентите да надделеят над сериозните заболявания.

Celgene и Juno Therapeutics са изцяло притежавани дъщерни дружества на Bristol-Myers Squibb Търговско дружество. В някои страни извън САЩ, поради местните закони, Celgene и Juno Therapeutics се наричат ​​Celgene, компания от Bristol Myers Squibb и Juno Therapeutics, компания Bristol Myers Squibb.

Предупредително изявление по отношение на изявленията, насочени към бъдещето

Това прессъобщение съдържа „прогнозни изявления“ по смисъла на Закона за реформа на съдебните спорове за частни ценни книжа от 1995 г. относно, наред с други неща, изследванията, разработването и комерсиализацията на фармацевтични продукти. Всички изявления, които не са изявления на исторически факти, са или могат да се считат за изявления за бъдещето. Такива прогнозни изявления се основават на настоящите очаквания и прогнози за нашите бъдещи финансови резултати, цели, планове и цели и включват присъщи рискове, допускания и несигурности, включително вътрешни или външни фактори, които биха могли да забавят, отклонят или променят който и да е от тях в следващото няколко години, които е трудно да се предвидят, може да са извън нашия контрол и да доведат до това, че бъдещите ни финансови резултати, цели, планове и цели се различават съществено от тези, изразени или подразбиращи се в отчетите. Тези рискове, допускания, несигурности и други фактори включват, наред с другото, дали Opdualag^TM (nivolumab и relatlimab-rmbw) ще бъдат търговски успешни за индикацията, описана в това съобщение за пресата, всички одобрения за търговия, ако бъдат предоставени, могат да имат значителни ограничения върху употребата им и че продължаващото одобрение на такъв продукт кандидат за такова индикация, описано в тази преса освобождаването може да зависи от проверка и описание на клиничните ползи в потвърдителни проучвания. Не може да се гарантира никакво изявление за бъдещето. Прогнозните изявления в това съобщение за пресата трябва да бъдат оценени заедно с многото рискове и несигурности, които засягат бизнеса и пазара на Bristol Myers Squibb, особено тези, идентифицирани в предупредителната декларация и обсъждането на рисковите фактори в годишния доклад на Bristol Myers Squibb за формуляр 10-K за годината, приключила на 31 декември 2021 г., както е актуализирано от нашите последващи тримесечни отчети за формуляр 10-Q, текущи отчети за формуляр 8-K и други документи в Комисията по ценните книжа и борси. Изявленията за бъдещето, включени в този документ, са направени само към датата на този документ и освен ако не се изисква друго от приложимото законодателство, Bristol Myers Squibb не поема задължение да актуализира публично или ревизира каквото и да е изявление за бъдещето, независимо дали в резултат на нова информация, бъдещи събития, променени обстоятелства или друго.

Препратки

1. Опдуалаг Предписваща информация. Опдуалаг Информация за продукта в САЩ. Последна актуализация: март 2022 г. Принстън, Ню Джърси: Bristol-Myers Squibb Company.
2. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Релатлимаб и ниволумаб срещу ниволумаб при нелекуван напреднал меланом. N Engl J Med, 2022; 386: 24-34.
3. Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб или ниволумаб самостоятелно срещу ипилимумаб самостоятелно при напреднал меланом (CheckMate 067): 4-годишни резултати от многоцентрово, рандомизирано проучване фаза 3. Lancet Oncol. 2018;19(11): 1480-1492.
4. Американската администрация по храните и лекарствата. Пилотна програма за преглед на онкологията в реално време.