Nie-kleinselle longkanker en breinmetastase
Voorheen het nie-kleinselle longkanker (NSCLC) breinmetastases 'n swak prognose gehad, met 'n mediaan oorlewingstyd van 7 maande. Maar tumor-spesifieke mutasies het 'n golf van geteikende terapieë vir hierdie breinmetastases veroorsaak en kan algehele oorlewingstyd verbeter. ALK-herrangskikking kan in ongeveer 2%–7% van NSCLC gesien word, so dit het 'n terapeutiese teiken vir gevorderde NSCLC geword. Professore Zhang Isabella en Lu Bo van die Verenigde State het onlangs 'n verwante resensie in The Lancetonology gepubliseer, wat nou soos volg bekendgestel word:.
Crizotinib is die eerste goedgekeurde anti-ALK-tirosienkinase-inhibeerder nadat dit uitstekende omvattende effekte getoon het, maar hierdie effek is nie in die beheer van intrakraniale letsels vertaal nie. Die sentrale senuweestelsel (SNS) is 'n algemene plek van betrokkenheid by siekteprogressie. Tot 60% van pasiënte sal metastase op hierdie plek ervaar tydens behandeling met crizotinib: dit is as gevolg van swak intrakraniale penetrasie van die geneesmiddel en die inherente weerstand van die tumormeganisme.
Die tweede generasie ALK-remmers het beter beheer oor intrakraniale letsels, maar dit is teenstrydig, wat vereis dat ons ander behandelingsopsies moet ondersoek. Hierdie artikel is 'n oorsig van die rol van ALK in CNS-metastase, ALK-gerigte terapie van intrakraniale letsels en weerstand teen huidige behandelings.
Die rol van die bloedbreinversperring
Die bloed-brein-versperring beskerm die brein teen die penetrasie van giftige stowwe, maar maak dit ook moeilik vir die sistemiese medikasie om die breinparenchiem te bereik. Vanuit die perspektief van blokkering het die bloedbreinversperring verskeie kenmerke: byvoorbeeld, die deurlopende noue verband tussen endoteelselle en die komplekse ondersteunende struktuur, insluitend perisiete en astrosiete, kan die bloedbreinversperring reguleer deur parakriene deurlaatbaarheid; hoë weerstand, ongeveer 100 keer dié van perifere kapillêre, wat sommige polêre molekules selektief blokkeer.
'N Deel van die sistemiese behandeling wat die bloedbreinversperring oorsteek, word deur uitvloeitransporteurs verdryf. Die mees algemene uitvloeitransporteurs is P-glikoproteïen, multidrugweerstand proteïen 1-6, ABCG2.
In die geval van metastase word die integriteit van die bloed-breinversperring aangetas. Op hierdie tydstip is die vaskulêre struktuur daar meer soos die vaskulêre struktuur van die tumor-oorsprongweefsel, en die beskadigde stywe aansluiting verskyn as 'n hoogs deurlaatbare vaskulatuur. Strategieë vir die verhoging van die deurlaatbaarheid van die bloed-breinversperring sluit in fisies vernietiging van sy versperring deur middel van radioterapie, hipertoniese middels, hoë-intensiteit straal ultraklank, en bradykinien analoë.
Meer geteikende programme wat verband hou met ALK-inhibeerders kan die middel inhibeer om uit te pomp en dit meer doeltreffend na breinparenchiem en tumorselle te vervoer.
ALK-herrangskikking
ALK geenverwante translokasies kan gevind word in ongeveer 2-7% van NSCLC, die mees algemene is EML4-ALK translokasie. Herrangskikking lei tot outofosforylering en deurlopende aktivering van ALK, waardeur die RAS- en PI3K-sein-kaskade geaktiveer word (sien die inlas). RAS-aktivering kan lei tot meer aggressiewe gewasseienskappe en erger kliniese voorspelling.
ALK-herrangskikking van nie-kleinselle longkanker geteikende terapiemeganisme. Dit kan ALK-herrangskikkingsproteïene direk teiken (soos LDK378, X396, CH5424802); daarbenewens kan dit stroomop-effektore (soos EGFR), of stroomaf-paaie (soos PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) teiken om selsiklusprogressie, oorlewing, proliferasie te inhibeer, en vaskularisasie; dit kan DNS-herstel teiken; dit kan ook proteïenvorming teiken wat selgroei stimuleer (bv. EGFR-ligande, VEGF).
Soortgelyk aan pasiënte met EGFR-mutasies, kan pasiënte met ALK-herrangskikking jonger wees, rook minder of rook nie as wilde-tipe pasiënte nie, en byna almal is adenokarsinoom-tipe NSCLC.
Verskeie studies het die prognostiese betekenis van ALK-herrangskikking in NSCLC geëvalueer, maar die resultate is gemeng. Studies het getoon dat die ALK-herrangskikte NSCLC die risiko van progressie of herhaling van die siekte op 5 jaar verdubbel, en veelvuldige metastases bevorder. Pasiënte met ALK-herrangskikking het meer metastases wanneer hulle gediagnoseer word, en die risiko van metastase vir die perikardium, pleura en lewer is groter. Daar is ook studies wat beweer dat ALK-herrangskikking en wildtipe pasiënte soortgelyk is in terme van terugval, siektevrye oorlewing en algehele oorlewing; daar is ook studies wat aantoon dat ALK-herrangskikking die algehele oorlewing in stadium I-III NSCLC-pasiënte verbeter.
Wat betref of ALK-herrangskikking NSCLC meer geneig is om na die brein oorgedra te word, is die data hoogs veranderlik. Studies het bevind dat 3% van pasiënte met NSCLC breinmetastase ALK translokasie kan sien en 11% kan versterking sien. Hierdie studie toon dat die kopiegetal van ALK-geen in metastase geneig is om te verhoog, wat kan wees as gevolg van die selektiewe voordeel van ALK-translokasie-tumorselle tydens metastase.
Die rol van crizotinib in breinmetastase
Pfizer se crizotinib is 'n klein molekule-remmer wat deur die Amerikaanse voedsel- en geneesmiddeladministrasie (FDA) goedgekeur is vir die ALK-herrangskikkingsprogressie NSCLC, gerig op tyrosienkinases van ALK, MET en ROS. Deur ALK en MET tyrosien kinases te inhibeer, kan crizotinib die tyrosine fosforilering van geaktiveerde ALK inhibeer.
'n Aantal studies, insluitend die vergelyking van crizotinib met standaard chemoterapie-regimes vir pasiënte met gevorderde progressiewe ALK-herrangskik NSCLC, het getoon dat eersgenoemde beter progressievrye oorlewing, gewasdoeltreffendheid en algehele lewenskwaliteit het. Ander studies het getoon dat die algehele objektiewe intrakraniale effektiewe koers en siektebeheertempo van crizotinib op 12 weke onderskeidelik 18% en 56% was; die mediaan tyd van intrakraniale progressie na toediening van hierdie middel in voorheen onbehandelde pasiënte was 7 maande. Die beheer van intrakraniale letsels op 12 weke was naby dié van sistemiese letsels.
Die algehele effektiwiteit en duur van beheer van pasiënte wat voorheen intrakraniale radioterapie ondergaan het, het verbeter. Die totale effektiewe intrakraniale koers was 33%, die siektebeheersyfer op 12 weke was 62%, en die mediane tyd tot progressie was 13.2 maande. Dit is belangrik dat pasiënte wat aanhou om crizotinib te gebruik, gevorder het, maar hul totale oorlewingstyd is langer as diegene wat nie die dwelm tydens die progressie gebruik het nie.
Onlangs het crizotinib as 'n eerste-fase fase 3-proefbehandeling 79 pasiënte ingesluit wat voorheen radioterapie vir breinmetastases ondergaan het en gevind het dat die mediane tyd vir intrakraniale progressie gelykstaande was aan die chemoterapie-groep. Die belangrike punt van hierdie studie is dat alle pasiënte eers met radioterapie behandel is, en die vorige PROFILE-studie het getoon dat radioterapie die doeltreffendheid kan verbeter en daarom die intrakraniale effek wat deur crizotinib alleen veroorsaak word, oormatig benadruk.
Verwante kennis oor ALK-herrangskikking breinmetastase kom uit gevalleverslae en subgroepanalise van kliniese proewe. Wanneer hierdie data ontleed word, is dit belangrik om die eienskappe van die pasiënte te beoordeel soos beskryf in die gevalleverslag, want baie studies het verskeie gevalle sonder onderskeid ingesluit: simptomatiese en asimptomatiese metastases, voorbehandeling Veelvuldige behandelings soos radioterapie, verskillende medikasie, en verskillende opvolgings. In die studie van tweedegenerasie ALK-inhibeerders is dit ook nodig om te onderskei of crizotinib voorheen gebruik is.
Die data dui aan dat die intrakraniale effektiwiteit van crizotinib wissel. Baie pasiënte toon gedeeltelike tot volledige remissie van ekstrakraniale letsels, maar CNS-gewasse het gevorder en moet dus chemoterapie ondergaan of die u
tweede tweedegenerasie-middels.
Alhoewel crizotinib oor die algemeen effektief is, sal die meeste pasiënte met ALK-herrangskikte NSCLC steeds metastases of vordering hê tydens die behandeling. Vroeë studies het getoon dat SSS by byna die helfte van die pasiënte die belangrikste plek is vir behandelingsversaking tydens behandeling met crizotinib. Onlangse studies het getoon dat mislukking van SSS-behandeling by 70% van die pasiënte gesien word! Dit is as gevolg van die swak CNS-deurlaatbaarheid van crizotinib, maar ook as gevolg van die beperkte passiewe diffusie en die aktiewe pomp van P-glikoproteïen.
'N Studie het die konsentrasie van die geneesmiddel in die serebrospinale vloeistof tydens behandeling met crizotinib bepaal by pasiënte met ALK herrangskikte breinmetastases van die longkanker: 0.617 ng / ml, terwyl die konsentrasie in serum 237 ng / ml is. Die verklaring vir die vordering van CNS-gebaseerde letsels is dat die metastase-proses aggressiewer is as die primêre tumor, of mutasies in die krisotinib-bindende domein.
Die rol van tweede generasie ALK-remmers in breinmetastase
Novitis se ceritinib is 'n tweede generasie ALK-spesifieke tyrosinkinaseremmer wat deur die FDA goedgekeur is, en is ook gerig op IGF-1R, insulienreseptor en ROS1. Deur ander weë belemmer ceritinib ALK-outofosforylering en die stroomaf STAT3-baan. In 'n fase 1-studie was die effektiewe persentasie van pasiënte sonder crizotinib 62%. In die lig hiervan word twee fase 2-studies ontwikkel en geïmplementeer.
Roche se alectinib het reeds FDA-goedkeuring ontvang vir sy deurbraak in die behandeling. Studies het bevind dat die effektiewe koers van alectinib 93.5% (43/46 gevalle) is by pasiënte met ALK-herrangskikte NSCLC wat nie met crizotinib behandel is nie, en die betrokke fase 3-studie is tans aan die gang.
Prekliniese farmakologiese studies het reeds getoon dat alectinib 'n beter deurlaatbaarheid van CNS-geneesmiddels het as crizotinib, en dat die CNS-medisyne-konsentrasie 63-94% van die serumkonsentrasie is. Dit kan wees omdat alectinib verskil van crizotinib en ceritinib, P-glikoproteïen het geen effek daarop nie en kan nie aktief uit die intrakraniale omgewing uitgeskei word nie.
In 'n studie van crizotinib-weerstandige pasiënte was 21 van die 47 pasiënte wat ingesluit is asimptomatiese breinmetastases of pasiënte met breinmetastases, maar geen behandeling nie, 6 pasiënte het algehele remissie gekry na alectinib, 5 Een pasiënt het gedeeltelike remissie gekry en agt pasiënte het stabiele gewasse gehad.
In hierdie studie het 5 pasiënte serebrospinale vloeistofmeting ondergaan en gevind dat daar 'n lineêre verband was tussen serum en serebrospinale vloeistof, ongekonjugeerde medisyne konsentrasie. Daar word bespiegel dat die laagste konsentrasie in serebrospinale vloeistof 2.69 nmol / L is, wat die half remmende konsentrasie van ALK-remmers wat voorheen gerapporteer is, oorskry. In die tweede fase van die studie is 14 pasiënte wat nie crizotinib ontvang het nie, met alectinib behandel, en 9 pasiënte het langer as 12 maande progressievry oorleef.
Nog 'n deurbraakbehandeling wat deur die FDA goedgekeur is, brigatinib, ARIAD Pharmaceuticals, inhibeer nie net ALK nie, maar is ook gerig op EGFR en ROS1. In 'n studie oor die middel is bevind dat 16 van die crizotinib-weerstandbiedende pasiënte intrakraniale metastase gehad het toe hulle die dwelm begin het, en 4 van hierdie 5 pasiënte het beelding getoon nadat hulle die dwelm geneem het. effektief.
Daar is min studies oor die SSS-aktiwiteit van eerste- en tweedegenerasie-tyrosinkinaseremmers, maar daar is multisentrum-gerandomiseerde fase 3-proewe.
Die rol van ALK-remmers in Pial-metastase
Daar is min studies oor piale meningeale metastase in ALK-herrangskikkings weens die swak algehele prognose en die moeilikheid om die terapeutiese effek te kwantifiseer. Sommige mense het 125 gevalle van NSCLC-pial meningeale metastase bestudeer en gevind dat algehele oorlewing na bestraling van die hele brein (WBRT) nie verbeter het nie, maar die oorlewingstyd na subaragnoïese chemoterapie langer was.
In 'n retrospektiewe analise van 149 gevalle van NSCLC pial meningeal metastase, is die algehele oorlewing van pasiënte na subarachnoïede chemoterapie, EGFR-remmers en WBRT verbeter. Daar is ook min verslae van gevalle wat toon dat intrakraniale letsels by pasiënte met ALK-herrangskikte pial meningeale metastases verbeter het by pasiënte met crizotinib plus subarachnoïede gebruik van metotreksaat. Maar die data is skaars en daar kan geen gevolgtrekking gemaak word nie.
Die rol van ander tweedegenerasie-geneesmiddels in pial meningeale metastase is nog nie deurslaggewend nie, maar die tans gebruikte intrakraniale chemoterapieregime plus alectinib- of tyrosienkinaseremmers blyk die doeltreffendste te wees.
Teenaanval teen weerstand teen tyrosinkinase-remmer
Baie pasiënte met crizotinib het weerstand ontwikkel, en baie het in die SSS voorgekom. 'N Poging om die intrakraniale effek van crizotinib te verhoog, is die toename in dosisse. In sommige gevalverslae is die enkele dosis crizotinib in die standaardregime van 250 mg tot 1000 mg verhoog; sommige is met ander middels gekombineer terwyl crizotinib tot 600 mg verhoog is.
In dosisverhogende gebruik is die effek tot 'n sekere mate verbeter; die verklaring hiervoor is dat crizotinib 'n groot dosis het, en dat die kombinasie van geneesmiddels die effektiwiteit van ALK-herrangskikkingstumore vir ander middels verbeter.
Die huidige tweede generasie ALK-remmers seritinib, alectinib en bratinatinib het 'n maksimum effektiewe dosis van 58-70%. Studies het getoon dat sekere mutasies wat die tweede generasie tyrosien kinase-inhibeerders weerstandig maak, deur ander tyrosien kinase-inhibeerders geteiken kan word.
Daar is bewyse dat die samesmelting van EML4-ALK verband hou met Hsp90, wat 'n belangrike rol speel in die groei van baie soorte gewasse. ALK-herrangskikking NSCLC-selle, soos ganetespib, AUY922, retispamisien, IPI-504 en ander middels, kan apoptose en tumorregressie veroorsaak deur die afbraak van ALK-fusieproteïen.
Die kombinasieterapie van crizotinib plus IPI-504 kan reeds 'n baie opwindende gewasregressie-effek bewerkstellig. Daarbenewens het crizotinib-weerstandige tumorselle ook volgehoue sensitiwiteit vir Hsp90-remmers. Tans is daar verwante Fase 1- en Fase 2-proewe.
Om die weerstand van crizotinib te oorkom, is daar ook planne vir stroomafwaartse of ander aktiveringsweë. Daar is byvoorbeeld verwante studies oor mTOR, PI3K, IGF-1R, ensovoorts. Daar word verwag dat die volgende generasie sekwensiëringstegnologie ander geneesmiddeltegnologieë sal ontwikkel en verdere eksperimente teen siklienafhanklike kinases, aurorakinases en epigenetiese reguleerders sal ontwikkel.
Pas ALK-remmers aan om hul CNS-deurlaatbaarheid of aktiwiteit te verbeter
Die tweede generasie ALK-remmers met unieke eienskappe kan die bloedbreinversperring oorsteek en sodoende die probleem om die dosis binne die SSS te verhoog, selektief oplos. In 'n muismodel is die deurlaatbaarheid van X-396 in die brein gelyk aan crizotinib, X-396 kan teoreties meer as vier keer die halwe remmende konsentrasie in serebrospinale vloeistof bereik, en die konsentrasie van crizotinib in serebrospinale vloeistof is Dit is die helfte van die halwe inhibisie konsentrasie! Die verhoogde effektiwiteit van X-396 kan gekombineer word met waterstofione en verhoogde intrakraniale effek in dieselfde konsentrasie as dit met ALK gekombineer word.
X-396 ondergaan tans kliniese toetse om te bepaal of dit klinies effektief is. Die struktuur van ander tweedegenerasie-geneesmiddels is soortgelyk aan dié van X-396, en die serebrospinale vloeistof-plasmakonsentrasieverhouding van die middels het ook toegeneem, wat 'n beter effek op intrakraniale gewasse sal hê.
Teoreties is daar maniere om die deurlaatbaarheid van SSS te verhoog deur die molekulêre volume te verminder, die vetoplosbaarheid daarvan te verhoog en dit te verander om te bind aan gewone uitvloeiproteïene op die bloedbreinversperring. Alectinib het 'n sterk CNS-deurlaatbaarheid as gevolg van swak binding aan P-glikoproteïen. Nog 'n tweede generasie ALK-remmer PF-06463922 is ontwerp om die uitvloei daarvan by die bloedbreinversperring en die tumoroppervlak te vermy en spesifiek die deurlaatbaarheid vir SSS en tumor te verhoog. Die beginsel is
om molekulêre gewig te verminder, vetoplosbaarheid te verhoog, Verander die aantal waterstofbindings.
Reguleer die bloedbreinversperring om die deurlaatbaarheid te verhoog
'N Ander oplossing om die konsentrasie van serebrospinale vloeistof te verhoog, is om die deurlaatbaarheid van die bloedbreinversperring te verhoog. Soos vroeër genoem, speel die bloedbreinversperring 'n passiewe en aktiewe rol: P-glikoproteïen is die belangrikste faktor wat stowwe aktief verwyder. Daarom is een van die oplossings om die binding van P-glikoproteïen aan die geneesmiddel te inhibeer.
In die muismodel kan die toevoeging van elacridar die intrakraniale konsentrasie van crizotinib na 70 uur tot 24 keer maak, en die plasmakonsentrasie is normaal, wat kan wees as gevolg van versadiging van die intrakraniale absorpsie. Aangesien die gesamentlike effek van die middels goed is, moet menslike proewe oorweeg word, en moet aandag geskenk word aan die studie in kombinasie met ceritinib en ander middels.
'N Ander navorsingsrigting fokus op vasoaktiewe kinien, soos die toepassing van kinienanaloge om die bloedbreinversperring deur prostaglandiene en stikstofoksied te reguleer. Diereeksperimente het getoon dat hierdie regime die SSS-inname van die middel kan verhoog en die algehele oorlewing kan verhoog. Vasoaktiewe kinien gekombineer met ALK-remmers kan die intrakraniale liggaam verhoog en kan kwantitatief bestudeer word deur middel van steekproefneming deur serebrospinale vloeistof of kliniese prognose.
Aanpassing van tumoromgewing
Aansienlike bewyse het getoon dat metastatiese gewaselle meer waarskynlik abnormale mikro-omgewings soos bloedvate, limfvate en ekstrasellulêre matrikse binnedring. Hierdie abnormale mikro-omgewing verhoog die vordering van tumor, metastase en behandelingsweerstand, wat veral belangrik is vir mutasies wat lei tot meer metastases.
Een teorie is dat die normalisering van die fisiologiese toestand van gesonde weefsel die pasiënt se prognose kan verbeter. Een van die hoofdoelstellings van normalisering is om die wanorde van die vaskulêre struktuur te hanteer. Die vaskulêre perfusie van hierdie bloedvate word verminder, wat die geneesmiddel wat die teikenweefsel bereik, verminder en plaaslike hipoksie veroorsaak. Hipoksie verhoog nie net die progressie van die gewas en metastase nie, maar is ook 'n teken van tumorinvasiwiteit en verminder die gevolge van suurstofafhanklike behandelings soos radioterapie.
VEGF-remmers is gebruik om wanorde van angiogenese te verminder en die vaskulêre mikro-omgewing te herstel. In die muisglioblastoma-model verminder die VEGF-remmer bevacizumab hipoksie en verhoog dit die effek van radioterapie. Hierdie soort voordele kan ook gesien word tydens behandeling met sitotoksisiteit wanneer bloedvate genormaliseer word, maar daar is geen studies gedoen oor die kombinasie van ALK- en VEGF-remmers nie.
ALK herskik die rol van NSCLC middelbrein radioterapie
Die ouderdom van pasiënte met ALK-herrangskikkingstumore is relatief laag, wat een van die belangrikste kwessies is wat in ag geneem moet word tydens die behandeling van intrakraniale letsels, omdat baie pasiënte nog werk, jong kinders het en hul gesin moet versorg. Dit vereis beskerming van kognitiewe funksies, veral belangrike kognitiewe funksies.
Met die ontdekking van ALK-remmers is die oorlewingsverwagting van hierdie pasiënte in jare bereken, en moet langtermynbeheer met minimale newe-effekte op lang termyn vooropgestel word. Pasiënte met ALK-herrangskikte NSCLC het 'n verlengde oorlewing, selfs al het hulle breinmetastases, wat die doel van die behandeling verander van eenvoudige palliatiewe tot die handhawing van die lewenskwaliteit en kognitiewe funksie van pasiënte.
As gevolg van die verlengde oorlewingstyd word pasiënte met kleiner metastases sterk aanbeveel om stereotaktiese radiochirurgie te oorweeg, want WBRT sal die vorming van geheue en die herroeping van inligting vernietig. Nietemin vereis diffuse breinmetastase steeds WBRT, wat 'n geleentheid kan wees om die beskadigde bloedbreinversperring te benut en terselfdertyd geteikende middels toe te pas om die konsentrasie van serebrospinale vloeistof te verhoog.
Daar is min inligting oor die newe-effekte van crizotinib tesame met radioterapie. Daarom moet pasiënte wat crizotinib ontvang vir intrakraniale letsels, die geneesmiddel vir minstens 1 dag voor radioterapie stop. By sommige pasiënte is crizotinib weer gebruik na radioterapie in die brein, en daar is gevind dat crizotinib steeds effektief is vir ekstrakraniale letsels na radioterapie, wat ook ooreenstem met die lae CNS-deurlaatbaarheid van geneesmiddels voor radioterapie.
Studies het gerapporteer dat pasiënte met breinmetastases van die ALK-herrangskikking aansienlik langer oorleeftyd het na bestraling as pasiënte met ALK-wildtipe. Dit kan te wyte wees aan verhoogde deurlaatbaarheid van die bloedbreinversperring en die verminderde uitdrukking van P-glikoproteïen binne weke na bestraling. Ten spyte van die verhoogde risiko vir newe-effekte van kombinasieterapie, is dit makliker om gekombineerde terapie-studies met minder newe-effekte van ALK-remmers uit te voer, en die verbeterde deurlaatbaarheid na radioterapie kan weer verder geteiken word.
Die punt wat beklemtoon moet word, is die volgorde van geteikende terapie en radioterapie. Verskeie verwante studies het getoon dat ALK-remmers voordeel kan trek uit voortgesette toediening, maar daar is geen vergelyking tussen verskillende ALK-remmers nie. Studies het getoon dat die gebruik van crizotinib na WBRT ook die beheer van intrakraniale letsels kan verbeter. Ter afsluiting, die data dui aan dat ALK-remmers na radioterapie aanbeveel kan word, en dat dit die doeltreffendheid van die geneesmiddel kan verbeter.
Riglyne en toekomstige aanwysings
In gevalle van vordering of breinmetastase, moet multidissiplinêre gesprekke wat onkologie, radioterapie, neurochirurgie, ens. behels, oorweeg word. Die National Comprehensive Cancer Treatment Network beveel aan dat pasiënte met asimptomatiese breinmetastases alleen crizotinib moet gebruik. Vir die vordering van intrakraniale letsels, moet SRS of WBRT oorweeg word wanneer daar simptome is, gevolg deur die toediening van ALK-inhibeerders. Indien die letsel met SRS behandel kan word, moet dit oorweeg word om heelbreinbestraling te vermy om nie kognitiewe funksie te beïnvloed nie.
Die riglyne beveel aan dat crizotinib of ceritinib steeds gebruik kan word by pasiënte met asimptomatiese progressie. Gevalverslae dui aan dat die duur van progressievrye oorlewing wissel tussen crizotinib en radioterapie na radioterapie. Die doeltreffendheid van die tweede generasie ALK-remmers moet klinici aanmoedig om hierdie middels te gebruik namate die siekte vorder om intrakraniale behandeling te verbeter.
As gevolg van die hoë waarskynlikheid van intrakraniale terugval wanneer ALK-remmers toegedien word, word gereelde MRI-ondersoeke na radioterapie vereis om die vordering van metastases te bepaal. Vir WBRT-behandelde metastases word dit aanbeveel om MRI elke 3 maande uit te voer. Natuurlik sal ALK-herrangskikkings daarby baat.
As die metastase verder vererger, moet die klinikus die gebruikte ALK-remmer verander, en as simptome voorkom, moet dit weer uitstraal; vanuit die perspektief van die risiko-voordeel-verhouding, verkies hulle steeds om weer behandel te word. Vir ALK herrangskikte intrakraniale letsels, as die bestraling en ALK-remmers vorder, lyk dit asof die kombinasie van pemetrexed die beste opsie is.
Die wysiging van ALK-gerigte inhibeerders om die algemene weerstand teen geneesmiddels te oorkom, die deurlaatbaarheid daarvan vir SSS te verbeter en die bindingskrag en effek daarvan te verbeter nadat die doelwit bereik is, meer en meer navorsing in hierdie verband. In die nabye toekoms sal die konsentrasie van hierdie middels in die SSS hoër wees en kan dit opeenvolgend toegepas word wanneer weerstand teen intrakraniale middels voorkom.
Met die toename in beskikbare DNS-toetstegnieke, kan pasiënte aangeraai word om biopsies te herhaal om die meganisme van geneesmiddelweerstand te bepaal soos hulle vorder, wat die kliniese toepassing van tirosienkinase-inhibeerders sal lei wat meer effektief is.
Gevolgtrekking
Die breinmetastasietempo van alle kankers neem toe. Een van die programme om die effektiwiteit te verhoog, is om 'n artikel op te stel oor die genetiese afwykings van spesifieke kankers, soos die herrangskikking van ALK. By pasiënte w
Met ALK-herrangskikte longkanker, het crizotinib getoon dat dit beter is as standaard chemoterapie, maar die beheer van intrakraniale letsels is steeds nie ideaal nie. Hierdie probleem, en die opkoms van mutasies wat verband hou met die gevolge van crizotinib, het die ontstaan van baie tweede-generasie anti-ALK middels veroorsaak wat op verskillende weë werk of die deurlaatbaarheid van die bloedbreinversperring verhoog.
In die tweede generasie anti-ALK-preparate, soos ceritinib, hoewel die P-glikoproteïen dit nog gedeeltelik uitpomp, het dit aansienlike beheer getoon van intrakraniale letsels. Die intrakraniale effek hang af van die doeltreffendheid van die geneesmiddel en die bloedbrein. Barrier-deurlaatbaarheid kan ander onverklaarbare faktore hê.
Omdat ALK-gerigte geneesmiddels relatief nuut is, is daar nog min navorsing oor die kombinasie van hierdie middel en radioterapie in die geval van breinmetastases, maar dit is ook een van die belangrikste en moontlik effektiewe programme in die kombinasieterapie. Ten slotte is dit duidelik gemaak dat pasiënte met NSKLC van ALK-herrangskikking aktief langer kan oorleef nadat hulle voordeel getrek het uit die nuwe medisyne.
Wat die kognisie en funksie van metastatiese letsels in die SSS betref, is verdere ondersoek na nuwe behandelingsopsies nodig om die lewensgehalte en funksionele prognose op te los. Daar is ook 'n dringende behoefte om medisyne-weerstandsmeganismes te bestudeer. Natuurlik is die eerste ding wat saak maak dat klinici die studie van pasiënte met breinmetastase moet versterk om die optimale tyd vir die toepassing van eerste- en tweedegenerasie-tyrosienkinase-remmers by NSCLC-pasiënte te verduidelik, asook die optimale tyd vir brein radioterapie.
