Chroniese inflammasie kan 'n verskeidenheid kwaadaardige gewasse veroorsaak, insluitend lewerkanker. Voorheen is algemeen geglo dat inflammasie tumorselle direk affekteer en hul differensiasie stimuleer om hulle teen die dood te beskerm. Universiteit van Kalifornië, San Diego Michael Karin en ander het bevind dat chroniese hepatitis lewerkanker stimuleer deur immuuntoesig te onderdruk. (Natuur. 2017 Nov 08. doi: 10.1038 / nature24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in tumor treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent lewerkanker.
Die navorsers het nie die tradisionele gemanipuleerde geenmutasie-geïnduseerde muismodel gebruik nie, maar 'n muismodel wat afgelei is van die natuurlike verloop van nie-alkoholiese steatohepatitis (NASH). Hierdie gewas is meer soortgelyk aan menslike lewerkanker. NASH is 'n chroniese progressiewe lewersiekte wat veroorsaak word deur ophoping van vet in die lewer. Dit kan lewerskade, fibrose en 'n groot aantal geenmutasies veroorsaak, wat lei tot sirrose, lewerversaking en hepatosellulêre karsinoom.
Die studie het bevind dat NASH-verwante geenmutasies die immuunstelsel, insluitend sitotoksiese T-selle, kan stimuleer om opkomende tumorselle te herken en aan te val; in mense en muise veroorsaak chroniese hepatitis egter ook die ophoping van immuunonderdrukkende limfosiet IgA+-selle.
In die stryd van twee immuunselle, IgA+-selle en sitotoksiese T-selle, wen immuunonderdrukkende limfosiete. IgA + selle druk Geprogrammeerde Dood Ligand 1 (PD-L1) en interleukin-10 uit, en inhibeer hepatotoksiese CD8 + T limfosiete direk deur PD-L1. Nadat T-selle onderdruk is, vorm lewergewasse en groei in chroniese hepatitismuise.
Daarbenewens, onder die 15 muise wat nie anti-tumor-sitotoksiese T-selle het nie, het 27% van die muise groot lewergewasse op 6 maande ontwikkel, en nie een van die muise met sitotoksiese T-selle het gewasse gehad nie. Daar is byna geen gewas in muise sonder immuunonderdrukkende limfosiete nie, wat die afwesigheid van IgA+-selle suggereer, sodat sitotoksiese T-selle losgelaat kan word om die anti-tumor effek te voltooi.
PD-L1 het die effek dat dit immuunonderdrukkende limfosiete veroorsaak om sitotoksiese T-selle te onderdruk, wat die swakheid van hierdie werkingsmeganisme blootlê. Toe die navorsers dwelms of genetiese ingenieurswese gebruik het om PD-L1 te inhibeer, is IgA + selle uit die lewer uitgeskakel. Gereaktiveerde toksiese T-selle speel 'n rol in die uitskakeling van gewasse. Dit bied teoretiese ondersteuning vir die blokkering van PD-L1 met PD-1 inhibeermiddels wat lewerkankerregressie kan veroorsaak. Die eerste lid van hierdie klas medisyne, nivolumab, is onlangs goedgekeur vir die behandeling van gevorderde hepatosellulêre karsinoom. Navorsers bestudeer hoe IgA +-selle in die lewer saamgevoeg word, in die hoop om maniere te vind om in te meng met die ophoping of generering van hierdie selle, en nuwe idees te verskaf vir die voorkoming of vroeë behandeling van lewerkanker.
Bristol-Myers Squibb se nivolumab (Nivolumab, Opdivo) is in September vanjaar deur die Amerikaanse FDA goedgekeur vir hepatosellulêre karsinoompasiënte na sorafenib-behandeling, wat die eerste en enigste FDA wat goedgekeur is in hierdie aanduiding van antitumor-immuunmiddels geword het.
Tans is PD-1-remmers insluitend Pembrolizumab (Keytruda), AstraZeneca se Durvalumab (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, Hengrui se SHR-1210, ens. Kliniese proewe vir lewerkankerbehandeling is aan die gang.
