Maart 2022: Bloedvate is veronderstel om soos bome op te tree, suurstof in weefsels te gooi sodat hulle kan floreer en immuunselle om infeksies skoon te maak. Die bos, daarenteen, kan skeefloop in gewasse. Vee brei vinnig uit en bult en draai teen skerp hoeke, wat dit moeilik maak om te onderskei tussen are en arteries. Dit begin eerder na 'n knoetsige wortelvloer as 'n woud lyk. Een dokter het dit as “’n chaotiese labirint” beskryf.
Chaos is 'n deug vir kanker. Daardie knoestige wortelvloer beskerm soliede gewasse teen immuunselle en het dwelmwetenskaplikes se grootste pogings die afgelope paar jaar om medisyne te ontwerp wat die immuunstelsel sal stimuleer en dit na die gewasse sal lei, verydel.
Navorsers aan die Universiteit van Pennsilvanië, aan die ander kant, glo dat hulle moontlik 'n middel ontdek het, 'n manier om die bloedare te hervorm. Kenners glo dat as dit werk, dit die weg kan baan vir CAR-T-behandelings wat soliede gewasse teiken, asook die doeltreffendheid van meer tradisionele tegnieke soos bestraling en chemoterapie verbeter.
“It’s a pretty innovative and possibly essential strategy,” said Patrick Wen, a Dana-Farber neuro-oncologist who was not involved in the study. “They did an excellent job. This is a novel approach to enhancing immunotherapy.”
Avastin, 'n anti-VEGF-teenliggaam wat 'n groot sukses geword het, het konsekwent nie daarin geslaag om oorlewing in 'n verskeidenheid kankers te verhoog nie.
Wetenskaplikes sal dieper in die onderwerp moet delf. Fan het gedemonstreer dat 'n proses bekend as "endoteelseltransformasie" deel van die probleem is in twee publikasies wat in 2018 gepubliseer is. Die selle wat die bloedare om die gewas voer, ontwikkel stamselagtige eienskappe, wat hulle in staat stel om tegelyk te vermeerder en uit te brei. koers as stamselle.
Fan het aan Endpoints gesê: "Daar is 'n genetiese herprogrammering." “Hulle sal baie meer aggressief raak.”
Hoe het daardie herprogrammering egter plaasgevind? Fan het geredeneer dat as hy die pad kon vaspen, hy dan 'n tegniek kan skep om dit te blokkeer. Hy het begin deur kinases uit te slaan, wat sellulêre motors is wat epigenetiese verandering, of "herprogrammering" kan bevorder in endoteelselle wat geïsoleer is van pasiënte met glioblastoom, 'n soort aggressiewe breinkanker. Uit 518 het 35 metamorfose vermy, met PAK4 wat besonder goed presteer het.
Die navorsers het volgende gewasse in muise geplaas, waarvan sommige PAK4 gehad het en ander waarvan die kinase geneties verwyder is: 80% van die PAK4-tekorte muise het vir 60 dae geleef, terwyl al die wilde-tipe muise na 40 dae dood is. T-selle het gewasse makliker binnegeval in PAK4-tekorte muise, volgens Fan se studie.
Dit was 'n gelukkige ontdekking: 'n dekade gelede, toe kinase-inhibeerders die woede was, het dwelmmaatskappye baie PAK-inhibeerders geskep. Baie is verlaat, maar Karyopharm het onlangs Fase I betree met 'n PAK4-remmer.
To determine if drug developers could take advantage of this discovery, Fan and his colleagues used T cells from mice and created a CAR-T treatment to attack cancers.
Drie verskillende regimens is aan die muise gegee. Omdat die CAR-T-terapie nie die gewas deur die are kon bereik nie, was dit nie in staat om die tumorgrootte op sy eie te krimp nie. Op sy eie het die Karyopharm-medikasie geen effek gehad nie. Na vyf dae kon hulle egter die gewasgrootte met 80% krimp. Die bevindings is vandeesweek in Nature Cancer gepubliseer.
Fan het opgemerk: "Dit is werklik 'n oogopenende resultaat." “Ek glo ons is getuie van iets heel buitengewoons.”
Dit is natuurlik net in muise, maar Fan het reeds aansienlike bewyse gevind vir PAK4 se deelname aan kanker. Terwyl Fan nog aan sy eksperiment gewerk het, is 'n publikasie van Antoni Ribas se UCLA-span in Desember in Nature Cancer gepubliseer, wat bewys dat PAK4-inhibeerders T-selle kan help om rondom diverse soliede gewasse te infiltreer. Hulle het in muise getoon dat dieselfde Karyopharm-remmer die effekte van PD-1-inhibeerders kan verbeter, wat geaktiveerde T-selle in staat stel om gewasse meer effektief te bereik.
