Helmikuussary 2023, 1. vaiheen tutkimuksessa yhdessä laitoksessa havaittiin, että oli turvallista ja mahdollista, että ihmiset, joilla on vahvasti esikäsitelty suuri B-solulymfooma (LBCL), voivat käyttää CD22-ohjattua kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluterapiaa CD19:n uusiutumisen jälkeen. -ohjattu CAR T-soluterapia. Lisäksi potilailla oli korkea kokonaisvasteprosentti (ORR), ja näiden potilaiden täydelliset vasteet (CR:t) havaittiin kestäviksi.
Tutkimuksen johtavan kirjoittajan Matthew J. Frankin, MD, PhD, lääketieteen apulaisprofessori Stanfordin syöpäinstituutin luuydinsiirto- ja soluterapiaosaston esityksessä sanoi: "Yksittäinen CAR22-infuusio tuotti korkean vasteen raskaasti esikäsitellyillä potilailla. suuret B-solulymfoomapotilaat, jotka uusiutuivat CAR19:n jälkeen." Frank on tutkimuksen johtaja ja lääketieteen apulaisprofessori.
CD19-ohjattu CAR T-soluterapia has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank totesi: "Kronisen pahenemisen jälkeen annetuista parantavista hoidoista on pulaa." Karnitiinihoidon jälkeen uusiutuvien potilaiden huonon ennusteen vuoksi uusille hoitomuodoille on kiireellisesti täyttämätön kysyntä.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell ei-Hodgkin-lymfooma were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
Kaikilla kohortin potilailla oli uusiutunut/refraktaarinen LBCL, mukaan lukien diffuusi LBCL, jota ei ole erikseen määritelty, transformoitunut follikulaarinen lymfooma, marginaalialueen lymfooma, krooninen lymfaattinen leukemia/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Potilaat saivat joko 1 x 106 (annostaso 1) tai 3 x 106 (annostaso 2) CD22-kohdistettua lääkettä (annostaso 2). Ennen infuusiota potilaat saivat suonensisäisesti fludarabiinia (30 mg/m2) ja syklofosfamidia (500 mg) lymfaattia tuhoavaa kemoterapiaa varten.
Tutkimuksen ensisijaiset tavoitteet olivat valmistuksen toteutettavuus, vaiheen 2 annossuositus, turvallisuus ja myrkyllisyys. Tutkijan arvioima ORR, vasteen kesto, etenemisvapaa eloonjääminen (PFS), kokonaiseloonjääminen (OS), CAR T:hen liittyvä toksisuus, CD22-antigeenin ilmentyminen, CAR-positiiviset solutasot veressä ja seerumin sytokiiniprofilointi olivat toissijaisia päätepisteitä.
41 osallistuneesta potilaasta CAR T-solutuote valmistettiin onnistuneesti 38:lle (95 %), koska kahdella ei ollut riittävästi T-soluja leukafereesiin. Keskimääräinen kesto leukafereesin ja infuusion välillä oli 2 päivää.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular lymfooma. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Mediaaniseuranta-aika kaikilla potilailla oli 18.4 kuukautta (vaihteluväli: 1.5-38.6), jolloin ORR oli 68 % ja CR oli 53 %. Mediaani PFS oli 2.9 kuukautta (95 % luottamusväli [CI], 1.7-NR) ja mediaani OS oli 22.5 kuukautta (95 % CI, 8.3-NR).
Annostasolla 1 (n = 29) potilaita seurattiin keskimäärin 14.1 kuukauden ajan (vaihteluväli 1.5-38.6), mikä osoitti 66 %:n ORR:n ja 52 %:n CR:n. Mediaani etenemisvapaa elinaika oli 3.0 kuukautta (95 % CI, 1.6-NR) ja mediaani kokonaiseloonjääminen oli NR (95 % CI, 8.3-NR).
Annostasolla 2 (n = 9) seurannan mediaani oli 27.1 kuukautta (vaihteluväli: 24.7-33.5), ORR oli 78 % ja CR-suhde 55 %. Mediaani PFS oli 2.6 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 1.3-NR) ja mediaani OS oli 22.5 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 5.5-NR).
Vain yksi niistä 1 potilaasta, jotka saavuttivat CR:n, oli uusiutunut tietojen katkaisuhetkellä, mikä osoittaa, että CR:t ovat kestäviä. Kolmanteen kuukauteen mennessä kaikki potilaat, jotka olivat edistyneet hoidossa, olivat tehneet niin.
95%: lla potilaista sytokiinien vapautumisoireyhtymä was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi.
Yksi potilas annostasolla 2 kuoli sepsikseen päivänä 40, ja yhdelle potilaalle kehittyi hoitoon liittyvä myelodysplasia/akuutti myelooinen leukemia ilman näyttöä LBCL:n uusiutumisesta 11 kuukautta CD22-ohjatun hoidon saamisen jälkeen.
Vaiheen 2 suositeltu annostaso määritettiin 1.
Aiemmin julkaistut tiedot kertoivat yksityiskohtaisesti kolmen ensimmäisen potilaan hoidon.
Kaikilla kahdella potilaalla oli korkean riskin ominaisuuksia ja he ovat saaneet vähintään viisi aikaisempaa hoitolinjaa, mukaan lukien CD19-ohjattu CAR T-soluhoito. Yksi potilaista oli aiemmin saanut kaksi CAR T-soluhoitoa, joista toinen kohdistui CD19:ään ja CD20:een. Kaikki kolme potilasta saavuttivat CR:n, ja potilas 3 saavutti CR:n päivänä 28. CR:t säilytettiin yli kolme vuotta.
Frank totesi myös, että "CAR22:n leviäminen on kymmenen kertaa suurempi ja pysyvämpi kuin CAR19".
Saadakseen lisätietoja potilaista, joilla on uusiutuminen CD19-ohjatun CAR-T-soluhoidon jälkeen, ollaan perustamassa tämän aineen suunniteltua vaiheen 2 monikeskustutkimusta. Oikeudenkäynti alkaa todennäköisesti tänä kesänä.
Viitteet
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B solulymfooma who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et ai. CD22-ohjattu CAR-T-soluhoito indusoi täydelliset remissiot CD19-ohjatussa CAR-refraktorisessa suuressa B-solulymfoomassa. Verta. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
