Kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni va miya metastazi
Ilgari, kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni (NSCLC) miya metastazlari yomon prognozga ega bo'lib, o'rtacha omon qolish muddati 7 oy edi. Ammo o'simtaga xos mutatsiyalar ushbu miya metastazlari uchun maqsadli terapiya to'lqinini keltirib chiqardi va umumiy omon qolish vaqtini yaxshilashi mumkin. ALK ning qayta tuzilishi NSCLC ning taxminan 2% dan 7% gacha ko'rinishi mumkin, shuning uchun u rivojlangan NSCLC uchun terapevtik nishonga aylandi. Amerika Qo'shma Shtatlaridan professorlar Chjan Isabella va Lu Bo yaqinda The Lancetonology jurnalida tegishli sharhni e'lon qilishdi, u hozir quyidagicha taqdim etilgan:
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the shish mexanizmi
Ikkinchi avlod ALK inhibitörleri intrakraniyal lezyonlarni yaxshiroq nazorat qiladi, ammo ular mos kelmaydi, bu bizni davolashning boshqa usullarini o'rganishni talab qiladi. Ushbu maqola ALK ning CNS metastazidagi rolini, intrakranial lezyonlarning ALK maqsadli terapiyasini va hozirgi davolash usullariga chidamliligini ko'rib chiqadi.
Qon-miya to'sig'ining roli
Qon-miya to'sig'i miyani toksik moddalarning kirib kelishidan himoya qiladi, ammo tizimli dori vositalarining miya parenximasiga etib borishini qiyinlashtiradi. Blokirovka qilish nuqtai nazaridan qon-miya to'sig'i bir nechta xususiyatlarga ega: masalan, endotelial hujayralar va peritsitlar va astrotsitlarni o'z ichiga olgan kompleks qo'llab-quvvatlovchi tuzilish o'rtasidagi uzviy bog'liqlik parakrin o'tkazuvchanligi orqali qon-miya to'sig'ini tartibga solishi mumkin; yuqori qarshilik, periferik kapillyarlarga nisbatan qariyb 100 marta, ba'zi qutbli molekulalarni tanlab blokirovka qiladi.
Qon-miya to'sig'ini kesib o'tadigan tizimli davolashning bir qismi effluks tashuvchilar tomonidan chiqarib yuboriladi. Eng keng tarqalgan efflux tashuvchilar P-glikoprotein, ko'p dori-darmonlarga qarshilik oqsili 1-6, ABCG2.
Metastaz bo'lsa, qon-miya to'sig'ining yaxlitligi buziladi. Bu vaqtda u yerdagi tomirlar strukturasi ko'proq o'simta hosil qiluvchi to'qimalarning tomir tuzilishiga o'xshaydi va shikastlangan qattiq birikma yuqori o'tkazuvchan tomir sifatida namoyon bo'ladi. Qon-miya to'sig'ining o'tkazuvchanligini oshirish strategiyalari radioterapiya, gipertonik vositalar, yuqori intensivlikdagi ultratovush nurlari va bradikinin analoglari orqali uning to'siqlarini jismoniy yo'q qilishni o'z ichiga oladi.
ALK ingibitorlari bilan bog'liq ko'proq maqsadli dasturlar preparatni tashqariga chiqarishni inhibe qilishi va uni miya parenximasi va o'simta hujayralariga yanada samarali o'tkazishi mumkin.
ALKni qayta tashkil etish
ALK geni bilan bog'liq translokatsiyalar NSCLC ning taxminan 2-7 foizida uchraydi, eng keng tarqalgani EML4-ALK translokatsiyasi. Qayta tartibga solish avtofosforilatsiyaga va ALKning doimiy faollashuviga olib keladi, shu bilan RAS va PI3K signalizatsiya kaskadini faollashtiradi (ichki qismga qarang). RASni faollashishi o'simtaning yanada tajovuzkor xususiyatlariga va klinik prognozning yomonlashishiga olib kelishi mumkin.
Kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni maqsadli terapiya mexanizmini ALK qayta tashkil etish. U to'g'ridan-to'g'ri ALK rearrangement oqsillarini (LDK378, X396, CH5424802 kabi) nishonga olishi mumkin; Bundan tashqari, u yuqori oqim effektorlarini (masalan, EGFR) yoki quyi oqim yo'llarini (masalan, PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinaz) yo'naltirishi mumkin, bu hujayra siklining rivojlanishi, omon qolishi, ko'payishi, va vaskulyarizatsiya; u DNK ta'mirlashni maqsad qilishi mumkin; shuningdek, hujayra o'sishini rag'batlantiradigan oqsil hosil bo'lishini ham maqsad qilishi mumkin (masalan, EGFR ligandlari, VEGF).
EGFR mutatsiyalari bo'lgan bemorlarga o'xshab, ALK ning qayta tuzilishi bo'lgan bemorlar yovvoyi turdagi bemorlarga qaraganda yoshroq bo'lishi mumkin, kamroq chekadi yoki chekmaydi va deyarli barchasi adenokarsinoma tipidagi NSCLC hisoblanadi.
Bir nechta tadqiqotlar NSCLC-da ALKni qayta tashkil etishning prognostik ahamiyatini baholadi, ammo natijalar bir-biriga aralashmaydi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ALK qayta tashkil etilgan NSCLC 5 yil ichida kasallikning rivojlanish yoki takrorlanish xavfini ikki baravar oshiradi va ko'plab metastazlarni rivojlantiradi. ALKni qayta tashkil etuvchi bemorlarda tashxis qo'yilganda ko'proq metastazlar mavjud va perikard, plevra va jigarda metastaz xavfi katta. ALKni qayta tashkil etish va yovvoyi tipdagi bemorlar relaps, kasalliksiz omon qolish va umuman omon qolish jihatidan o'xshash deb da'vo qiladigan tadqiqotlar mavjud; ALKni qayta tashkil etish I-III bosqichidagi NSCLC bemorlarida umumiy omon qolishni yaxshilaganligini ko'rsatadigan tadqiqotlar ham mavjud.
ALK qayta tashkil etilishi NSCLC miyaga ko'proq o'tkazilishiga kelsak, ma'lumotlar juda o'zgaruvchan. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, NSCLC miya metastazlari bo'lgan bemorlarning 3% ALK translokatsiyasini va 11% kuchaytirilishini ko'rishi mumkin. Ushbu tadqiqot metastazda ALK genining nusxasi soni ortib borishini ko'rsatadi, bu metastaz paytida ALK translokatsiyasi o'simta hujayralarining selektiv afzalligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Krizotinibning miya metastazidagi ahamiyati
Pfizerning krizotinib - AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan ALK, MET va ROS tirozin kinazlarini nishonga olgan holda, ALK qayta tashkil etish progresyoni uchun tasdiqlangan kichik molekula inhibitori. ALK va MET tirozin kinazalarini inhibe qilish orqali krizotinib faollashtirilgan ALK ning tirozin fosforillanishini inhibe qilishi mumkin.
Bir qator tadqiqotlar, jumladan, krizotinibni ilg'or progressiv ALK bilan qayta tashkil etilgan NSCLC bilan kasallangan bemorlar uchun standart kimyoterapiya rejimlari bilan taqqoslash, birinchisining progressiv omon qolish, o'sma samaradorligi va umumiy hayot sifati yaxshiroq ekanligini ko'rsatdi. Boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, 12-haftada krizotinibning umumiy ob'ektiv intrakranial samarali tezligi va kasalliklarni nazorat qilish darajasi mos ravishda 18% va 56% edi; Ilgari davolanmagan bemorlarda ushbu preparatni qo'llashdan keyin intrakranial rivojlanishning o'rtacha vaqti 7 oyni tashkil etdi. 12-haftada intrakranial lezyonlarni nazorat qilish tizimli lezyonlarga yaqin edi.
Ilgari intrakranial radioterapiya o'tkazgan bemorlarning umumiy samaradorligi va nazorat qilish muddati yaxshilandi. Umumiy intrakranial samaradorlik darajasi 33% ni, 12 haftada kasallikni nazorat qilish darajasi 62% ni va rivojlanishning o'rtacha vaqti 13.2 oyni tashkil etdi. Krizotinibdan foydalanishni davom ettiradigan bemorlarning o'sib borishi muhim, ammo ularning umr ko'rish davomiyligi ushbu preparatni rivojlanish paytida davom ettirmaganlarga qaraganda ko'proq.
Yaqinda krizotinib birinchi bosqich davolash 3 bosqichi sifatida ilgari miya metastazlari uchun radioterapiya o'tkazgan va intrakranial progressiyaning o'rtacha vaqti kemoterapiya guruhiga teng ekanligini aniqlagan 79 bemorni qamrab oldi. Ushbu tadqiqotning muhim jihati shundaki, birinchi navbatda barcha bemorlar radioterapiya bilan davolangan va bundan oldingi PROFILE tadqiqotida radioterapiya samaradorligini oshirishi mumkinligi va shu sababli faqat krizotinib tomonidan kelib chiqqan intrakranial ta'sirni haddan tashqari ta'kidlaganligi ko'rsatilgan.
ALK miya metastazini qayta tashkil etish haqidagi tegishli ma'lumotlar klinik tadkikotlarning amaliy hisobotlari va kichik guruhlar tahlilidan olingan. Ushbu ma'lumotlarni tahlil qilganda, bemorning ish hisobotida ta'riflangan xususiyatlarini baholash muhimdir, chunki ko'plab tadqiqotlar turli xil holatlarni farq qilmasdan o'z ichiga olgan: simptomatik va asemptomatik metastazlar, davolashdan oldin. turli xil kuzatuvlar. Ikkinchi avlod ALK inhibitörlerini o'rganishda, shuningdek, krizotinib ilgari ishlatilganmi yoki yo'qligini farqlash kerak.
Ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, krizotinibning intrakranial samaradorligi turlicha. Ko'pgina bemorlarda ekstrakraniyal lezyonlarning qisman va to'liq remissiyasi kuzatiladi, ammo CNS o'smalari o'sib ulg'aygan va shuning uchun kimyoviy terapiya qilish yoki u
ikkinchi avlod dorilarining se.
Krizotinib odatda samarali bo'lishiga qaramay, ALK-qayta tashkil etilgan NSCLC bilan kasallangan bemorlarning ko'pchiligida davolanish paytida metastazlar yoki progresiyalar davom etadi. Dastlabki tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, CNS bemorlarning deyarli yarmida krizotinib bilan davolash paytida davolanishning asosiy muvaffaqiyatsiz joyidir. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, CNS davolashning muvaffaqiyatsizligi bemorlarning 70 foizida kuzatiladi! Bu krizotinibning CNS o'tkazuvchanligi yomonligi bilan bir qatorda cheklangan passiv diffuziya va P-glikoproteinni faol ravishda pompalanishi bilan bog'liq.
Tadqiqot natijasi o'laroq ALK o'pka saratoni miya metastazlarini qayta tashkil etgan bemorlarda krizotinibni davolash paytida miya omurilik suyuqligidagi preparat konsentratsiyasini aniqladi: 0.617 ng / ml, sarumdagi konsentratsiya esa 237 ng / ml ni tashkil qiladi. CNS-ga asoslangan lezyonlarning rivojlanishining izohi shundaki, metastaz jarayoni birlamchi o'sma yoki krizotinib bilan bog'lanish sohasidagi mutatsiyalarga qaraganda ancha tajovuzkor.
Miya metastazida ikkinchi avlod ALK inhibitorlarining roli
Novartisning seritinib - bu FDA tomonidan tasdiqlangan ikkinchi avlod ALKga xos tirozin kinaz inhibitori, shuningdek, IGF-1R, insulin retseptorlari va ROS1 ni maqsad qiladi. Boshqa yo'llar orqali seritinib ALK avtofosforillanishini va STAT3 quyi oqimini inhibe qiladi. 1-bosqichda o'tkazilgan tadqiqotda krizotinibsiz bemorlarning samarali darajasi 62% ni tashkil etdi. Shu nuqtai nazardan, 2-bosqich bo'yicha ikkita tadqiqot ishlab chiqilmoqda va amalga oshirilmoqda.
Roche alektinib davolashda erishgan yutuqlari uchun allaqachon FDA tomonidan tasdiqlangan. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, krizotinib bilan davolanmagan ALKni qayta tashkil etgan NSCLC bo'lgan bemorlarda alektinibning samarali darajasi 93.5% ni tashkil qiladi (43/46 holat) va hozirda tegishli 3 bosqichni o'rganish davom etmoqda.
Klinikadan oldin olib borilgan farmakologiya tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, alektinib krizotinibga qaraganda yaxshiroq CNS dori o'tkazuvchanligiga ega va preparatning CNS dori konsentratsiyasi sarum konsentratsiyasining 63-94% ni tashkil qiladi. Buning sababi shundaki, alektinib krizotinib va seritinibdan farq qiladi, P glikoprotein unga ta'sir qilmaydi va uni intrakranial muhitdan faol ravishda chiqarib bo'lmaydi.
Krizotinibga chidamli bemorlarni o'rganish davomida, kiritilgan 21 bemorning 47 tasi asemptomatik miya metastazlari yoki miya metastazlari bo'lgan, ammo davolanmagan bemorlar, 6 bemor alektinibdan so'ng to'liq remissiyaga erishgan, 5 bitta bemor qisman remissiyaga erishgan va sakkizta bemorda barqaror o'smalar mavjud.
Ushbu tadqiqotda 5 bemorda miya omurilik suyuqligi o'lchovi o'tkazildi va sarum va miya omurilik suyuqligining konjuge bo'lmagan konsentratsiyasi o'rtasida chiziqli bog'liqlik borligi aniqlandi. Serebrospinal suyuqlikdagi eng past kontsentratsiya 2.69 nmol / L ni tashkil qiladi, bu ilgari xabar qilingan ALK inhibitörlerinin yarim inhibitör konsentratsiyasidan oshadi, deb taxmin qilinadi. Tadqiqotning ikkinchi bosqichida krizotinib olmagan 14 bemor alektinib bilan davolangan va 9 bemor 12 oydan ko'proq vaqt davomida progressiv holda omon qolgan.
FDA tomonidan tasdiqlangan yana bir yangi davolash usuli, ARIAD Pharmaceuticals 'brigatinib nafaqat ALKni inhibe qiladi, balki EGFR va ROS1 ni ham maqsad qiladi. Preparat bo'yicha olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, krizotinibga chidamli bemorlarning 16 nafari preparatni boshlaganida allaqachon intrakraniyal metastazga ega bo'lgan va ushbu 4 bemorning 5 nafari preparatni qabul qilganidan keyin tasvirni namoyish etgan. samarali.
Birinchi va ikkinchi avlod tirozin kinaz inhibitörlerinin CNS faolligi bo'yicha ozgina tadqiqotlar mavjud, ammo ko'p markazli randomizatsiyalangan 3-bosqich sinovlari mavjud.
Pial metastazida ALK inhibitörlerinin roli
ALKni qayta tiklash lezyonlarida pial meningeal metastaz bo'yicha tadqiqotlar kam, chunki umumiy prognoz yomon va terapevtik ta'sirni aniqlash qiyin. Ba'zi odamlar NSCLC pial meningeal metastazining 125 holatini o'rganishdi va butun miya radioterapiyasi (WBRT) dan keyin umumiy omon qolish yaxshilanmaganligini aniqladilar, ammo subaraknoid kimyoviy terapiyadan keyin yashash muddati uzoqroq edi.
NSCLC pial meningeal metastazining 149 ta holatini retrospektiv tahlil qilishda subaraknoid kimyoviy davolash, EGFR inhibitörleri va WBRT so'ng bemorlarning umumiy omon qolish yaxshilandi. Shuningdek, ALK bilan qayta tashkil qilingan pial meningeal metastazlari bo'lgan bemorlarda krizotinib va metotreksatning subaraknoid bilan ishlatilishi intrakranial lezyonlar yaxshilanganligini ko'rsatadigan holatlar haqida bir nechta ma'lumot mavjud. Ammo ma'lumotlar juda kam va xulosa qilish mumkin emas.
Pial meningeal metastazdagi boshqa ikkinchi avlod dorilarining roli hali aniq emas, ammo hozirda qo'llanilgan intrakranial kemoterapi rejimi va alektinib yoki tirozin kinaz inhibitörleri eng samarali bo'lib ko'rinadi.
Tirozin kinaz inhibitori qarshiligiga qarshi qarshi hujum
Ko'p krizotinibli bemorlarda orttirilgan qarshilik paydo bo'ldi va ko'plari CNSda paydo bo'ldi. Krizotinibning intrakranial ta'sirini kuchaytirishga urinish - dozani oshirish. Ba'zi holatlarda, krizotinibning bitta dozasi standart rejimda 250 mg dan 1000 mg gacha oshirildi; ba'zilari boshqa dorilar bilan birlashtirilib, krizotinibni 600 mg gacha oshirganda.
Dozani oshirishda, ta'sir ma'lum darajada yaxshilandi; Buning izohi shundaki, krizotinib katta dozaga ega va dorilarning kombinatsiyasi boshqa dorilar uchun ALKni qayta tashkil etish o'smalarining samaradorligini oshiradi.
Hozirgi ikkinchi avlod ALK inhibitörleri seritinib, alektinib va brigatinibning maksimal samaradorligi 58-70% ni tashkil qiladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ikkinchi avlod tirozin kinaz inhibitörlerini chidamli qiladigan ba'zi bir mutatsiyalar, boshqa tirozin kinaz inhibitörleri tomonidan nishonga olinishi mumkin.
EML4-ALK sintezi ko'plab turdagi o'smalarning o'sishida muhim rol o'ynaydigan Hsp90 bilan bog'liqligi haqida dalillar mavjud. Ganetespib, AUY922, retispamitsin, IPI-504 va boshqa dorilar kabi NSCLC hujayralari ALKni qayta tashkil etish, ALK termoyadroviy oqsilining parchalanishi orqali apoptoz va o'simta regressiyasiga olib kelishi mumkin.
Krizotinib plyus IPI-504 kombinatsiyalangan terapiyasi allaqachon juda hayajonli o'smaning regressiya ta'siriga erishishi mumkin. Bundan tashqari, krizotinibga chidamli o'simta hujayralari ham Hsp90 inhibitörlerine nisbatan sezgirligini ko'rsatdi. Hozirda 1-bosqich va 2-bosqich bilan bog'liq sinovlar mavjud.
Krizotinibning qarshiligini engib o'tish uchun quyi oqim yoki boshqa aktivizatsiya yo'llari ham rejalashtirilgan. Masalan, mTOR, PI3K, IGF-1R va boshqalar bo'yicha tegishli tadqiqotlar mavjud. Keyingi avlod sekvensiya texnologiyasida giyohvandlikka qarshi boshqa texnologiyalarni ishlab chiqish va siklinga bog'liq kinazalar, avora kinazalar va epigenetik regulyatorlarga qarshi eksperimentlar o'tkazish kutilmoqda.
ALK inhibitörlerini CNS o'tkazuvchanligini yoki faoliyatini yaxshilash uchun sozlang
Noyob xususiyatlarga ega bo'lgan ikkinchi avlod ALK inhibitörleri qon-miya to'sig'idan o'tishlari mumkin, shu bilan CNS ichidagi dozani oshirish masalasini tanlab hal qilishadi. Sichqoncha modelida X-396 ning miyadagi o'tkazuvchanligi krizotinibga teng, X-396 nazariy jihatdan miya omurilik suyuqligidagi yarim inhibitor kontsentratsiyasining to'rt baravaridan ko'prog'iga yetishi mumkin va krizotinibning miya omurilik suyuqligidagi kontsentratsiyasi bu yarimga teng yarim inhibisyon konsentratsiyasi! X-396 samaradorligining ortishi vodorod ionlari bilan va ALK bilan qo'shilganda bir xil kontsentratsiyadagi intrakranial ta'sirning kuchayishi bilan birlashtirilishi mumkin.
X-396 hozirda klinik jihatdan samaradorligini baholash uchun klinik sinovlardan o'tmoqda. Boshqa ikkinchi avlod dorilarining tuzilishi X-396 ga o'xshaydi va dorilarning miya omurilik suyuqligi-plazmadagi konsentratsiyasi nisbati ham oshdi, bu esa intrakranial shishlarga yaxshi ta'sir qiladi.
Nazariy jihatdan, CNS ning o'tkazuvchanligini molekulyar hajmini kamaytirish, uning yog'da eruvchanligini oshirish va qon-miya to'sig'idagi umumiy oqish oqsillari bilan bog'lanishni oldini olish uchun o'zgartirish orqali oshirish usullari mavjud. Alektinib P glikoprotein bilan yomon bog'langanligi sababli kuchli CNS o'tkazuvchanligiga ega. Boshqa ikkinchi avlod ALK inhibitori PF-06463922 uning qon-miya to'sig'i va o'simta yuzasida chiqib ketishini oldini olish va CNS va o'simta o'tkazuvchanligini oshirish uchun mo'ljallangan. Bu tamoyil
molekulyar og'irlikni kamaytirish, yog'da eruvchanligini oshirish, vodorod bog'lanishlari sonini o'zgartirdi.
O'tkazuvchanlikni oshirish uchun qon-miya to'sig'ini tartibga soling
Dori-darmonli o'murtqa suyuqlik konsentratsiyasini oshirishning yana bir yechimi bu qon-miya to'sig'ining o'tkazuvchanligini oshirishdir. Avval aytib o'tganimizdek, qon-miya to'sig'i passiv va faol rolga ega: P glikoprotein moddalarni faol ravishda olib tashlaydigan asosiy omil. Shuning uchun, yechimlardan biri bu P glikoproteidni preparat bilan birikishini inhibe qilishdir.
Sichqoncha modelida elakridar qo'shilishi krizotinibning intrakranial konsentratsiyasini 70 soatdan keyin 24 martagacha oshirishi mumkin va plazmadagi kontsentratsiyasi normal, bu esa intrakranial yutilishning to'yinganligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Dori vositalarining birgalikdagi ta'siri yaxshi bo'lganligi sababli, odamning sinovlarini ko'rib chiqish kerak va ceritinib va boshqa dorilar bilan birgalikda o'rganishga e'tibor qaratish lozim.
Boshqa tadqiqot yo'nalishi vazoaktiv kininga qaratilgan, masalan, prostaglandinlar va azot oksidi orqali qon-miya to'sig'ini tartibga solish uchun kinin analoglarini qo'llash. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar shuni ko'rsatdiki, ushbu rejim preparatning CNS iste'molini ko'paytirishi va umumiy hayot darajasini oshirishi mumkin. Vazoaktiv kinin ALK inhibitörleri bilan birlashganda intrakraniyal tanani ko'paytirishi mumkin va miya omurilik suyuqligi olish yoki klinik prognoz orqali miqdoriy ravishda o'rganilishi mumkin.
O'simta mikro muhitini sozlash
Muhim dalillar shuni ko'rsatdiki, metastatik o'sma hujayralari qon tomirlari, limfa tomirlari va hujayradan tashqari matritsa kabi g'ayritabiiy mikro muhitlarga ko'proq ta'sir qiladi. Ushbu g'ayritabiiy mikro muhit o'smaning rivojlanishini, metastazni va davolanishga chidamliligini oshiradi, bu ayniqsa ko'proq metastazlarga olib keladigan mutatsiyalar uchun juda muhimdir.
Bir nazariya shundaki, sog'lom to'qimalarning fiziologik holatini normallashtirish bemorning prognozini yaxshilashi mumkin. Normallashtirishning asosiy maqsadlaridan biri bu tartibsiz qon tomir tuzilishi bilan kurashishdir. Ushbu qon tomirlarining qon tomirlari perfuziyasi kamayadi, bu preparatning maqsadli to'qimalarga etib borishini kamaytiradi va mahalliy gipoksiya keltirib chiqaradi. Gipoksiya nafaqat o'smaning rivojlanishini va metastazni oshiradi, balki o'smaning invazivligining belgisidir va radioterapiya kabi kislorodga bog'liq muolajalar ta'sirini kamaytiradi.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bevasizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK NSCLC o'rta miya radioterapiyasining rolini o'zgartiradi
ALKni qayta tashkil etish o'smalari bo'lgan bemorlarning yoshi nisbatan past, bu intrakranial lezyonlarni davolashda e'tiborga olinishi kerak bo'lgan asosiy masalalardan biri hisoblanadi, chunki ko'plab bemorlar hanuzgacha ishlamoqda, yosh bolalari bor va oilalariga g'amxo'rlik qilishlari kerak. Bu kognitiv funktsiyalarni, ayniqsa muhim kognitiv funktsiyalarni himoya qilishni talab qiladi.
ALK inhibitörlerinin kashf qilinishi bilan, ushbu bemorlarning umr ko'rish davomiyligi yillar davomida hisoblab chiqilgan va minimal uzoq muddatli yon ta'sirga ega bo'lgan uzoq muddatli nazoratga ustunlik berish kerak. ALKni qayta tashkil etgan NSCLC bilan og'rigan bemorlarda miya metastazlari bo'lsa ham, uzoq umr ko'rishadi, bu esa davolashning maqsadini oddiy palyativdan bemorlarning hayot sifatini va kognitiv funktsiyalarini saqlashgacha o'zgartiradi.
Omon qolish muddati uzoqroq bo'lganligi sababli, kichikroq metastazlar bo'lgan bemorlarga stereotaktik radiojarrohlikdan foydalanish tavsiya etiladi, chunki WBRT xotira shakllanishini va ma'lumotni eslab qolishni buzadi. Shunga qaramay, diffuz miya metastazlari hali ham WBRTni talab qiladi, bu shikastlangan qon-miya to'sig'idan foydalanish va bir vaqtning o'zida miya omurilik suyuqligi kontsentratsiyasini oshirish uchun maqsadli dorilarni qo'llash imkoniyati bo'lishi mumkin.
Krizotinibning radioterapiya bilan birlashtirgan yon ta'siri haqida ma'lumotlar kam. Shuning uchun intrakranial lezyonlar uchun krizotinib olgan bemorlar radioterapiyadan oldin kamida 1 kun davomida preparatni to'xtatishi kerak. Ba'zi bemorlarda krizotinib miyada radioterapiya o'tkazilgandan keyin yana ishlatilgan va krizotinib radioterapiyadan keyin ekstrakranial lezyonlar uchun hali ham samarali ekanligi aniqlandi, bu ham radioterapiya oldidan dorilarning CNS o'tkazuvchanligining pastligi bilan mos keladi.
Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ALKni qayta tashkil etuvchi miya metastazlari bo'lgan bemorlar radioterapiyadan so'ng hayotning davomiyligi ALK yovvoyi tipidagi bemorlarga qaraganda ancha ko'p. Bunga qon-miya to'sig'ining o'tkazuvchanligi oshishi va radioterapiya haftalaridan so'ng P-glikoprotein ekspresiyasining pasayishi sabab bo'lishi mumkin. Kombinatsiyalangan terapiya natijasida yuzaga keladigan nojo'ya ta'sirlar xavfining oshishiga qaramay, ALK inhibitörlerinin yon ta'siri kamroq bo'lgan kombinatsiyalangan terapiya tadqiqotlarini o'tkazish osonroq va radioterapiyadan keyin kuchaygan o'tkazuvchanlik yana yo'naltirilgan bo'lishi mumkin.
Ta'kidlash kerak bo'lgan narsa - maqsadli terapiya va radioterapiya ketma-ketligi. Turli xil tegishli tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ALK inhibitörleri doimiy qo'llanilishidan foyda ko'rishlari mumkin, ammo turli xil ALK inhibitörlerinin taqqoslash yo'q. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, WBRTdan keyin krizotinibdan foydalanish intrakranial lezyonlarni nazorat qilishni yaxshilashi mumkin. Xulosa qilib aytganda, ma'lumotlar ALK inhibitörlerinin radioterapiyadan keyin tavsiya qilinishi va dori samaradorligini oshirishi mumkinligini ko'rsatadi.
Ko'rsatmalar va kelajakdagi yo'nalishlar
Taraqqiyot yoki miya metastazlari holatlarida, onkologiya, radioterapiya, neyroxirurgiya va boshqalarni o'z ichiga olgan multidisipliner munozaralarni hisobga olish kerak. Milliy keng qamrovli saratonni davolash tarmog'i asemptomatik miya metastazlari bo'lgan bemorlarga faqat krizotinibni qo'llashni tavsiya qiladi. Intrakranial lezyonlarning rivojlanishi uchun simptomlar mavjud bo'lganda SRS yoki WBRT ni hisobga olish kerak, keyin esa ALK inhibitörlerini qo'llash kerak. Agar lezyonni SRS bilan davolash mumkin bo'lsa, kognitiv funktsiyaga ta'sir qilmaslik uchun butun miya radiatsiya terapiyasidan qochish haqida o'ylash kerak.
Ko'rsatmalar krizotinib yoki seritinibni asemptomatik progresiya bilan og'rigan bemorlarda qo'llash mumkinligini tavsiya qiladi. Davolash hisobotlari shuni ko'rsatadiki, progressiyasiz omon qolish davomiyligi radioterapiyadan keyin krizotinib va radioterapiya o'rtasida farq qiladi. Ikkinchi avlod ALK inhibitörlerinin samaradorligi klinisyenlerin ushbu dorilarni intrakraniyal davolashni kuchaytirish uchun kasallik rivojlanib borishi bilan rag'batlantirishi kerak.
ALK inhibitörlerini qo'llashda intrakranial relapsning yuqori ehtimoli tufayli, metastazlarning rivojlanishini baholash uchun radioterapiyadan keyin tez-tez MRI tekshiruvlari talab qilinadi. WBRT bilan davolash qilingan metastazlar uchun har 3 oyda MRIni o'tkazish tavsiya etiladi. Albatta, ALKni qayta tashkil etish bundan foyda keltiradi.
Agar metastaz yanada kuchaygan bo'lsa, klinisyen foydalanilgan ALK inhibitörünü o'zgartirishi kerak va agar alomatlar paydo bo'lsa, ular qayta nurlanishi kerak; risk-foyda nisbati nuqtai nazaridan, ular yana davolanishni afzal ko'rishadi. ALK qayta tashkil etilgan intrakranial lezyonlar uchun, agar radioterapiya va ALK inhibitörleri rivojlansa, pemetreksed kombinatsiyasi eng yaxshi variant bo'lib tuyuladi.
ALK maqsadli inhibitörlerinin modifikatsiyasi, giyohvand moddalarning umumiy qarshiligini engib o'tish, CNS o'tkazuvchanligini oshirish va maqsadga erishgandan keyin majburiy kuch va ta'sirini yaxshilash uchun bu borada ko'proq tadqiqotlar olib borilmoqda. Yaqin kelajakda ushbu dorilarning CNS tarkibidagi konsentratsiyasi yuqori bo'ladi va intrakranial dorilarga qarshilik paydo bo'lganda ketma-ket qo'llanilishi mumkin.
Mavjud DNKni tekshirish usullarining ko'payishi bilan bemorlarga dori-darmonlarga chidamlilik mexanizmini baholash uchun biopsiyalarni takrorlash tavsiya etilishi mumkin, bu esa samaraliroq bo'lgan tirozin kinaz inhibitörlerinin klinik qo'llanilishiga yordam beradi.
Xulosa
Barcha saraton kasalliklarining miya metastazlari darajasi oshib bormoqda. Effektivlikni oshirish dasturlaridan biri ALKni qayta tashkil etish kabi o'ziga xos saraton kasalliklarining genetik anormalliklari haqida maqola tayyorlashdir. Bemorlarda
ALKni qayta tashkil etgan o'pka saratoni bilan krizotinib standart kimyoviy terapiyadan yuqori ekanligini ko'rsatdi, ammo uning intrakranial lezyonlarni boshqarishi hali ham ideal emas. Ushbu muammo va krizotinib ta'siri bilan bog'liq mutatsiyalar paydo bo'lishi, turli xil yo'llarda harakat qiluvchi yoki qon-miya to'sig'ining o'tkazuvchanligini oshiradigan ko'plab ikkinchi avlod anti-ALK agentlarining paydo bo'lishiga turtki bo'ldi.
Ikkinchi avlod anti-ALK preparatlarida, masalan, seritinibda, P glikoprotein uni qisman pompalagan bo'lsa-da, bu intrakranial lezyonlarni sezilarli darajada nazorat qildi. İntrakranial ta'sir preparatning samaradorligiga bog'liq va qon miyasi Bariyer o'tkazuvchanligi boshqa tushunarsiz omillarga ega bo'lishi mumkin.
ALK-ga yo'naltirilgan dorilar nisbatan yangi bo'lganligi sababli, ushbu preparatning kombinatsiyasi va miya metastazlari bo'yicha radioterapiya bo'yicha hali ham ozgina tadqiqotlar olib borilmoqda, ammo bu kombinatsiyalangan terapiyaning muhim va potentsial samarali dasturlaridan biridir. Xulosa qilib, ALKni qayta tashkil etuvchi NSCLC bilan og'rigan bemorlar yangi maqsadli dori-darmonlardan foydalanganlaridan keyin faolroq omon qolishlari mumkinligi aniqlandi.
CNS metastatik lezyonlarini bilish va funktsiyasiga kelsak, hayot sifati va funktsional prognozni hal qilish uchun davolashning yangi usullari to'g'risida qo'shimcha tadqiqotlar o'tkazish kerak. Shuningdek, dori-darmonlarga qarshilik ko'rsatish mexanizmlarini o'rganish uchun favqulodda ehtiyoj mavjud. Albatta, birinchi navbatda klinisyenlarning birinchi va ikkinchi avlod tirozin kinaz inhibitörlerini NSCLC bemorlarida qo'llash uchun maqbul vaqtni va miya uchun eng maqbul vaqtni aniqlash uchun miya metastazli bemorlarni o'rganishni kuchaytirishi kerak. radioterapiya.
