Jigar saratoni
Jigar saratoni hozirda dunyoda saraton bilan bog'liq o'limning eng keng tarqalgan beshinchi sababidir. Hozirgi birinchi darajali tizimli davolash preparati asosan sorafenibdir, lekin odatda faqat 3 oylik umumiy omon qolish muddatini uzaytiradi va jiddiy yon ta'sirga ega.
2010 yilda immunoterapiya birinchi marta melanomada muvaffaqiyatli bo'ldi. O'shandan beri u immunosupressiv molekula PD-1, dasturlashtirilgan hujayra o'limi ligand 1 (PD-L1) va sitotoksik T-limfotsitlar bilan bog'liq antigen 4 (CTLA -4) monoklonal antikorlarini birin-ketin ro'yxatga olish uchun tasdiqlangan, sindirilgan. turli qattiq o'simtalar qal'asi orqali va ilg'or saratoni bilan og'rigan bemorlarga, shu jumladan gepatotsellyulyar karsinomaga katta omon qolish foyda keltiradi.
Masalan, ilg'or gepatotsellyulyar karsinomaning I / II bosqich immun nazorat punkti ingibitorlari ma'lumotlari shuni ko'rsatadiki, birinchi va ikkinchi qatorni qo'llash uchun ob'ektiv javob tezligi taxminan 20% ni tashkil qiladi. Anti-PD-1 / anti-PD-L1 ning boshqa nazorat nuqtasi molekulalari bilan birgalikda klinik tadqiqotlari ham olib borilmoqda. Immunitetni nazorat qilish punkti ingibitorlaridan tashqari, immun tizimidan foydalanishning boshqa strategiyalari, shu jumladan CAR-T hujayrali NK hujayra terapiyasi va gepatotsellyulyar karsinoma antijenlariga qarshi peptid vaktsinalari ham I / II bosqich tadqiqotlariga kirdi. Quyida biz har bir kishi uchun tizimli ravishda hisob-kitob qilamiz.
Immunitet tekshiruvi inhibitori
PD-1 va PD-L1 / PD-L2
Immunitetni nazorat qilish punktlari bu immunitetni bostirishi yoki rag'batlantirishi mumkin bo'lgan T hujayralari sirt molekulalari. Muhimi, ular o'zlarining bag'rikengliklarini saqlash va keraksiz yoki haddan tashqari immun reaktsiyalarining oldini olish uchun javobgardirlar.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced jigar saratoni NEXAVARga chidamli bo'lganlar.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunoterapiya drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Hozirgi vaqtda boshqa anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunoterapiyasining bir nechta klinik sinovlari olib borilmoqda. (Keynote-240, NCT02702401 va Keynote-394, NCT03062358) platsebo bo'lgan ilg'or HCC bemorlari uchun ikkinchi darajali davolash sifatida keytrudani taqqoslaydigan ikkita fazali III klinik sinovlardir.
Bundan tashqari, Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) va durvalumab (anti-PD-L1) bir necha yangi immun tekshiruv inhibitörleri, hozirgi vaqtda davolashning ikkinchi darajali javob darajasi sifatida baholanmoqda.
CTLA-4
CTLA-4 - bu faollashtirilgan T hujayralarida ifodalangan CD28 gomologi. U immunostimulyator signalini uzatuvchi ligand B7-1 ning CD28 bilan raqobatlashib T hujayralarining faollashuvini bostiradi va o'z navbatida T hujayralariga inhibitiv signal beradi.
tremelimumab (tisimumab) rivojlangan HCC davolashda monoterapiya yoki kombinatsiyalangan terapiya sifatida sinovdan o'tgan yagona anti-CTLA-4 antikoridir. Gepatit C virusi (HCV) bilan bog'liq HCC bilan 20 viremia bemorlarning kichik uchuvchi klinik sinov antitumor faoliyati qisman javob darajasi nafaqat 17.6% ni tashkil etdi, balki virusga qarshi faollik va sezilarli virus yuk Down ko'rsatdi.
Boshqa inhibitiv tekshiruv punktlari va immunitetni nazorat qilish punktlari
PD-1 / PD-L1 va CTLA-4dan tashqari, boshqa inhibitiv retseptorlari, jumladan T hujayralari immunoglobulin musin 3 (TIM-3) va limfotsitlarni faollashtirish geni 3 (LAG-3) mavjud. Anti-PD-1 / anti-PD-L1 terapiyasini TIM-3 (NCT03099109) va LAG-3 (NCT03005782 va NCT01968109) preparatlari bilan birlashtirgan sinovlar allaqachon boshlangan.
Murakkab jigar saratoniga qarshi immunoterapiya strategiyasi
Immunitet tekshiruvi inhibitörleri bilan bir agentli davolanishning javob darajasi sorafenibning javob berish darajasidan ancha yuqori bo'lsa-da, lekin umuman olganda u juda past (<20%). Shuning uchun klinikada biz bemorlarning javobini maksimal darajada oshirish strategiyasini o'rganishni davom ettirmoqdamiz. Masalan, nazorat punkti inhibitörlerinin boshqa nazorat nuqtalari inhibitörleri, kichik molekula kinaz inhibitörleri, boshqa tizimli va mahalliy davolash usullari bilan kombinasyonu.
Jigarning rivojlangan saraton kasalligi uchun devarumab (durvalumab) va temlimumab (tremelimumab) kombinatsiyasini I / II bosqichida sinab ko'rish hech qanday jiddiy nojo'ya hodisalarsiz 20% javob berdi. Hozirgi vaqtda ushbu davolashning birinchi bosqichli davolash uchun III bosqichi (NCT03298451) yollanmoqda.
Immunitetni nazorat qilish punktlari ingibitorlari va mahalliy terapiya (jumladan, ablasyon, radiatsiya terapiyasi va transarterial kimyoembolizatsiya (TACE)) o'rtasidagi sinergiya ham o'rganilmoqda. Mutatsiya yuki past va yangi antijenler kamroq bo'lgan o'smalar odatda kamroq immunogendir va nazorat nuqtasi ingibitorlariga javob bermaydi (yoki birlamchi qarshilik). Mahalliy davolash va radiatsiya terapiyasi yallig'lanishni keltirib chiqaradi va qon oqimiga chiqariladigan yangi antijenlarni ishlab chiqaradi. Shuning uchun nazorat punkti inhibitörleri va mahalliy terapiyaning kombinatsiyasi nazorat punkti inhibitörlerine sezgirlikni oshirishi kutilmoqda.
32 bemorning dastlabki tadqiqotida temlimumab (tremelimumab) radiochastota ablasyonu yoki TACE bilan birgalikda ishlatilgan. Bemorlarning 25% gacha qisman reaktsiyalar kuzatiladi.
Global onkologlar tarmog'ining tibbiy bo'limi sizning ma'lumotingiz uchun quyidagi jadvalda immunoterapiya tekshiruv punkti inhibitori monoterapiyasi va kombinatsiyalangan terapiyasining joriy klinik sinovlarini sanab o'tadi. Ishtirok etishni istaganlar oldindan baholash uchun tibbiy bo'limga qo'ng'iroq qilishlari mumkin.
Immunitet hujayralarini davolash
CAR-T CELL DERAPIYASI
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including shish cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK hujayralari terapiyasi
NK (tabiiy killer hujayrasi, NK) - saratonga qarshi eng kuchli ta'sirga ega bo'lgan immunitet hujayrasi. Eng qudratli joy shundaki, u antigenni taqdim etish jarayonisiz va boshqa odamlar hisobotisiz to'g'ridan-to'g'ri va tezda begona jismlarni (virusli va bakterial infektsiyalarni) o'zlashtirishi mumkin. Hujayralar, saraton hujayralari, qarish hujayralari va boshqalar).
NK hujayralari, "Molekulyar patrul" singari, qon oqimini nazorat qiladi. O'zlarini identifikatsiyalashni yo'qotgan (MHC deb nomlangan) begona hujayralarni yoki mutant hujayralarni topgach, NK hujayraning retseptorlari darhol signal yuboradi va maqsad hujayra membranasiga shoshiladi. Ya'ni NK hujayralari jangning oldingi qatorida bo'lishi kerak. U toksik zarralarni chiqaradi, maqsad hujayralarni tezda eritadi va saraton hujayralarining 5 daqiqada o'lishiga olib keladi.
Shuni ta'kidlash kerakki, NK hujayralari, immunitetning asosiy qismi sifatida, inson tanasidagi eng qimmatbaho tug'ma immun hujayralardir, ammo ular inson periferik qonida juda kam uchraydi va limfotsitlarning atigi 5% -10% ni tashkil qiladi. Hujayralar inson jigarining jigaridagi limfotsitlarning 30-50 foizini tashkil qiladi. Jigardagi NK hujayralari aylanma NK hujayralari bilan taqqoslaganda o'ziga xos fenotipik xususiyatlarga va funktsional xususiyatlarga ega bo'lib, o'simta hujayralariga yuqori sitotoksiklik ta'sir ko'rsatadi. Jigar saratoni paytida NK hujayralarining nisbati va sitokin (interferon-b) ishlab chiqarish va sitotoksik faolligi kamayadi. Shuning uchun NK hujayralarini qayta faollashtiradigan va ularni o'smalarga hujum qilish uchun ishlatadigan terapiya
ude ximoimmunoterapiya va NK hujayralarini asrab oluvchi transplantatsiyasi. Hozirgi vaqtda HCC bemorlarida NK hujayra asosidagi immunoterapiyani o'rganadigan 7-bosqich I / II klinik tadqiqotlar mavjud, ularning aksariyati autolog yoki allogeneik NK hujayralarni asrab olishni o'tkazadi.
Peptidga qarshi emlash
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
GPC33 peptidli vaktsinadan foydalangan holda rivojlangan HCC bilan kasallangan 3 nafar bemorni dastlabki I bosqichida o'rganish shuni ko'rsatdiki, vaktsina yaxshi muhosaba qilingan, 1 bemor qisman remissiya (3%) va 19 bemor 2 oyda barqaror kasallikka chalingan (58%). Bemorlarning to'qson foizi o'ziga xos GPC3 vaktsinasi bilan induktsiyadan so'ng sitotoksik T-limfotsitlar reaktsiyasini rivojlantirdilar, bu umumiy omon qolish bilan bog'liq edi. Hozirgi vaqtda GPC3 peptid vaktsinasi va boshqa davolash usullaridan birgalikda foydalanish yanada o'rganilmoqda.
Jigar saratoniga chalingan bemorlarga so'zlar
Biz gepatotsellyulyar karsinomani davolashda yangi davrga kirdik, bunda immun nazorat punkti ingibitorlariga asoslangan strategiyalar tez orada monoterapiya sifatida yoki boshqa nazorat punkti ingibitorlari va kinaz inhibitörleri bilan birgalikda asos bo'ladi. Bundan tashqari, Immunoterapiya bo'yicha yangi tadqiqotlar va ishlanmalar ham ilg'or bemorlarga ko'proq umid va davolash imkoniyatlarini olib keldi. Klinik sinovlar juda ko'p bo'lgani uchun ularni ushbu maqolada birma-bir tanishtirib bo'lmaydi.
