غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کا کینسر اور دماغ میتصتصاس
اس سے پہلے، نان سمال سیل پھیپھڑوں کے کینسر (این ایس سی ایل سی) کے دماغ کے میٹاسٹیسیس کی تشخیص خراب تھی، جس کی اوسط بقا کا وقت 7 ماہ تھا۔ لیکن ٹیومر کے لیے مخصوص تغیرات نے دماغ کے ان میٹاسٹیسیس کے لیے ہدف شدہ علاج کی ایک لہر کو متحرک کیا ہے اور بقا کے مجموعی وقت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ ALK کی ترتیب نو NSCLC کے تقریباً 2%–7% میں دیکھی جا سکتی ہے، اس لیے یہ جدید NSCLC کے لیے علاج کا ہدف بن گیا ہے۔ امریکہ سے تعلق رکھنے والے پروفیسرز ژانگ ازابیلا اور لو بو نے حال ہی میں دی لینسٹونولوجی میں ایک متعلقہ جائزہ شائع کیا ہے، جو اب درج ذیل ہے:۔
بہترین جامع اثرات ظاہر کرنے کے بعد کریزوٹینیب پہلا منظور شدہ اینٹی ALK ٹائروسین کناز روکنے والا ہے، لیکن اس اثر کو انٹراکرینیل گھاووں کے کنٹرول میں ترجمہ نہیں کیا گیا ہے۔ مرکزی اعصابی نظام (CNS) بیماری کے بڑھنے میں ملوث ہونے کی ایک عام جگہ ہے۔ 60% تک مریضوں کو کریزوٹینیب کے ساتھ علاج کے دوران اس جگہ پر میٹاسٹیسیس کا سامنا کرنا پڑے گا: اس کی وجہ دوائی کی کمزور انٹراکرینیل رسائی اور ٹیومر کے طریقہ کار کی موروثی مزاحمت ہے۔
دوسری نسل کے ALK روکنے والوں پر انٹریکرینئل گھاووں کا بہتر کنٹرول ہے ، لیکن وہ متضاد ہیں ، جس سے ہمیں علاج کے دوسرے آپشنز کی بھی ضرورت پڑتی ہے۔ یہ مضمون سی این ایس میتصتصاس میں ALK کے کردار ، انٹریکرینیل گھاووں کی ALK ٹارگٹ تھراپی ، اور موجودہ علاج کے خلاف مزاحمت کا جائزہ ہے۔
خون کے دماغ میں رکاوٹ کا کردار
خون دماغی رکاوٹ دماغ کو زہریلے مادوں کے دخول سے بچاتا ہے ، لیکن نظاماتی ادویہ کے ل brain دماغ کی خرابی کی شکایت تک پہنچنا بھی مشکل بنا دیتا ہے۔ مسدود کرنے کے نقطہ نظر سے ، خون کے دماغ میں رکاوٹ کی متعدد خصوصیات ہیں: مثال کے طور پر ، اینڈوتھیلیل خلیوں اور پیریسیٹس اور ایسٹروائٹس سمیت پیچیدہ معاون ڈھانچے کے مابین مسلسل تنگ تعلق پاراکرین پارمیٹی کے ذریعے خون کے دماغ کی رکاوٹ کو کنٹرول کرسکتا ہے۔ اعلی مزاحمت ، پردیی کیپلیریوں کے مقابلے میں 100 گنا زیادہ ، انتخابی طور پر کچھ قطبی انووں کو روکتی ہے۔
سیسٹیمیٹک علاج کا ایک حصہ جو خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرتا ہے اسے بہاؤ ٹرانسپورٹرز نے نکال دیا ہے۔ سب سے زیادہ عام بہاؤ ٹرانسپورٹرز P-glycoprotein ، ملٹی ڈریگ مزاحمت پروٹین 1-6 ، ABCG2 ہیں۔
میتصتصاس کے معاملے میں ، خون دماغی رکاوٹ کی سالمیت خراب ہوتی ہے۔ اس وقت ، وہاں موجود عروقی ڈھانچے ٹیومر سے پیدا ہونے والے ٹشو کی عروقی ساخت کی طرح ہی ہے ، اور خراب شدہ تنگ جنکشن ایک انتہائی وسعت پذیر ویسکلیچر کے طور پر ظاہر ہوتا ہے۔ خون دماغی رکاوٹ کی پارگمیتا بڑھانے کے لئے حکمت عملیوں میں ریڈیو تھراپی ، ہائپرٹونک ایجنٹوں ، اعلی شدت والے بیم الٹراساؤنڈ اور بریڈیکنین اینلاگس کے ذریعے جسمانی طور پر اس کی رکاوٹ کو ختم کرنا شامل ہے۔
ALK inhibitors سے متعلق مزید ٹارگٹڈ پروگرام دوائی کو باہر نکلنے سے روک سکتے ہیں اور زیادہ مؤثر طریقے سے اسے دماغی parenchyma اور ٹیومر کے خلیوں تک پہنچا سکتے ہیں۔
ALK دوبارہ ترتیب
ALK جین سے متعلق نقل حرفی NSCLC کے تقریبا 2-7٪ میں پایا جاسکتا ہے ، سب سے عام EML4-ALK نقل حرفی ہے۔ تنظیم نو کے نتیجے میں آٹو فاسفوریلیشن اور ALK کی مستقل سرگرمی ہوتی ہے ، اور اس طرح آر اے ایس اور پی آئ 3 کے سگنلنگ کاسکیڈ (انسیٹ دیکھیں) کو چالو کیا جاتا ہے۔ آر اے ایس ایکٹیویشن کے نتیجے میں ٹیومر کی زیادہ خصوصیات اور خراب طبی تشخیص خراب ہو سکتے ہیں۔
غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر کو نشانہ بنایا ہوا تھراپی کے طریقہ کار کی ALK پنرواں۔ یہ ALK پنرواس سازی پروٹین کو براہ راست نشانہ بنا سکتا ہے (جیسے LDK378 ، X396 ، CH5424802)؛ اس کے علاوہ ، سیل کے چکر کی ترقی ، بقا ، پھیلاؤ کو روکنے کے لئے یہ upstream متاثر کن (جیسے EGFR) ، یا بہاو راستے (جیسے PLC ، JAK-STAT، KRAS-MEK-ERK، AKT-mTOR- اورورا A KINase) کو نشانہ بنا سکتا ہے۔ اور عروج پرستی؛ یہ ڈی این اے کی مرمت کو نشانہ بنا سکتا ہے۔ یہ پروٹین کی تشکیل کو بھی نشانہ بنا سکتا ہے جو خلیوں کی نشوونما کو تیز کرتا ہے (جیسے ، EGFR ligands ، VEGF)۔
EGFR اتپریورتنوں کے مریضوں کی طرح ، ALK پنروتتھان والے مریض کم عمر ہوسکتے ہیں ، جنگلی نوعیت کے مریضوں کے مقابلے میں تمباکو نوشی نہیں کرتے یا سگریٹ نوشی نہیں کرسکتے ہیں ، اور تقریبا all تمام ہی اڈینوکارسینووما قسم کے NSCLC ہیں۔
متعدد مطالعات میں این ایس سی ایل سی میں ALK کی تنظیم نو کی پیش گوئی کی اہمیت کا اندازہ کیا گیا ہے ، لیکن اس کے نتائج ملا دیئے گئے ہیں۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ALK دوبارہ منظم NSCLC 5 سال میں بیماری کے بڑھنے یا تکرار کے خطرے کو دگنا کرتا ہے ، اور متعدد میٹاساسس کو فروغ دیتا ہے۔ ALK پنرواس تنظیم کے مریضوں کی تشخیص کے وقت زیادہ میٹاسٹیسیس ہوتے ہیں ، اور پیریکارڈیم ، پلیورا ، اور جگر میں میتصتصاس کا خطرہ زیادہ ہوتا ہے۔ مطالعات یہ بھی ہیں کہ دعویٰ کیا گیا ہے کہ ALK پنرواس سازی اور جنگلی نوعیت کے مریض دوبارہ گرنے ، بیماری سے پاک بقا اور مجموعی طور پر بقا کے معاملات میں ایک جیسے ہیں۔ ایسے مطالعات بھی ہیں جن سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ ALK پنرواس سازی مرحلے I-III NSCLC مریضوں میں مجموعی طور پر بقا کو بہتر بناتی ہے۔
جہاں تک ALK کی تنظیم نو این ایس سی ایل کے دماغ میں منتقل ہونے کا زیادہ امکان ہے ، اعداد و شمار انتہائی متغیر ہیں۔ مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ این ایس سی ایل سی دماغ میٹاسٹیسیس کے 3٪ مریض ALK نقل کو دیکھ سکتے ہیں اور 11٪ امپلیٹیشن دیکھ سکتے ہیں۔ اس مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ میتصتصاس میں ALK جین کی کاپی کی تعداد میں اضافہ ہوتا ہے ، جس کی وجہ میٹاسٹیسیس کے دوران ALK ٹرانسلوکیشن ٹیومر خلیوں کے منتخب فائدہ ہوسکتے ہیں۔
دماغ میتصتصاس میں کرزوٹینیب کا کردار
فائزر کا کریزوٹینیب ایک چھوٹا انو انکیوبیٹر ہے جسے یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے ALK ری آرگنائزیشن پروگریس این ایس سی ایل سی کے لئے منظور کیا ہے ، جس میں ALK ، MET اور ROS ٹائروسین کنیز کو نشانہ بنایا گیا ہے۔ ALK اور MET ٹائروسائن کنیسوں کو روک کر ، کرزوٹینیب چالو ALK کے ٹائروسین فاسفوریلیشن کو روک سکتا ہے۔
اعلی درجے کی ترقی پسند ALK کی تنظیم نو کے ساتھ NSCLC کے مریضوں کے لئے معیاری کیموتھریپی رجمن کے ساتھ کریزوٹینیب کا موازنہ کرنے سمیت متعدد مطالعات میں یہ بات سامنے آئی ہے کہ سابقہ میں بہتر ترقی سے پاک بقا ، ٹیومر کی کارکردگی اور مجموعی معیار زندگی ہے۔ دیگر مطالعات سے یہ پتہ چلتا ہے کہ 12 ہفتوں میں کریزوٹینیب کی مجموعی مقصد سے متعلق انٹرایکرنال موثر شرح اور بیماریوں پر قابو پانے کی شرح بالترتیب 18٪ اور 56٪ تھی۔ پہلے علاج نہ کیے جانے والے مریضوں میں اس دوا کے استعمال کے بعد انٹرایکرنال پیشرفت کا درمیانی وقت 7 ماہ تھا۔ انٹریکرینال گھاووں کا کنٹرول 12 ہفتوں میں سیسٹیمیٹک گھاووں کے قریب تھا۔
پہلے مریضوں کے قابو پانے کی مجموعی تاثیر اور دورانیے جنہوں نے پہلے انٹریکرینیل ریڈیو تھراپی کی تھی اس میں بہتری آئی ہے۔ مجموعی طور پر پڑنے والی مؤثر شرح 33٪ تھی ، 12 ہفتوں میں بیماری پر قابو پانے کی شرح 62٪ تھی ، اور ترقی کا درمیانی وقت 13.2 ماہ تھا۔ یہ ضروری ہے کہ جو مریض کرزیوٹینیب کا استعمال جاری رکھتے ہیں وہ ترقی کرتے ہیں ، لیکن ان کی بقا کا مجموعی وقت ان لوگوں سے لمبا ہوتا ہے جنہوں نے ترقی کے دوران منشیات کا استعمال جاری نہیں رکھا۔
حال ہی میں ، کرزوتینب پہلے لائن ٹریٹمنٹ فیز 3 ٹرائل کے طور پر 79 مریضوں کو شامل کیا گیا تھا جنہوں نے پہلے دماغ کے میٹاسٹیسیس کے لئے ریڈیو تھراپی کروائی تھی اور پتہ چلا تھا کہ انٹرایکرینال بڑھنے کا درمیانی وقت کیمو تھراپی گروپ کے برابر تھا۔ اس مطالعے کا اہم نکتہ یہ ہے کہ سبھی مریضوں کا علاج سب سے پہلے ریڈیو تھراپی سے کیا گیا تھا ، اور سابقہ پروفیشنل مطالعے سے معلوم ہوا تھا کہ ریڈیو تھراپی سے افادیت بہتر ہوسکتی ہے اور اسی وجہ سے تنہائی ہی کرزوتینیب کی وجہ سے ہونے والے انٹرایکرنیل اثر پر زیادہ زور دیا جاتا ہے۔
ALK کی تنظیم نو کے بارے میں متعلقہ معلومات دماغ میٹاسٹیسیس کلینیکل ٹرائلز کے معاملے کی رپورٹوں اور سب گروپ گروپ کے تجزیے سے حاصل ہوتی ہے۔ جب ان اعداد و شمار کا تجزیہ کرتے ہیں تو ، یہ ضروری ہے کہ مریضوں کی خصوصیات کا جائزہ لیا جائے جیسا کہ کیس رپورٹ میں بیان کیا گیا ہے ، کیونکہ بہت سارے مطالعات میں بغیر کسی امتیاز کے مختلف معاملات شامل کیے گئے ہیں: علامتی اور غیر مرض میٹاساسس ، قبل از علاج متعدد علاج جیسے ریڈیو تھراپی ، مختلف ادویات ، اور مختلف پیروی دوسری نسل کے ALK روکنے والوں کے مطالعے میں ، یہ بھی واضح کرنا ضروری ہے کہ کریزوٹینیب پہلے بھی استعمال ہوا ہے یا نہیں۔
اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ کریزوٹینیب کی درون تاثیر مختلف ہوتی ہے۔ بہت سارے مریض غیر نصابی گھاووں کی مکمل معافی کے لئے جزوی ظاہر کرتے ہیں ، لیکن سی این ایس کے ٹیومر میں ترقی ہوگئی ہے ، اور اس وجہ سے کیموتھریپی سے گزرنا پڑتا ہے یا اس پر غور کرنے کی ضرورت ہے
دوسری نسل کی دوائیں
اگرچہ کریزوٹینیب عام طور پر موثر ہے ، تاہم ، ALK کی تنظیم نو والی NSCLC کے زیادہ تر مریضوں کے پاس بھی علاج کے دوران میٹاسٹیسیس یا ترقی ہوگی۔ ابتدائی مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ قریب آدھے مریضوں میں کریزوٹینیب کے ساتھ علاج کے دوران علاج میں ناکامی کا مرکزی مقام سی این ایس ہے۔ حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ 70 فیصد مریضوں میں سی این ایس کے علاج میں ناکامی دیکھنے میں آتی ہے! اس کی وجہ کریوزٹینیب کی سی این ایس کی ناقص پارگمیتا ہے ، بلکہ محدود غیر فعال بازی اور پی گلائکوپروٹین کے فعال پمپنگ کی وجہ سے بھی ہے۔
ایک مطالعہ نے ALK کو دوبارہ ترتیب دینے والے پھیپھڑوں کے کینسر کے دماغ کے میٹاساساسس کے مریضوں میں کریزوٹینیب کے علاج کے دوران دماغی دماغ میں مائع کی غلض کا تعین کیا ہے: 0.617 این جی / ایم ایل ، جبکہ سیرم میں حراستی 237 این جی / ایم ایل ہے۔ سی این ایس پر مبنی گھاووں کی ترقی کی وضاحت یہ ہے کہ میتصتصاس کا عمل بنیادی ٹیومر سے زیادہ جارحانہ ہوتا ہے ، یا کرزوتینیب بائنڈنگ ڈومین میں اتپریورتن ہوتا ہے۔
دماغ کے میتصتصاس میں دوسری نسل کے ALK روکنے والوں کا کردار
نووارٹیس کا سیرتینیب ایک دوسری نسل کا ALK مخصوص ٹائروسائن کناس روکنا ہے جس کو ایف ڈی اے نے منظور کیا ہے ، اور اس نے IGF-1R ، انسولین ریسیپٹر اور ROS1 کو بھی نشانہ بنایا ہے۔ دوسرے راستوں کے ذریعہ ، سیرتینیب ALK آٹو فاسفوریلیشن اور بہاو STAT3 راستہ روکتا ہے۔ ایک مرحلے 1 کے مطالعے میں ، کرزوٹینیب کے بغیر مریضوں کی موثر شرح 62٪ تھی۔ اس کے پیش نظر ، دو فیز 2 اسٹڈیز تیار کی جارہی ہیں اور ان پر عمل درآمد کیا جارہا ہے۔
روچے کے الیکٹینیب کو علاج میں اس کی پیش رفت کے لئے ایف ڈی اے کی منظوری پہلے ہی مل چکی ہے۔ مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ ALK کی تنظیم نو والی NSCLC کے مریضوں میں جن کا علاج کریزوٹینیب سے نہیں ہوا ہے ، الکٹینیب کی موثر شرح 93.5٪ (43/46 مقدمات) ہے ، اور فی الحال متعلقہ مرحلہ 3 کا مطالعہ جاری ہے۔
پریلنکل فارماکولوجی مطالعات نے پہلے ہی یہ ظاہر کیا ہے کہ الیکٹینِب میں کرینوٹینیب کے مقابلے میں بہتر سی این ایس منشیات کی پارگمیتا ہے ، اور منشیات کی سی این ایس منشیات کا حراستی سیرم کی تعداد میں 63-94٪ ہے۔ اس کی وجہ یہ ہوسکتی ہے کہ الیکٹینیب کرزوتینیب اورسریٹینیب سے مختلف ہے ، پی گلائکوپروٹین کا اس پر کوئی اثر نہیں ہوتا ہے ، اور اس کو انٹرایکرینیل ماحول سے فعال طور پر خارج نہیں کیا جاسکتا ہے۔
کریزوٹینیب مزاحم مریضوں کی ایک تحقیق میں ، شامل 21 مریضوں میں سے 47 اسمیمپٹومیٹک دماغ میٹاسٹیسیس یا دماغ میٹاساسس کے مریض تھے لیکن کوئی علاج نہیں ، 6 مریضوں نے الٹیناب کے بعد مکمل معافی حاصل کی ، 5 ایک مریض کو جزوی معافی ملی اور آٹھ مریضوں کو مستحکم ٹیومر تھے۔
اس مطالعے میں ، 5 مریضوں نے دماغی اسپاسنل مائع کی پیمائش کی اور معلوم کیا کہ سیرم اور سیربروپائنل سیال غیر منقول دوا کی حراستی کے مابین خطی تعلق تھا۔ یہ قیاس کیا جارہا ہے کہ دماغی اسپائنل مائع میں سب سے کم حراستی 2.69 این ایم ایل / ایل ہے ، جو پہلے اطلاع دی گئی ALK inhibitors کی آدھی inhibitory حراستی سے زیادہ ہے۔ مطالعے کے دوسرے مرحلے میں ، 14 مریضوں کو جنہوں نے کریزوٹینیب نہیں وصول کیا ، ان کا الکٹینیب سے علاج کیا گیا ، اور 9 مریض 12 ماہ سے زیادہ عرصے تک ترقی سے پاک رہے۔
ایف ڈی اے کے ذریعہ منظور شدہ ایک اور پیش رفت کا علاج ، اریآئی ڈی فارماسیوٹیکلز کے بریگیٹینیب نہ صرف ALK کو روکتا ہے ، بلکہ ای جی ایف آر اور آر او ایس 1 کو بھی نشانہ بناتا ہے۔ منشیات کے بارے میں ایک مطالعہ پایا گیا ہے کہ کرزیوٹینیب مزاحم مریضوں میں سے 16 کو جب پہلے ہی دوا شروع ہوئی تھی تو وہ پہلے سے ہی انٹرایکرنیل میٹاسٹیسیز کر چکے تھے ، اور ان 4 میں سے 5 مریضوں نے دوائی لینے کے بعد امیجنگ ظاہر کی۔ موثر
پہلی اور دوسری نسل کے ٹائروسائن کناز روکنے والوں کی سی این ایس کی سرگرمی کے بارے میں کچھ مطالعات ہیں ، لیکن ملٹی سینٹر بے ترتیب مرحلے 3 کے آزمائشی ہیں۔
پیال میتصتصاس میں ALK روکنے والوں کا کردار
ALK پنرواس سازی گھاووں میں پیال مینینجل میٹاساساسس کے بارے میں کچھ مطالعات ہیں کیونکہ مجموعی طور پر ناقص تشخیص اور علاج معالجے کی مقدار کو بڑھانے میں دشواری کی وجہ سے۔ کچھ لوگوں نے این ایس سی ایل سی پیال مینینجیل میتصتصاس کے 125 مقدمات کا مطالعہ کیا اور یہ پایا کہ پورے دماغ کے ریڈیو تھراپی (ڈبلیو بی آر ٹی) کے بعد مجموعی طور پر بقا میں کوئی بہتری نہیں آئی ہے ، لیکن سبارچنوائڈ کیموتھریپی کے بعد بقا کا وقت زیادہ لمبا تھا۔
این ایس سی ایل سی پیال مینینجیل میتصتصاس کے 149 معاملات کے ماقبل تجزیہ میں ، سبارچنائڈ کیموتھریپی ، ای جی ایف آر انابائٹرز ، اور ڈبلیو بی آر ٹی کے بعد مریضوں کی مجموعی طور پر بقا کو بہتر بنایا گیا تھا۔ ایسے معاملات کی بھی کچھ اطلاعات ہیں جن سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ ALK کو دوبارہ منظم پیال مینینجیل میٹاسٹیسیس والے مریضوں میں ، کرزوتینیب کے علاوہ میتھوٹریکسٹ کے subarachnoid استعمال کے مریضوں میں انٹریکرینئل گھاووں میں بہتری آئی ہے۔ لیکن اعداد و شمار کی کمی ہے اور کوئی نتیجہ اخذ نہیں کیا جاسکتا۔
پیال مینینجیل میتصتصاس میں دوسری دوسری نسل کی دوائیوں کا کردار ابھی حتمی نہیں ہے ، لیکن اس وقت استعمال ہونے والی انٹریکرینیل کیموتھریپی ریگیمن پلس الکٹینیب یا ٹائروسین کناز انحبیٹرز سب سے زیادہ موثر دکھائی دیتے ہیں۔
ٹائروسائن کناز روکنے والے مزاحمت کے خلاف جوابی کارروائی
بہت سے کریزوٹینیب مریضوں نے مزاحمت پیدا کرلی ، اور بہت سے سی این ایس میں پائے گئے۔ کرزوٹینیب کے ادراک اثر کو بڑھانے کی ایک کوشش خوراک میں اضافہ ہے۔ کچھ معاملات کی رپورٹس میں ، کرزیوٹینیب کی واحد خوراک معیاری طرز عمل میں 250 ملی گرام سے 1000 ملی گرام تک بڑھا دی گئی ہے۔ کچھ کو دوسری منشیات کے ساتھ ملایا گیا ہے جبکہ کرزوتینیب کو 600 ملی گرام تک بڑھایا گیا ہے۔
خوراک میں اضافے کے استعمال میں ، اثر کو ایک خاص حد تک بہتر بنایا گیا ہے۔ اس کی وضاحت یہ ہے کہ کریزوٹینیب کی ایک بڑی خوراک ہے ، اور دوائیوں کا امتزاج دوسری دوائیوں کے لئے ALK پنرجمان ٹیومر کی تاثیر کو بہتر بناتا ہے۔
موجودہ دوسری نسل کے ALK روکنے والے سیرتینیب ، الیکٹینیب اور بریگیٹینیب کی زیادہ سے زیادہ موثر شرح 58-70٪ ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ کچھ ایسی تغیرات جو دوسری نسل کے ٹائروسائن کناز انحیبیٹرز کو مزاحم بناتی ہیں ان کو دوسرے ٹائروسائن کناز انابائٹرز کا نشانہ بنایا جاسکتا ہے۔
اس بات کا ثبوت موجود ہے کہ EML4-ALK کا فیوژن Hsp90 سے متعلق ہے ، جو کئی طرح کے ٹیومروں کی نشوونما میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ ALK پنرواس سازی NSCLC خلیات ، جیسے گنیٹ اسپِب ، AUY922 ، retispamycin ، IPI-504 اور دیگر منشیات ، ALK فیوژن پروٹین کے انحطاط کے ذریعے apoptosis اور ٹیومر رجعت کا سبب بن سکتے ہیں۔
کریزوٹینیب پلس IPI-504 کا مجموعہ تھراپی پہلے ہی ایک انتہائی دلچسپ ٹیومر رجعت اثر حاصل کرسکتا ہے۔ اس کے علاوہ ، کریزوٹینیب مزاحم ٹیومر سیل نے بھی Hsp90 روکنے والوں کے لئے مستقل حساسیت کا مظاہرہ کیا۔ فی الحال وہاں سے متعلقہ فیز 1 اور فیز 2 ٹرائلز ہیں۔
کریزوٹینیب کی مزاحمت پر قابو پانے کے لئے ، بہاو یا دیگر متحرک راستوں کے لئے بھی منصوبے ہیں۔ مثال کے طور پر ، ایم ٹی او آر ، پی آئ 3 کے ، آئی جی ایف۔ 1 آر ، وغیرہ سے متعلق متعلقہ مطالعات ہیں۔ اگلی نسل کی تسلسل والی ٹیکنالوجی سے انسداد منشیات کی دیگر ٹیکنالوجیز تیار کرنے اور سائیکلن پر منحصر کنیز ، اروورا کنیزس اور ایپیجینیٹک ریگولیٹرز کے خلاف مزید تجربات کی توقع کی جارہی ہے۔
ALK روکنے والوں کو ان کی سی این ایس کی پارگمیتا یا سرگرمی کو بہتر بنانے کے ل Ad ایڈجسٹ کریں
منفرد خصوصیات والی دوسری نسل کے ALK روکنے والے خون دماغی رکاوٹ کو عبور کرسکتے ہیں ، اس طرح سی این ایس کے اندر خوراک میں اضافے کے مسئلے کو منتخب طور پر حل کرسکتے ہیں۔ ماؤس ماڈل میں ، دماغ میں X-396 کی پارگمیتا کریزوتینیب کے برابر ہے ، X-396 نظریاتی طور پر دماغی فاسد سیال میں نصف روکے ہوئے حراستی سے چار گنا زیادہ تک پہنچ سکتا ہے ، اور دماغی فاسد سیال میں کریزوتینیب کی حراستی یہ نصف ہے آدھے سندمن حراستی! ایکس 396 کی بڑھتی افادیت کو ہائیڈروجن آئنوں کے ساتھ ملایا جاسکتا ہے اور ALK کے ساتھ مل کر اسی ارتکاز پر انٹرایکرنیل اثر میں اضافہ ہوسکتا ہے۔
X-396 کلینیکل ٹرائلز سے گزر رہا ہے اس کا اندازہ کرنے کے لئے کہ آیا یہ طبی لحاظ سے موثر ہے یا نہیں۔ دوسری دوسری نسل کی دوائیوں کا ڈھانچہ X-396 کی طرح ہے ، اور دوائیوں میں دماغی پیسنے والے سیال - پلازما حراستی تناسب میں بھی اضافہ ہوا ہے ، جو انٹرایکرنیل ٹیومر پر بہتر اثر ڈالے گا۔
نظریاتی طور پر ، انو حجم کو کم کرکے ، اس کی چربی میں گھلنشیلتا بڑھا کر ، اور خون میں دماغی رکاوٹ پر عام فلوکس پروٹین کا پابند ہونے سے بچنے کے ل C سی این ایس کی پارگمیتا بڑھانے کے طریقے موجود ہیں۔ الیکٹینیب میں پی گلائکوپروٹین کے ضعیف پابندیوں کی وجہ سے سی این ایس کی مضبوط پارگمیتا ہے۔ ایک اور دوسری نسل ALK inhibitor PF-06463922 کو خون کے دماغ کی رکاوٹ اور ٹیومر کی سطح پر اس کے اخراج سے بچنے اور خاص طور پر CNS اور ٹیومر کی پارگمیتا بڑھانے کے لئے ڈیزائن کیا گیا ہے۔ اصول ہے
سالماتی وزن کو کم کرنے ، چربی گھلنشیلتا بڑھانے کے لئے ، ہائیڈروجن بانڈز کی تعداد تبدیل کردی۔
قابو پانے میں اضافے کے ل blood خون کے دماغ میں رکاوٹ کو منظم کریں
منشیات کے دماغی دماغی سیال کی حراستی کو بڑھانے کا ایک اور حل خون دماغی رکاوٹ کی پارگمیتا کو بڑھانا ہے۔ جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے ، خون کے دماغ میں رکاوٹ کا ایک غیر فعال اور فعال کردار ہے: پی گلائکوپروٹین اہم عنصر ہے جو مادہ کو فعال طور پر ہٹاتا ہے۔ لہذا ، اس کا ایک حل یہ ہے کہ P glycoprotein کو منشیات کے پابند ہونے سے روکا جائے۔
ماؤس ماڈل میں ، ایلیکریڈر کا اضافہ 70 گھنٹوں کے بعد کرائزوٹینیب کی انٹریکرینال حراستی کو 24 مرتبہ بنا سکتا ہے ، اور پلازما حراستی معمول کی بات ہے ، جو انٹرایکرینال جذب کی سنترپتی کی وجہ سے ہوسکتی ہے۔ چونکہ منشیات کا مشترکہ اثر اچھا ہے ، لہذا انسانی آزمائشوں پر غور کیا جانا چاہئے ، اور سیرٹینیب اور دیگر منشیات کے ساتھ مل کر مطالعہ پر توجہ دی جانی چاہئے۔
ایک اور تحقیقی سمت واسویکٹیو کنین پر مرکوز ہے ، جیسے پروستگ لینڈینس اور نائٹرک آکسائڈ کے ذریعے خون کے دماغ میں رکاوٹ کو منظم کرنے کے لئے کِنن ینالاگس کا اطلاق۔ جانوروں کے تجربات سے پتہ چلتا ہے کہ اس طرز عمل سے منشیات کے سی این ایس کی مقدار میں اضافہ اور مجموعی طور پر بقا میں اضافہ ہوسکتا ہے۔ ALK انابابٹرز کے ساتھ مل کر واسیویکٹیو کنین انٹرایکرینل جسم کو بڑھا سکتا ہے ، اور دماغی فاسد سیال کے نمونے لینے یا کلینیکل تشخیص کے ذریعے مقدار کا مطالعہ کیا جاسکتا ہے۔
ٹیومر مائکرو ماحولیات کو ایڈجسٹ کرنا
اہم شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ میٹاسٹیٹک ٹیومر کے خلیوں میں غیر معمولی مائکرو ماحولیات جیسے خون کی وریدوں ، لمفیتک وریدوں اور ماورائے سیل میٹرکس پر حملہ کرنے کا زیادہ امکان ہوتا ہے۔ یہ غیر معمولی مائکرو ماحولیات ٹیومر کی ترقی ، میتصتصاس اور علاج کی مزاحمت میں اضافہ کرتا ہے ، جو خاص طور پر اتپریورتنوں کے لئے زیادہ اہم ہوتا ہے جس سے زیادہ میٹاساسس ہوتا ہے۔
ایک نظریہ یہ ہے کہ صحتمند بافتوں کی جسمانی حالت کو معمول پر لانا مریض کی تشخیص کو بہتر بنا سکتا ہے۔ معمول کے بنیادی مقاصد میں سے ایک یہ ہے کہ عجیب و غریب ڈھانچے سے نمٹنا ہے۔ ان خون کی رگوں کا عروقی پرفیوژن کم ہوجاتا ہے ، جو منشیات کو ہدف ٹشو تک پہنچنے کو کم کرتا ہے اور مقامی ہائپوکسیا کا سبب بنتا ہے۔ ہائپوکسیا نہ صرف ٹیومر کی بڑھوتری اور میتصتصاس کو بڑھاتا ہے ، بلکہ یہ ٹیومر ناگوار ہونے کی علامت بھی ہے اور آکسیجن پر منحصر علاج جیسے اثرات کو کم کرتا ہے جیسے ریڈیو تھراپی۔
وی ای جی ایف روکنے والوں کو ناجائز انجیوجینیسیسیس کو کم کرنے اور عروقی مائکرو ماحولیات کو بحال کرنے کے لئے استعمال کیا گیا ہے۔ ماؤس گلیوبلاسٹوما ماڈل میں ، وی ای جی ایف انحیدار بیواسیزوماب ہائپوکسیا کو کم کرتا ہے اور ریڈیو تھراپی کے اثر کو بڑھاتا ہے۔ اس قسم کے فوائد کو سائٹوٹوکسائٹی کے علاج میں بھی دیکھا جاسکتا ہے جب خون کی وریدوں کو معمول بنایا جاتا ہے ، لیکن ALK اور VEGF inhibitors کے امتزاج پر کوئی مطالعہ نہیں کیا گیا ہے۔
ALK این ایس سی ایل سی مڈبرین ریو تھراپی کے کردار کو دوبارہ ترتیب دیتا ہے
ALK دوبارہ ترتیب دینے والے ٹیومر والے مریضوں کی عمر نسبتا low کم ہے ، جو انٹرایکرینیل گھاووں کا علاج کرتے وقت ایک اہم مسئلہ سمجھا جاتا ہے ، کیوں کہ بہت سے مریض ابھی بھی کام کر رہے ہیں ، چھوٹے بچے ہیں ، اور اپنے کنبہ کی دیکھ بھال کرنے کی ضرورت ہے۔ اس کے لئے علمی افعال ، خاص طور پر اہم علمی افعال کا تحفظ درکار ہے۔
ALK روکنے والوں کی دریافت کے ساتھ ، ان مریضوں کی بقا کی توقع کا حساب سالوں میں لگایا گیا ہے ، اور کم سے کم طویل مدتی ضمنی اثرات کے ساتھ طویل مدتی کنٹرول کو ترجیح دی جانی چاہئے۔ ALK کو دوبارہ منظم کیا جاتا NSCLC کے مریضوں کو طویل عرصے تک بقا کی ضرورت ہوتی ہے چاہے ان کے دماغی میٹاسٹیسیس ہوں ، جو علاج کے مقصد کو آسان پیمان .ی سے تبدیل کرکے مریضوں کے معیار زندگی اور علمی کام کو برقرار رکھتا ہے۔
بقا کے طویل وقت کی وجہ سے ، چھوٹے میٹاسٹیسیس والے مریضوں کو سختی سے سفارش کی جاتی ہے کہ وہ دقیانوسی ریڈیو سرجری پر غور کریں ، کیونکہ ڈبلیو بی آر ٹی میموری کی تشکیل اور معلومات کی یاد کو ختم کردے گا۔ بہر حال ، وسرت شدہ دماغ کی میٹاساسسیس کو اب بھی ڈبلیو بی آر ٹی کی ضرورت ہے ، جو خراب دماغی رکاوٹ کو ختم کرنے میں بیک وقت استعمال ہوسکتے ہیں اور ساتھ ہی دماغی اسپاسنل مائع کی حراستی کو بڑھانے کے لئے نشانہ شدہ دوائیں استعمال کرسکتے ہیں۔
ریڈیو تھراپی کے ساتھ مل کر کرزوٹینیب کے مضر اثرات کے بارے میں کچھ اعداد و شمار موجود ہیں۔ لہذا ، مریضوں کو انٹرایکرنیل گھاووں کے ل cri کرزوتینیب وصول کرنے والے افراد کو ریڈیو تھراپی سے پہلے کم از کم 1 دن تک دوا روکنا ضروری ہے۔ کچھ مریضوں میں ، دماغ میں ریڈیو تھراپی کے بعد کرزوٹینیب کو دوبارہ استعمال کیا گیا ، اور یہ پایا گیا کہ ریڈیو تھراپی کے بعد کرزوٹینیب غیر نصابی گھاووں کے ل effective مؤثر ہے ، جو ریڈیو تھراپی سے قبل منشیات کی کم سی این ایس کے پارگمیتا کے مطابق بھی ہے۔
مطالعات میں بتایا گیا ہے کہ ALK پنرواس دماغ دماغ میٹاسیسیس والے مریضوں میں ALK وائلڈ قسم کے مریضوں کے مقابلے میں ریڈیو تھراپی کے بعد بقا کا خاصہ وقت ہوتا ہے۔ یہ خون کے دماغ میں رکاوٹ کی بڑھتی ہوئی پارگمیتا اور ریڈیو تھراپی کے ہفتوں کے اندر اندر پی گلیکوپروٹین اظہار میں کمی کی وجہ سے ہوسکتا ہے۔ مجموعہ تھراپی سے ضمنی اثرات کے بڑھتے ہوئے خطرے کے باوجود ، ALK inhibitors کے کم ضمنی اثرات کے ساتھ مشترکہ تھراپی کا مطالعہ کرنا آسان ہے ، اور ریڈیو تھراپی کے بعد بڑھتی ہوئی پارگمیتا کو مزید نشانہ بنایا جاسکتا ہے۔
جس نکتے پر زور دیا جائے وہ ھدف بنائے گئے تھراپی اور ریڈیو تھراپی کا تسلسل ہے۔ متعدد متعلقہ مطالعات سے یہ ظاہر ہوا ہے کہ ALK inhibitors مستقل درخواست سے فائدہ اٹھا سکتے ہیں ، لیکن ALK روکنے والوں کے مابین کوئی موازنہ نہیں ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ڈبلیو بی آر ٹی کے بعد کرزوٹینیب کا استعمال بھی انٹرایکرنیل گھاووں کے کنٹرول کو بہتر بنا سکتا ہے۔ آخر میں ، اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ ALK روک تھام کرنے والوں کو ریڈیو تھراپی کے بعد تجویز کیا جاسکتا ہے ، اور منشیات کی افادیت بہتر ہوسکتی ہے۔
رہنما اصول اور مستقبل کی ہدایات
ترقی یا دماغ میتصتصیسی کے معاملات میں ، آنکولوجی ، ریڈیو تھراپی ، نیورو سرجری ، وغیرہ پر مشتمل کثیر الثباتاتی مباحثوں پر غور کرنے کی ضرورت ہے۔ نیشنل کمپری ہینسی کینسر ٹریٹمنٹ نیٹ ورک تجویز کرتا ہے کہ اسمیمپومیٹک دماغ میٹاسٹیسیس والے مریضوں کو تنہا کرزیوٹینیب استعمال کرنے کی ضرورت ہے۔ انٹرایکرنیل گھاووں کی ترقی کے ل SR ، جب علامات موجود ہوں تو ایس آر ایس یا ڈبلیو بی آر ٹی پر غور کیا جانا چاہئے ، اس کے بعد ALK انابیوٹرز کی درخواست کا اطلاق ہوتا ہے۔ اگر اس زخم کا علاج ایس آر ایس کے ساتھ کیا جاسکتا ہے تو ، دماغ کے پورے ریڈیو تھراپی سے گریز کرنے پر غور کیا جانا چاہئے تاکہ علمی کام کو متاثر نہ کریں۔
ہدایات میں یہ تجویز کیا گیا ہے کہ کریزوٹینیب یا سیرتینیب اب بھی مریضوں میں اسمیمپومیٹک ترقی کے ساتھ استعمال ہوسکتے ہیں۔ کیس رپورٹس سے پتہ چلتا ہے کہ ترقی سے پاک بقا کی مدت ریڈیو تھراپی کے بعد کرائزوٹینیب اور ریڈیو تھراپی کے مابین مختلف ہوتی ہے۔ دوسری نسل کے ALK روکنے والوں کی تاثیر سے معالجین کو ان ادویات کے استعمال کے لئے حوصلہ افزائی کرنی چاہئے کیوں کہ یہ بیماری انٹرایکرینیل علاج کو بڑھانے کے لئے آگے بڑھتی ہے۔
ALK inhibitors کو لاگو کرتے وقت انٹریکرینیل ریپلپ کے زیادہ امکانات کی وجہ سے ، میٹاساسیس کی پیشرفت کا اندازہ کرنے کے لئے ریڈیو تھراپی کے بعد بار بار ایم آر آئی امتحانات کی ضرورت ہوتی ہے۔ ڈبلیو بی آر ٹی سے علاج شدہ میٹاسیسس کے ل For ، ہر 3 ماہ بعد ایم آر آئی کرنے کی سفارش کی جاتی ہے۔ البتہ ، ALK کی تنظیم نو اس سے فائدہ اٹھائے گی۔
اگر میتصتصاس کو مزید خراب کر دیا جاتا ہے تو ، معالجین کو استعمال شدہ ALK روک تھامے کو تبدیل کرنا چاہئے ، اور اگر علامات ظاہر ہوں تو ، انھیں دوبارہ ریڈیائیٹ کیا جانا چاہئے۔ خطرے سے فائدہ کے تناسب کے نقطہ نظر سے ، وہ اب بھی دوبارہ علاج کرنے کو ترجیح دیتے ہیں۔ ALK کو دوبارہ ترتیب دینے والے انٹرایکرینل گھاووں کے ل if ، اگر ریڈیو تھراپی کے علاوہ ALK روکنے والوں کی پیشرفت ہوتی ہے تو ، پیمیٹریکسڈ کا امتزاج بہترین آپشن معلوم ہوتا ہے۔
عام منشیات کے خلاف مزاحمت پر قابو پانے ، سی این ایس کے ل per اس کی قابلیت کو بڑھانے ، اور ہدف تک پہنچنے کے بعد اس کی پابند قوت اور اثر کو بہتر بنانے کے ل AL ، ALK ھدف بنائے جانے والے افراد میں ترمیم ، اس سلسلے میں زیادہ سے زیادہ تحقیق۔ مستقبل قریب میں ، سی این ایس میں ان دوائیوں کا حراستی زیادہ ہوگا اور جب منشیات کی انٹرایکرینل مزاحمت ظاہر ہوگی تو ترتیب میں اس کا اطلاق کیا جاسکتا ہے۔
دستیاب ڈی این اے ٹیسٹنگ کی دستیاب تکنیکوں میں اضافے کے ساتھ ، مریضوں کو مشورہ دیا جاسکتا ہے کہ وہ ترقی کرتے وقت دوائیوں کے خلاف مزاحمت کے طریقہ کار کا جائزہ لینے کے ل bi بایپسی کو دہرائیں ، جو ٹائروسائن کناز روکنے والوں کے کلینیکل اطلاق کی رہنمائی کریں گے جو زیادہ موثر ہیں۔
نتیجہ
تمام کینسروں کے دماغی میٹاساساس کی شرح بڑھ رہی ہے۔ افادیت میں اضافے کے پروگراموں میں سے ایک یہ ہے کہ مخصوص کینسروں کی جینیاتی اسامانیتاوں ، جیسے ALK کی تنظیم نو کے بارے میں مضمون بنانا۔ مریضوں میں ڈبلیو
AL ALK نے پھیپھڑوں کے کینسر کو دوبارہ منظم کیا ، کرزوٹینیب نے معیاری کیموتھریپی سے بہتر سمجھا ہے ، لیکن اس کے انٹراکرینال گھاووں پر قابو پانا ابھی بھی مثالی نہیں ہے۔ یہ مسئلہ ، اور کریزوٹینیب کے اثرات سے متعلق تغیر پزیر کے ظہور نے ، بہت ساری دوسری نسل کے اینٹی ALK ایجنٹوں کے وجود کو جنم دیا ہے جو مختلف راستوں پر کام کرتے ہیں یا خون کے دماغ میں رکاوٹ کی پارگمیتا میں اضافہ کرتے ہیں۔
دوسری نسل کے الٹ مخالف انسداد تیاریوں میں ، جیسے سیرتینیب ، اگرچہ پی گلائکوپروٹین ابھی بھی جزوی طور پر باہر نکال دیتا ہے ، اس نے انٹرایکرینیل گھاووں پر کافی حد تک کنٹرول دکھایا ہے۔ پڑنے والا اثر منشیات کی افادیت پر منحصر ہوتا ہے اور خون کے دماغ میں رکاوٹوں کی پارگمیتا کے دیگر نامعلوم عوامل ہوسکتے ہیں۔
چونکہ ALK کے زیر اہتمام دوائیں نسبتا new نئی ہیں ، اس ل brain دماغ میٹاساسس کے معاملے میں اس دوا اور ریڈیو تھراپی کے امتزاج کے بارے میں ابھی ابھی بہت کم تحقیق ہے ، لیکن یہ امتزاج تھراپی میں بھی ایک اہم اور ممکنہ طور پر موثر پروگرام ہے۔ آخر میں ، یہ واضح کیا گیا ہے کہ ALK کی تنظیم نو این ایس سی ایل سی کے مریض نئی ھدف شدہ دوائیوں سے فائدہ اٹھانے کے بعد فعال طور پر طویل عرصے تک زندہ رہ سکتے ہیں۔
جہاں تک سی این ایس کے میٹاسٹیٹک گھاووں کے ادراک اور فعل کا تعلق ہے ، معیارِ زندگی اور عملی تشخیص کے مسائل کو حل کرنے کے لئے علاج کے نئے اختیارات کے بارے میں مزید تحقیق کی ضرورت ہے۔ منشیات کے خلاف مزاحمت کے طریقہ کار کا مطالعہ کرنے کی بھی اشد ضرورت ہے۔ البتہ ، پہلی بات جو اہم ہے وہ یہ ہے کہ معالجین کو این ایس سی ایل سی کے مریضوں میں پہلی اور دوسری نسل کے ٹائروسائن کناز انابائٹرز کے اطلاق کے لئے زیادہ سے زیادہ وقت کی وضاحت کرنے کے ل brain دماغ کے میتصتصاس کے مریضوں کے مطالعہ کو تقویت دینا چاہئے ، اسی طرح دماغ کے لئے زیادہ سے زیادہ وقت ریڈیو تھراپی
