جگر کے کینسر کے علاج میں تازہ ترین امیونو تھراپی

لیور کینسر

جگر کا کینسر اس وقت دنیا میں کینسر سے متعلق اموات کی پانچویں سب سے عام وجہ ہے۔ موجودہ پہلی لائن سیسٹیمیٹک علاج کی دوا بنیادی طور پر صرافینیب ہے، لیکن عام طور پر صرف 3 ماہ کی مجموعی بقا کو طول دیتی ہے، اور اس کے سنگین مضر اثرات ہوتے ہیں۔

2010 میں ، امیونو تھراپی میلانوما میں پہلی بار کامیاب رہی۔ تب سے ، اس نے مدافعتی انو PD-1 ، پروگرامڈ سیل ڈیتھ ligand 1 (PD-L1) ، اور cytotoxic T لیمفوسائٹ سے وابستہ اینٹیجن 4 (CTLA -4) کو نشانہ بنایا ہے ، ایک کے بعد ایک لسٹنگ کے لئے مونوکلونل مائپنڈوں کو منظوری دے دی گئی ہے۔ مختلف ٹھوس ٹیومر کے قلعے کے ذریعے اور جدید کینسر کے مریضوں کو بقا کے بڑے فوائد پہنچاتے ہیں ، بشمول ہیپاٹیسولر کارسنوما۔

مثال کے طور پر ، اعلی درجے کے ہیپاٹیسولر کارسنوما کے اسٹیج I / II کے مدافعتی چوکی روکنے والے اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ پہلی لائن اور دوسری لائن کے استعمال کے لئے پائیدار مقصد ردعمل کی شرح تقریبا 20٪ ہے۔ دیگر چوکیوں کے انووں کے ساتھ مل کر اینٹی PD-1 / anti-PD-L1 کے کلینیکل مطالعات بھی جاری ہیں۔ مدافعتی چوکی روکنے والے کے علاوہ ، مدافعتی نظام کو استعمال کرنے کی دوسری حکمت عملی جن میں سی اے آر-ٹی سیل این کے سیل تھراپی اور ہیپاٹیلوسولر کارسنوما اینٹیجنز کے خلاف پیپٹائڈ ویکسین شامل ہیں ، نے بھی فیز I / II کے مطالعے میں داخلہ لیا ہے۔ ذیل میں ہم سب کے لئے منظم طریقے سے اسٹاک لیں گے۔

مدافعتی چوکی روکنا

PD-1 اور PD-L1 / PD-L2

مدافعتی چوکیاں ٹی سیل سطح کے انوول ہیں جو مدافعتی نظام کو دبا سکتے ہیں یا اس کی حوصلہ افزائی کرسکتے ہیں۔ اہم بات یہ ہے کہ ، وہ اپنی رواداری کو برقرار رکھنے اور غیر ضروری یا ضرورت سے زیادہ مدافعتی ردعمل کو روکنے کے ذمہ دار ہیں۔

On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced جگر کا کینسر جو NEXAVAR کے خلاف مزاحم ہیں۔

On November 9, 2018, the US FDA approved the immunotherapy کی drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).

فی الحال دیگر اینٹی PD-1 / anti-PD-L1 امیونو تھراپی کے کلینیکل ٹرائلز جاری ہیں۔ (کلیدی نمبر 240 ، NCT02702401 اور کینوٹ - 394 ، NCT03062358) دو مرحلے III کے کلینیکل ٹرائلز ہیں جو پلیسبو کے ساتھ اعلی درجے کی ایچ سی سی مریضوں کے لئے دوسرے درجے کے علاج کے طور پر کیچروڈا کا موازنہ کرتے ہیں۔

اس کے علاوہ ، مدافعتی چوکی کے کئی نئے انابابٹرس ٹسلیلیزوماب (اینٹی PD-1) ، کیمریلیزوماب (اینٹی PD-1) اور دوروالومب (اینٹی PD-L1) کی تشخیص اس وقت دوسری لائن کے علاج کے ردعمل کی شرح کے طور پر کی جارہی ہے۔

سی ٹی ایل اے 4

CTLA-4 ایک CD28 ہومولوگ ہے جو ٹی چالو خلیوں پر اظہار کیا جاتا ہے۔ یہ اپنے لیگنڈ B7-1 کے سی ڈی 28 کے لئے مسابقت کرکے ٹی سیل ایکٹیویشن کو دباتا ہے ، جو ایک امیونوسٹیمولیٹری سگنل منتقل کرتا ہے ، اور اس کے نتیجے میں ٹی خلیوں کو روکنے والا سگنل فراہم کرتا ہے۔

ٹریملیموماب (ٹیسیمومب) واحد اینٹی سی ٹی ایل اے 4 اینٹی باڈی ہے جس کا تجربہ جدید ایچ سی سی کے علاج میں مونوتیریپی یا مرکب تھراپی کے طور پر کیا جاتا ہے۔ ہیپاٹائٹس سی وائرس (ایچ سی وی) سے وابستہ ایچ سی سی والے 20 ویرمیا مریضوں کے ایک چھوٹے سے پائلٹ کلینیکل ٹرائل نے ظاہر کیا کہ اینٹیٹیمر سرگرمی کی جزوی رسپانس ریٹ نہ صرف 17.6 فیصد ہے ، بلکہ اینٹی ویرل سرگرمی اور اہم وائرل بوجھ کو بھی کم دکھایا گیا ہے۔

دیگر روکتی چوکیاں اور مدافعتی چوکیاں

PD-1 / PD-L1 اور CTLA-4 کے علاوہ ، ٹی سیل امیونوگلوبلین mucin 3 (TIM-3) اور لیمفوسائٹ ایکٹیویشن جین 3 (LAG-3) سمیت دیگر روک تھام کرنے والے رسیپٹرس موجود ہیں۔ TIM-1 (NCT1) اور LAG-3 (NCT03099109 اور NCT3) کو نشانہ بنانے والی دوائیوں کے ساتھ اینٹی PD-03005782 / anti-PD-L01968109 تھراپی کو جوڑنے والے ٹرائلز پہلے ہی چل رہے ہیں۔

جدید جگر کے کینسر کے لئے مشترکہ امیونو تھراپی کی حکمت عملی

اگرچہ مدافعتی چوکی روکنے والوں کے ساتھ سنگل ایجنٹ کے علاج معالجے کی شرح سرفینیب کی رسپانس ریٹ سے کہیں زیادہ ہے ، لیکن مجموعی طور پر یہ اب بھی بہت کم ہے (<20٪)۔ لہذا ، کلینک میں ، ہم مریضوں کے ردعمل کو زیادہ سے زیادہ کرنے کی حکمت عملیوں کو ڈھونڈتے رہتے ہیں۔ مثال کے طور پر ، دیگر چوکیوں روکنے والوں ، چھوٹے مالیکیول کناز انحبیٹرز ، دوسرے سیسٹیمیٹک اور مقامی علاج کے ساتھ مدافعتی چوکی روکنے والوں کا مجموعہ۔

اعلی درجے کے جگر کے کینسر کے لئے دیواروماب (ڈورولومب) اور ٹییملیوماب (ٹریلیمومب) کے امتزاج کا مرحلہ I / II آزمائشی بغیر کسی سنگین منفی واقعات کے 20٪ کی ردعمل کی شرح ظاہر کرتا ہے۔ پہلی سطر کے علاج کے لئے اس امتزاج کا ایک مرحلہ III مطالعہ (NCT03298451) فی الحال بھرتی کیا جارہا ہے۔

مدافعتی چیک پوائنٹ روکنے والوں اور مقامی علاج (بشمول ایبلیشن، ریڈی ایشن تھراپی اور ٹرانسارٹیریل کیمو ایمبولائزیشن (TACE)) کے درمیان ہم آہنگی کی بھی چھان بین کی جا رہی ہے۔ کم اتپریورتن بوجھ اور کم نئے اینٹیجنز والے ٹیومر عام طور پر کم امیونوجینک ہوتے ہیں اور چیک پوائنٹ روکنے والوں کے لیے کوئی/کم ردعمل (یا بنیادی مزاحمت) نہیں رکھتے۔ مقامی علاج اور ریڈی ایشن تھراپی سے سوزش پیدا ہوتی ہے اور نئے اینٹیجنز پیدا ہوتے ہیں جو خون میں جاری ہوتے ہیں۔ اس لیے، چیک پوائنٹ روکنے والوں اور مقامی ایریا تھراپی کے امتزاج سے توقع کی جاتی ہے کہ چوکی روکنے والوں کے لیے حساسیت میں اضافہ ہو گا۔

32 مریضوں کے ابتدائی مطالعہ میں ، temlimumab (tremelimumab) ریڈیو فریکونسی کے خاتمے یا TACE کے ساتھ مل کر استعمال کیا جاتا تھا۔ جزوی ردعمل 25٪ مریضوں میں پایا جاتا ہے۔

گلوبل آنکولوجسٹ نیٹ ورک کا میڈیکل ڈیپارٹمنٹ آپ کے حوالہ کے لئے مندرجہ ذیل جدول میں امیونو تھراپی چیک پوائنٹ انبیبیٹر مونوتیریپی اور مرکب تھراپی کے موجودہ کلینیکل ٹرائلز کی فہرست دیتا ہے۔ جو لوگ حصہ لینا چاہتے ہیں وہ ابتدائی جانچ کے لئے میڈیکل ڈیپارٹمنٹ کو فون کرسکتے ہیں۔

مدافعتی سیل تھراپی

کار-ٹی فروخت کریں

chimeric antigen ریسیپٹرز (CAR) کے ساتھ انجنیئر کردہ T خلیات بعض اینٹیجنز کو پہچاننے کی صلاحیت حاصل کرتے ہیں، جس سے مخصوص خلیات (بشمول ٹیومر خلیات) کو نشانہ بنایا جائے۔ CAR-T پر مبنی تھراپی نے CD19-مثبت ہیماتولوجیکل خرابی کا کامیابی سے علاج کیا ہے، جس نے ٹھوس ٹیومر میں اس کے اطلاق کی راہ ہموار کی۔ HCC میں، Glypican-3 (GPC3) کو عام طور پر CAR-T تھراپی کے ہدف کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے اور اس میں وٹرو اور ویوو دونوں میں اہم اینٹیٹیمر سرگرمی ہوتی ہے۔ دوسرا، الفا-فیٹوپروٹین (اے ایف پی)، جو عام طور پر ایچ سی سی میں بہت زیادہ ہوتا ہے، کو بھی ایک ہدف کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے اور اس میں ٹیومر کے خلاف طاقتور ردعمل ہوتا ہے۔ اعلی درجے کی HCC میں CAR-T خلیوں کے اطلاق کا مطالعہ کرنے کے لیے فی الحال کم از کم 10 مرحلے I/II کلینکل ٹرائلز (تقریباً تمام چین میں کیے گئے) ہیں۔

این کے سیل تھراپی

این کے (قدرتی قاتل سیل ، این کے) انسداد کینسر کے مضبوط ترین اثر کے ساتھ مدافعتی سیل ہے۔ سب سے طاقتور جگہ یہ ہے کہ یہ اینٹیجن پیش کرنے کے عمل کے بغیر اور دوسرے لوگوں کی اطلاع دیئے بغیر غیر ملکی اداروں (وائرل اور بیکٹیریل انفیکشن) کو براہ راست اور جلدی سے اجنبی بنا سکتا ہے۔ خلیات ، کینسر کے خلیات ، سینسینٹ سیلز وغیرہ)

این کے سیل ، جیسے "مالیکیولر پٹرول" خون کے بہاؤ پر گشت کرتے ہیں۔ ایک بار جب وہ غیر ملکی خلیوں یا اتپریورتی خلیوں کو تلاش کریں جو اپنی شناخت کھو چکے ہیں (جسے MHC کہا جاتا ہے) ، NK سیل کا رسیپٹر فوری طور پر ایک اشارہ بھیجتا ہے اور نشانہ خلیوں کی جھلی پر چلا جاتا ہے۔ اس کا کہنا ہے کہ ، این کے خلیوں کو جنگ کی پہلی صف میں ہونا چاہئے۔ یہ اس میں زہریلے ذرات جاری کرتا ہے ، ہدف کے خلیوں کو جلدی جلدی تحلیل کردیتا ہے ، اور کینسر کے خلیوں کو 5 منٹ کے اندر مرجاتا ہے۔

یہ خیال رکھنا چاہئے کہ این کے خلیات ، مدافعتی نظام کے بنیادی حصے کے طور پر ، انسانی جسم میں سب سے زیادہ قیمتی فطری قوت مدافعتی خلیات ہیں ، لیکن وہ انسانی پردیی خون میں بہت کم ہوتے ہیں ، جس میں صرف 5٪ -10٪ لیمفاسیٹ ہوتے ہیں۔ خلیات انسانی جگر کے جگر میں 30 سے ​​50٪ لمفائکیٹس کا حصہ بناتے ہیں۔ گردش کرنے والے این کے خلیوں کے مقابلے میں ، جگر کے این کے خلیوں میں فینوٹائپک خصوصیات اور فعال خصوصیات ہیں ، جو ٹیومر خلیوں کو اعلی سائٹوٹوکسائٹی دکھاتی ہیں۔ جگر کے کینسر کی موجودگی کے دوران ، این کے خلیوں کا تناسب اور سائٹوکائن (انٹرفیرون γ) کی افادیت اور سائٹوٹوکسک سرگرمی کم ہوتی ہے۔ لہذا ، علاج جو NK خلیوں کو دوبارہ متحرک کرتے ہیں اور ان کو ٹیومر پر حملہ کرنے کے لئے استعمال کرتے ہیں
ude کیموئیمونوتیریپی اور این کے سیلوں کو اپنانے کی پیوند کاری۔ فی الحال ایچ سی سی مریضوں میں این کے سیل پر مبنی امیونو تھراپی کی تحقیقات کرنے والے 7 مرحلے I / II کے کلینیکل ٹرائلز ہیں ، جن میں سے بیشتر آٹولوگس یا اللوجینک این کے سیلوں کو اپنانے کی منتقلی اختیار کرتے ہیں۔

پیپٹائڈ ویکسین

Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.

میں نے ابتدائی مرحلے میں GPC33 پیپٹائڈ ویکسین کا استعمال کرتے ہوئے ایڈوانسڈ ایچ سی سی والے 3 مریضوں کے بارے میں مطالعہ کیا کہ یہ ویکسین بہتر طور پر برداشت کی گئی تھی ، 1 مریض کو جزوی معافی (3٪) تھی ، اور 19 مریضوں کو 2 ماہ (58٪) میں مستحکم بیماری تھی۔ نوے فیصد مریضوں نے ایک مخصوص جی پی سی 3 ویکسین شامل کرنے کے بعد سائٹوٹوکسک ٹی لیمفوسائٹ ردعمل تیار کیا ، جو مجموعی طور پر بقا سے وابستہ تھا۔ فی الحال جی پی سی 3 پیپٹائڈ ویکسین اور دیگر علاجوں کے مشترکہ استعمال کی مزید تحقیق کی جارہی ہے۔

جگر کے کینسر کے مریضوں کے لئے الفاظ

ہم ہیپاٹو سیلولر کارسنوما کے علاج میں ایک نئے دور میں داخل ہو گئے ہیں، جس میں جلد ہی مدافعتی چیک پوائنٹ انحیبیٹرز پر مبنی حکمت عملی بنیاد بن جائے گی، یا تو مونو تھراپی کے طور پر یا دوسرے چیک پوائنٹ انحیبیٹرز اور کناز انحیبیٹرز کے ساتھ مل کر۔ اس کے علاوہ، نئی امیونو تھراپی تحقیق اور ترقی نے بھی ترقی یافتہ مریضوں کے لیے مزید امید اور علاج کے اختیارات لائے ہیں۔ چونکہ بہت سارے کلینیکل ٹرائلز ہیں، اس مضمون میں ان کو ایک ایک کرکے متعارف کرانا ناممکن ہے۔