Iovance Biotherapeutics کی اپنی نوعیت کی پہلی امیونو تھراپی کو FDA نے منظور کیا تھا۔ اس کا مطلب یہ ہے کہ ٹی سیل تھراپی، جس نے خون کے کینسر کی کچھ اقسام کے علاج کے طریقے کو تبدیل کر دیا ہے، اب اسے ٹھوس ٹیومر پر براہ راست استعمال کیا جا سکتا ہے۔
یہ دوا مارکیٹ میں آنے والی پہلی پرسنلائزڈ ٹیومر انفلٹریٹنگ لیمفوسائٹ (TIL) کا علاج ہے۔ اسے Amtagvi یا lifileucel کہتے ہیں۔ ایف ڈی اے نے جمعہ کے روز ایڈوانس میلانوما والے لوگوں کے لیے منظوری کے عمل کو تیز کر دیا جن کا پہلے ہی PD-1 inhibitor یا BRAF inhibitor سے علاج کیا جا چکا ہے۔ ٹیومر اس میں BRAF V600 جین ہے۔
منشیات کی فہرست قیمت موجودہ CAR-T سیل تھراپیوں کی قیمتوں سے تھوڑی زیادہ ہے، جو ان لوگوں کے لیے بلڈ کینسر تقریباً $500,000 یا اس سے کم لاگت آئے گی۔ اس کی وجہ یہ ہے کہ Iovance کے خیال میں امٹاگوی اس قسم کے لیے منظور شدہ پہلی دوا کے طور پر بہت زیادہ قابل قدر ہے۔ melanoma کی ووگٹ نے کہا کہ PD-1 کے بعد، اور انہوں نے دوسری دوائیوں کو بھی دیکھا جو ایک جیسی تھیں۔
دیگر CAR-T سیل علاج کی طرح، Amtagvi مدافعتی خلیوں سے بنایا گیا ہے جو مخصوص مریضوں سے لیا گیا ہے۔ مریض کے نکالے گئے ٹیومر کے TIL سیلز کو حتمی پروڈکٹ بنانے کے لیے استعمال کیا جاتا ہے۔ اس کے بعد یہ خلیات جسم سے باہر اگائے جاتے ہیں اور پھر مریض کو واپس انجیکشن دیتے ہیں۔
مدافعتی نظام اپنے طور پر TIL خلیات بناتا ہے، جو کینسر کے خلیات کی سطح پر منفرد مارکر تلاش کر سکتے ہیں اور ان سے لڑ سکتے ہیں۔ امتاگوی صرف جسم کو ان مدافعتی خلیات میں سے زیادہ دیتا ہے جو کینسر سے لڑتے ہیں کیونکہ جسم کے اپنے مدافعتی خلیے وقت کے ساتھ اپنی تاثیر کھو دیتے ہیں۔
امتاگوی سے پہلے، CAR-T علاج صرف خون کے کینسر کی کچھ اقسام سے لڑ سکتا ہے۔. اس کی وجہ یہ ہے کہ ٹھوس ٹیومر میں CAR-T خلیات کو نشانہ بنانے کے لیے سیل کی سطح کے صحیح بائیو مارکر نہیں ہوتے ہیں۔ اس مسئلے کو TIL علاج سے حل کیا جا سکتا ہے، کیونکہ TIL خلیات قدرتی طور پر کینسر کے بائیو مارکر کو تلاش کرنے کے لیے قائم کیے گئے ہیں۔
ایک بازو کے مطالعے میں، امتاگوی نے اب تجویز کردہ خوراک کی حد میں 31.5 مریضوں میں سے 73% میں ٹیومر سکڑ گئے جن کا پہلے ہی اینٹی PD-1 دوا سے علاج کیا جا چکا تھا۔ جواب دینے والوں میں سے 43.5% 18.6 ماہ کے فالو اپ کے بعد ایک سال سے زیادہ عرصے سے معافی میں تھے۔
معروضی ردعمل کی شرح 31.4٪ پر ایک معاون پولڈ افادیت مطالعہ میں تھی جس نے 153 مریضوں کو دیکھا۔ نیز، 56.3% جواب دہندگان کے پاس ایک سال کے بعد بھی جوابات تھے۔ جمع شدہ تجزیے کی ایک نئی تازہ کاری سے پتہ چلتا ہے کہ مریض اوسطاً 13.9 ماہ جیتے تھے، اور ان میں سے تقریباً نصف چار سال بعد بھی زندہ تھے۔ یہ معلومات موجودہ لیبل میں شامل نہیں ہے۔
اگرچہ امتاگوی ایک بڑا قدم ہے، لیکن یہ کامل نہیں ہے۔
سب سے پہلے، چونکہ امتاگوی مریض کے اپنے ٹیومر سے TIL سیلز سے بنتی ہے، یہ ان لوگوں کے لیے کام نہیں کرے گی جن کی سرجری نہیں ہو سکتی یا جن کے پاس ٹیومر کے ٹشو نہیں ہٹائے گئے ہیں۔
دوسرا، دوا علاج سے منسلک اموات، شدید سائٹوپینیا جو طویل عرصے تک رہتی ہے، شدید انفیکشن، اور دل، پھیپھڑوں اور گردے کو پہنچنے والے نقصان کے بارے میں ایک باکسڈ وارننگ کے ساتھ آتی ہے۔ اس کا مطلب یہ ہے کہ دوا صرف ان ہسپتالوں کے اندر مخصوص علاج کے مراکز سے خریدی جا سکتی ہے جہاں لوگ قیام پذیر ہیں۔ منشیات کے لیے ایف ڈی اے سے منظور شدہ لیبل یہ بھی کہتا ہے کہ مریضوں کو انتہائی نگہداشت کے یونٹ میں ضمنی اثرات کے لیے مانیٹر کیا جانا چاہیے اور ماہرین تک رسائی حاصل کرنی چاہیے۔
ووگٹ نے پھر بھی کہا کہ امتاگوی کی باکسڈ وارننگ موجودہ CAR-Ts کے ساتھ جو کچھ ہو رہا ہے اس سے بہتر ہے۔ مثال کے طور پر، امٹاگوی کو ایف ڈی اے کے ذریعہ درکار حفاظتی پروگرام کے ذریعے کنٹرول نہیں کیا جاتا ہے۔ اس پروگرام کو خطرے کا جائزہ اور تخفیف کی حکمت عملی کہا جاتا ہے۔ نیز، دوا میں سائٹوکائن ریلیز سنڈروم یا کے بارے میں کوئی انتباہ نہیں ہے۔ ہیموفاگوسائٹک لیمفوہسٹیوٹائٹس, CAR-T سیل علاج کے دو ضمنی اثرات جو بہت خطرناک اور مار بھی سکتے ہیں۔
ووگٹ نے کہا کہ باکسڈ وارننگ متوقع تھی اور ڈاکٹر پہلے ہی جانتے ہیں کہ دوا کیسی ہے۔
Iovance کے مارکیٹنگ چیف جم زیگلر نے کال پر کہا کہ کمپنی تقریباً 50 دنوں میں 100 سے زیادہ مراکز قائم کرنے کے راستے پر ہے۔ تیس مراکز پہلے ہی قائم کیے جا چکے ہیں اور جب دوا فروخت ہوتی ہے تو مریضوں کے علاج کے لیے تیار ہیں۔
CAR-T کے متعدد علاج کے ساتھ دستیابی کے مسائل ہیں، خاص طور پر لانچ کے مرحلے کے دوران۔ زیگلر نے امٹاگوی لانچ کے بارے میں کہا کہ "ہمارے پاس کافی صلاحیت ہے کیونکہ ہم ان سائٹس کو ایک کنٹرولڈ، نظم و ضبط کے ساتھ آن بورڈ کر رہے ہیں۔" ووگٹ نے کہا کہ فلاڈیلفیا کی سہولت جہاں کمپنی کام کرتی ہے اور ایک قریبی کنٹریکٹ مینوفیکچرر بالآخر "سالانہ کئی ہزار مریضوں کی خدمت کر سکتا ہے۔"
WuXi AppTec کی ایک یونٹ WuXi STA نے منگل کو ایک بیان میں کہا کہ فلاڈیلفیا میں اس کے پلانٹ کو FDA نے امتاگوی کی جانچ اور بنانے کی اجازت دے دی ہے۔
امتاگوی بنانے کے عمل میں کافی وقت لگ سکتا ہے۔ ابھی کے لیے، Iovance کا خیال ہے کہ ایک پروڈکٹ بنانے میں لگنے والا اوسط وقت — ٹیومر کے فیکٹری میں پہنچنے سے لے کر تیار شدہ پروڈکٹ کے جاری ہونے تک — 34 دن کا ہوگا۔ جہاز بھیجنے میں جو وقت لگتا ہے اسے مت بھولنا۔
کچھ لوگوں کو طویل انتظار کے وقت میں پریشانی ہو سکتی ہے۔ دوائی کی تاثیر کا مطالعہ اصل میں 189 مریضوں پر کیا گیا، لیکن 33 کو دوا نہیں ملی کیونکہ آٹھ مریضوں کو پروڈکٹ نہیں مل رہی یا ان کی بیماری بڑھ رہی ہے یا مر رہی ہے۔
نیز، مریضوں کو امتاگوی لینے سے پہلے اور بعد میں بہت سارے پیچیدہ علاج سے گزرنا پڑتا ہے۔ یہ یا تو جسم کو انجکشن کے لیے تیار کرنے کے لیے یا خلیات کو صحت مند بنانے یا ضمنی اثرات سے نمٹنے کے لیے کیا جاتا ہے۔ اس کے علاوہ، مریضوں کو علاج کے مرکز کے دو گھنٹے کے اندر اندر "کئی ہفتوں" تک رہنا چاہیے تاکہ ضمنی اثرات کو دیکھا جا سکے۔ ان اقدامات سے زیادہ پیسے خرچ ہوں گے اور مریضوں کے لیے چیزیں مشکل ہو جائیں گی۔
زیگلر نے کہا کہ ادائیگی کرنے والوں نے کہا ہے کہ وہ امتاگوی کے لیے قیمتی پیشکش کو پسند کرتے ہیں، حالانکہ اس کی قیمت بہت زیادہ ہے۔ انہوں نے کہا کہ Iovance نے اب تک ادائیگی کرنے والوں سے جو بات کی ہے، اس سے کمپنی کا خیال ہے کہ اسے موجودہ CAR-T علاج کی طرح کوریج ملے گی، جس میں پیشگی اجازت کی ضرورت ہوگی۔
ایف ڈی اے نے تیز تر جائزہ کے عمل کے ذریعے امتاگوی کو منظوری دے دی ہے۔ Iovance کوڈ نام TILVANCE-3 کے ساتھ فیز 301 کا مطالعہ بھی کر رہا ہے تاکہ یہ یقینی بنایا جا سکے کہ منشیات حقیقی دنیا میں کام کرتی ہے۔ اس مطالعہ میں امٹاگوی کا موازنہ کیٹروڈا سے کیا گیا ہے، جو مرک اینڈ کمپنی کا ایک PD-1 روکنے والا ہے، بمقابلہ Keytruda ان لوگوں میں جو میلانوما میں مبتلا ہیں جن کا ابھی تک علاج نہیں ہوا ہے۔
امتاگوی کے آئیکن کو صاف کرنا ایک طویل اور مشکل راستہ تھا۔ Iovance نے 2020 میں فائل کرنے کا منصوبہ بنایا تھا، لیکن جب FDA نے ان ٹیسٹوں کے بارے میں تشویش ظاہر کی جب وہ یہ دیکھنے کے لیے استعمال کرتے تھے کہ ہر تھراپی کی رقم کتنی موثر ہے۔ ٹیسٹ کی مدد سے، کمپنی مئی 2023 میں ایف ڈی اے سے اپنی درخواست کو جلد منظور کروانے میں کامیاب ہو گئی۔ لیکن ایف ڈی اے نے پھر اپنے جائزے کو بڑھا دیا کیونکہ ایجنسی کے پاس کافی وسائل نہیں تھے۔
تاخیر کے دوران، ووگٹ نے عارضی طور پر ماریا فردیس، پی ایچ ڈی سے سی ای او کا عہدہ سنبھال لیا، جو پہلے انچارج تھیں۔ مستحکم کپتان کا انتخاب نہیں کیا گیا۔
Iovance LN-145 نامی TIL علاج پر بھی کام کر رہا ہے، جسے غیر چھوٹے سیل کے لیے فیز 2 میں ٹیسٹ کیا جا رہا ہے۔ پھیپھڑوں کے کینسر PD-1 کے بعد۔ Iovance نے پچھلے سال کہا تھا کہ اہم IOV-LUN-202 ٹرائل بھی کلیئرنس کے عمل کو تیز کر سکتا ہے۔
امٹاگوی ہر مریض کے مدافعتی خلیوں کو استعمال کر کے تیار کیا جاتا ہے، جیسا کہ موجودہ CAR-T سیل علاج۔ حتمی مصنوعہ مریض کے TIL خلیات کو ان کے جراحی سے ہٹائے گئے ٹیومر کے ایک حصے سے حاصل کرکے، انہیں باہر پھیلا کر، اور پھر انہیں مریض کے جسم میں دوبارہ داخل کرکے تیار کیا جاتا ہے۔
مدافعتی نظام TIL خلیات تیار کرتا ہے جو کینسر کے خلیوں پر مخصوص نشانات کی شناخت کر سکتے ہیں اور مدافعتی ردعمل شروع کر سکتے ہیں۔ امتاگوی جسم کو کینسر سے لڑنے والے مدافعتی خلیوں سے بھر دیتا ہے کیونکہ قدرتی طور پر پیدا ہونے والے خلیے عمر کے ساتھ کمزور ہو جاتے ہیں۔
امتاگوی سے پہلے، CAR-T کے علاج CAR-T خلیات کو نشانہ بنانے کے لیے ٹھوس ٹیومر میں سیل سطح کے مناسب اشارے کی عدم موجودگی کی وجہ سے بعض خون کے کینسر سے نمٹنے تک محدود تھے۔ TIL تھراپی TIL سیلز کا استعمال کرکے اس مسئلے کو حل کرتا ہے جو کہ کینسر کے بائیو مارکر کو پہچاننے کے لیے فطری طور پر پروگرام کیے گئے ہیں۔
امٹاگوی، ایک ہی بازو کے مطالعہ میں منظور شدہ خوراک کی حد میں زیر انتظام، جس کے نتیجے میں 31.5 مریضوں میں سے 73 فیصد میں ٹیومر کی کمی واقع ہوئی جنہیں PD-1 کے خلاف علاج سے پہلے نمائش ہوئی تھی۔ 18.6 ماہ کے بعد، 43.5 فیصد شرکاء جنہوں نے علاج کا جواب دیا وہ ایک سال سے زیادہ عرصے تک معافی میں رہے۔
153 مریضوں کے امتحانی اعداد و شمار نے 31.4 فیصد کے مقابلے کے معقول ردعمل کی شرح ظاہر کی۔ مزید برآں، 56.3% شرکاء نے ایک سال کے بعد دیرپا اثرات کو برقرار رکھا۔ جمع شدہ اعداد و شمار کی ایک حالیہ تازہ کاری سے انکشاف ہوا ہے کہ مریضوں کی اوسط بقا 13.9 ماہ تھی، موجودہ لیبل پر ذکر نہ ہونے کے باوجود تقریباً نصف مریض چار سال بعد بھی زندہ رہتے ہیں۔
امتاگوی، اگرچہ اختراعی ہے، بے عیب نہیں ہے۔
مریض کے ٹیومر سے TIL خلیوں کے استعمال کی وجہ سے، وہ افراد جو سرجری کروانے سے قاصر ہیں یا ان کے پاس ٹیومر کے کافی ٹشوز نہیں ہیں وہ امتاگوی تھراپی کے اہل نہیں ہیں۔
دوا میں علاج سے متعلق اموات، مسلسل شدید سائٹوپینیا، شدید انفیکشن، اور کارڈیک اور گردے کو پہنچنے والے نقصان کے لیے باکسڈ وارننگ ہے۔ دوا خصوصی طور پر مخصوص علاج کے مراکز میں داخل مریض ہسپتال کے ماحول میں دستیاب ہے۔ منشیات کا FDA سے منظور شدہ لیبل مریضوں کو انتہائی نگہداشت کے یونٹ میں ضمنی اثرات کے لیے نگرانی کرنے کا حکم دیتا ہے اور اس کے لیے ماہرین کی موجودگی کی ضرورت ہوتی ہے۔
ووگٹ نے دعوی کیا کہ امتاگوی کی باکسڈ وارننگ موجودہ CAR-Ts کے ساتھ موجودہ منظر نامے کے مقابلے میں ایک بہتری ہے۔ Amtagvi کو FDA کے لازمی حفاظتی پروگرام کے تحت ریگولیٹ نہیں کیا جاتا ہے جسے خطرے کی تشخیص اور تخفیف کے اقدامات کہتے ہیں۔ دوا کے لیے انتباہات نہیں ہیں۔ سائٹوکائن ریلیز سنڈروم یا hemophagocytic lymphohistiocytosis، جو CAR-T سیل تھراپی کے سنگین نتائج ہیں۔
ووگٹ نے کہا کہ باکسڈ وارننگ متوقع تھی اور ڈاکٹر پہلے ہی دوا کی خصوصیات سے واقف ہیں۔
Iovance نے دوا کے اجراء پر مریضوں کے علاج کے لیے تیار کردہ 30 نامزد سہولیات کی فہرست بنائی ہے، جس میں تقریباً 50 دنوں کے اندر 100 مراکز تک اضافہ کرنے کا منصوبہ ہے، جیسا کہ Iovance کے کمرشل چیف، جم زیگلر نے کہا ہے۔
ایک سے زیادہ CAR-T علاج کو سپلائی کی کمی کا سامنا کرنا پڑا ہے، خاص طور پر پہلے رول آؤٹ کے دوران۔ زیگلر نے کہا کہ امٹاگوی لانچ کے لیے کافی صلاحیت موجود ہے کیونکہ وہ ان سائٹس کو بتدریج ایک منظم اور طریقہ کار میں شامل کر رہے ہیں۔ ووگٹ نے بتایا کہ فلاڈیلفیا میں کمپنی کی اپنی سہولت اور ایک ہمسایہ کنٹریکٹ مینوفیکچرر کے پاس سالانہ کئی ہزار مریضوں کا علاج کرنے کی صلاحیت ہے۔
منگل کو، WuXi STA، WuXi AppTec کے ذیلی ادارے نے اعلان کیا کہ اس کی فلاڈیلفیا کی سہولت کو FDA نے امتاگوی کی تجزیاتی جانچ اور پروڈکشن کرنے کی منظوری دے دی ہے۔
امتاگوی کے پاس مینوفیکچرنگ کا طویل عمل ہو سکتا ہے۔ Iovance کی توقع ہے کہ مینوفیکچرنگ کے عمل کی اوسط مدت، مینوفیکچرنگ سہولت پر ٹیومر کی آمد سے لے کر حتمی مصنوعات کی رہائی تک، 34 دن ہوگی۔ شپمنٹ کے وقت کو چھوڑ کر۔
طویل انتظار کا وقت بعض مریضوں کے لیے ایک مسئلہ پیدا کر سکتا ہے۔ دوا کے مشترکہ تاثیر کے تجزیے میں ابتدائی طور پر 189 مریض تھے، تاہم 33 کو دوا نہیں ملی جیسے کہ آٹھ مریضوں کے لیے پروڈکٹ مینوفیکچرنگ میں ناکامی اور بیماری کے بڑھنے یا 11 مریضوں کی موت۔
مریضوں کو امٹاگوی انتظامیہ سے پہلے اور بعد میں پیچیدہ علاج ملتے ہیں تاکہ یا تو جسم کو انفیوژن کے لیے پرائم کیا جا سکے، سیل کی عملداری کو بڑھایا جا سکے، یا ضمنی اثرات کا انتظام کیا جا سکے۔ منفی اثرات کو چیک کرنے کے لیے مریضوں کو علاج کے مرکز کے دو گھنٹے کے دائرے میں "کئی ہفتوں" تک رہنا چاہیے۔ ان طریقہ کار کے نتیجے میں مریضوں کو اضافی اخراجات اور جسمانی مشکلات کا سامنا کرنا پڑے گا۔
زیگلر نے کہا کہ ادائیگی کرنے والوں نے امتاگوی کی قیمت کی تجویز کو اس کی زیادہ قیمت کے باوجود تسلیم کیا ہے۔ Iovance ادائیگی کرنے والوں کے ساتھ بات چیت کی بنیاد پر، پہلے سے اجازت کی ضرورت کے ساتھ، موجودہ CAR-T علاج کے مقابلے کی کوریج کو محفوظ بنانے کی توقع کرتا ہے۔
امتاگوی کو ایف ڈی اے نے تیز رفتار منظوری کے طریقہ کار کا استعمال کرتے ہوئے منظوری دی ہے۔ Iovance اب دوا کی علاج کی افادیت کی توثیق کرنے کے لیے TILVANCE-3 نامی فیز 301 ٹرائل مکمل کر رہا ہے۔ اس مقدمے میں مرک اینڈ کمپنی کے PD-1 inhibitor Keytruda کے ساتھ Amtagvi کے امتزاج کا موازنہ میلانوما کے مریضوں میں اکیلے Keytruda کے استعمال سے کیا جا رہا ہے۔
امتاگوی کی منظوری کا عمل مشکل اور چیلنجنگ تھا۔ Iovance نے 2020 میں ایک فائل جمع کرانے کا منصوبہ بنایا تھا لیکن FDA کی انکوائریوں کی وجہ سے اسے ملتوی کر دیا گیا جو کہ ہر علاج کی خوراک کی طاقت کی پیمائش کے لیے استعمال کیا جاتا ہے۔ مئی 2023 میں، کمپنی نے کامیابی کے ساتھ پرکھ کی رکاوٹ کو عبور کیا اور FDA نے ترجیحی جائزہ کے لیے اس کی درخواست کو قبول کر لیا۔ ایجنسی میں وسائل کی رکاوٹوں کی وجہ سے ایف ڈی اے نے اپنے جائزے میں توسیع کی۔
ووگٹ نے 2021 میں عبوری سی ای او کا کردار سنبھالا، اس نے تاخیر کے دوران سابقہ سی ای او ماریہ فردیس، پی ایچ ڈی کی جگہ لی۔ کوئی مستقل سرپرست تعینات نہیں کیا گیا۔
Iovance LN-145 نامی TIL تھراپی تیار کر رہا ہے، جو مرحلہ 2 سے گزر رہا ہے۔ طبی ٹیسٹ PD-1 کے بعد کے غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر کے لیے، امتاگوی کے علاوہ۔ پچھلے سال، Iovance نے کہا کہ IOV-LUN-202 کا اہم ٹرائل جلد منظوری کا باعث بن سکتا ہے۔
