Imdhíteiripe agus cóireáil ailse
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Tá prognóis ard-ailse gastric bocht, agus is féidir le níos lú ná 10-15% d’othair mheiteastatacha maireachtáil ar feadh níos mó ná 2 bhliain. Is féidir le Trastuzumab agus ramoluzumab le haghaidh cóireála dara líne d’othair ailse gastric HER2-dearfach feabhas beag a chur ar mharthanas foriomlán. Toisc go bhfuil go leor samplaí de theipeanna drugaí teiripeacha i réimse na hailse gastrach, is cosúil gur beag rath a bhí ar na drugaí seo. Sa stádas dúshlánach reatha seo de ardchóireáil ailse gastric, léirigh an staidéar Keynote-012 a rinne an tOllamh Kei Muro agus a chomhghleacaithe torthaí dearfacha i dtosach, ag tabhairt le fios go bhféadfadh luach teiripeach féideartha a bheith ag coscairí PD-L1 in ard-ailse gastrach.
Is ábhar iontais torthaí an staidéir Keynote-012
Sa staidéar Keynote-012, fuair othair PD-L1-dearfach a raibh ailse gastrach chun cinn acu an antashubstaint frith-PD-1 pembrolizumab antashubstaint go dtí go ndeachaigh galair chun cinn nó imeachtaí díobhálacha do-ghlactha. Rinne an staidéar scagadh ar 162 othar le hailse gastrach chun cinn, agus bhí 65 (40%) dearfach dóibh maidir le léiriú PD-L1, agus ar deireadh cláraíodh 39 (24%) othar sa staidéar ilchéimneach idirnáisiúnta Céim 1B seo. Spreagúil, bhí aischéimniú meall ag 17 de na 32 othar (53%); Dheimhnigh loghadh páirteach do 8 n-othar (36%) a raibh éifeachtúlacht luachmhar acu. Tá an ráta loghadh seo comhsheasmhach le torthaí trialacha imdhíteiripe in ailsí eile, le meántréimhse freagartha 22 seachtain, agus níor léirigh 40 as 4 othar (36%) a raibh loghadh galair orthu dul chun cinn an ghalair amhail an t-am tuairiscithe. Mar a bheifí ag súil leis, d’fhulaing 11 n-othar (9%) teagmhais dhíobhálacha a bhain le himdhíonacht. Níor scoir aon othar de chóireáil mar gheall ar theagmhais dhíobhálacha a bhain le himdhíonacht. I gcomparáid le 23% go 11% d’othair sa triail cheimiteiripe dara líne, bhí iontas mór ar na torthaí. I bhfianaise go mbíonn tionchar ag difríochtaí réigiúnacha ar thorthaí marthanais na dtrialacha cliniciúla idirnáisiúnta ailse gastric le déanaí, chruthaigh Kei Muro agus a chomhghleacaithe freisin go bhfuil maireachtáil othair na hÁise agus neamh-Áise sa triail Keynote-30 cosúil.
An féidir le léiriú PD-L1 éifeachtúlacht an imdhíteiripe a thuar?
Úsáideann scagthástáil tástála Keynote-012 immunohistochemistry chun léiriú PD-L1 a bhrath. Caithfidh othair a bhfuil cealla meall, cealla imdhíonachta nó an dá mhais cealla seo 1% ar a laghad de PD-L1 a chur in iúl le bheith incháilithe don triail. Ansin rinne an t-údar athmheasúnú ar stádas PD-L1 ag úsáid measúnuithe éagsúla. Tugann torthaí an dara measúnacht le fios go bhfuil baint ag léiriú PD-L1 i gcealla imdhíonachta, ní cealla meall, le héifeachtacht pembrolizumab in ailse gastrach. Ar an dara dul síos, bhí toradh diúltach PD-L8 ag 35 as 1 eiseamal bithóipse a d’fhéadfaí a mheas. Léiríonn na torthaí seo castacht na hanailíse PD-L1 i gcoitinne, go háirithe meastóireacht ar bhithmharcóirí d’ailse gastrach. D’fhéadfadh go mbeadh an diall seo mar gheall ar athruithe dinimiciúla ar léiriú PD-L1 tar éis cóireála, difríochtaí ar mhodhanna meastóireachta, agus ilchineálacht ailse gastric. Dá bhrí sin, níl sé soiléir an raibh baint ag othair áirithe le hothair PD-L1 diúltacha a fuair cóireáil drugaí frith-PD1 le haghaidh loghadh galair le heitreafónacht léiriú biomarker, Nó an bhfuil comhghaol dáiríre ann, nó i dtrialacha cliniciúla roimhe seo gan scagadh biomarker idir bithmharcóirí agus éifeachtúlacht. Tá gá le tuilleadh taighde
An modh is fearr chun slonn PD-L1 a mheas agus cibé an biomarker tuartha fíor agus éifeachtach é in imdhíteiripe ailse gastric. Tuairiscíonn na húdair freisin réamhthorthaí léiriú géine gáma interferon mar bhithmhéadar le haghaidh tuar neamhspleách ar loit fíocháin bunscoile. Má fhíoraítear an toradh seo, b’fhéidir go gcabhróidh sé le roinnt fadhbanna a bhaineann le immunohistochemistry a sheachaint sa todhchaí.
Ceisteanna nach mór machnamh breise a dhéanamh orthu
Ar ndóigh, is cinnte go bhfuil roinnt fadhbanna ag tástáil bheag shamplach mar Keynote-012. Ar dtús, níl sé soiléir an bhfuil idirghníomhaíocht idir an ceimiteiripe a fuarthas san am atá thart agus éifeachtúlacht pembrolizumab. Cé nach bhfuair roinnt othar a d’fhreagair ach ceimiteiripe céadlíne nó níos lú roimh pembrolizumab, fuair an chuid is mó (63%) d’othair a d’fhreagair teiripe dara líne nó níos mó teiripe frith-meall. Thairis sin, is sampla beag de thrialacha cliniciúla tosaigh é Keynote-012 agus ní féidir é a áireamh i bhformhór na n-othar a bhfuil ard-ailse gastrach orthu a bhfuil maireachtáil ghearr acu, a d’fhéadfadh rátaí freagartha réasúnta mall a bhaineann le himdhíteiripe agus bréagaireachtaí ócáideacha a dhéanamh.
Is ar éigean a chuireann torthaí an dul chun cinn ina luí. Tá roinnt trialacha cliniciúla leanúnacha ag iarraidh an fhuinneog ama imdhíteiripe is fearr a chinneadh d’othair ailse gastric. Ar an dara dul síos, cé go teoiriciúil, ba cheart go mbeadh othair a bhfuil ailse gastrach orthu le micreascóim éagobhsaí níos oiriúnaí d’imdhíoniteiripe, agus
Sa triail Keynote-012, níor fhreagair ach leath de na hothair a raibh éagobhsaíocht mhicrea-aicéatáit orthu a ndearnadh cóireáil orthu le pembrolizumab. Is é atá san fhochineál seo d’ailse gastrach ná 22% d’othair iomlána ailse gastric agus is fiú staidéar breise a dhéanamh air. Mar fhocal scoir, is gá na paraiméadair a dhéanann meastóireacht ar thorthaí dearfacha na trialach cliniciúla imdhíteiripe ailse gastric seo a mheas go cúramach freisin. Bhí céatadán na n-othar a d’fhulaing loghadh galair sa triail Keynote-012 níos lú ná an cion i dtriail RAINBOW le paclitaxel agus ramolizumab comhcheangailte. Déanta na fírinne, tá an tástáil Keynote-012 diúltach ó shainmhíniú staitistiúil amháin. Níor léirigh othair a d’fhreagair cóireáil feabhas suntasach ar mharthanas saor ó dhul chun cinn agus ar mharthanas foriomlán. Amach anseo, ní mór do thrialacha cliniciúla leanúnacha aird a thabhairt ar na saincheisteanna seo.
D'éirigh go han-mhaith le trialacha cliniciúla a bhaineann le cóireálacha frith-CTLA-4 agus frith-PD-1 maidir le melanoma. I gcomparáid leis sin, is cosúil go bhfuil torthaí na trialach Keynote-012 beagán dóchasach. Mar sin féin, tá an ráta básmhaireachta bliantúil d'ailse gastraí ar fud an domhain trí huaire níos mó ná an meileanóma urchóideach, agus mar sin tá torthaí an staidéir seo fós an-tábhachtach. I gcás fhormhór na n-othar ailse gastrach nach bhfuil cóireálacha éifeachtacha acu, is iad na torthaí reatha an chéad chéim spreagúil i dtreo loghadh fadtéarmach an ghalair a bhaint amach. réamhthorthaí an staidéir Keynote-012 meastóireacht ar éifeachtúlacht an PD-L1 inhibitor pembrolizumab in othair a bhfuil ailse gastric chun cinn ar 3 Bealtaine, a mheall go leor aird.An tOllamh Elizabeth C Smyth ó Ospidéal Ríoga Marsden i Sasana léirmhíniú ar an staidéar, is féidir roinnt smaointe agus inspioráid a thabhairt dúinn.
Tá prognóis ard-ailse gastric bocht, agus is féidir le níos lú ná 10-15% d’othair mheiteastatacha maireachtáil ar feadh níos mó ná 2 bhliain. Is féidir le Trastuzumab agus ramoluzumab le haghaidh cóireála dara líne d’othair ailse gastric HER2-dearfach feabhas beag a chur ar mharthanas foriomlán. Toisc go bhfuil go leor samplaí de theipeanna drugaí teiripeacha i réimse na hailse gastrach, is cosúil gur beag rath a bhí ar na drugaí seo. Sa stádas dúshlánach reatha seo de ardchóireáil ailse gastric, léirigh an staidéar Keynote-012 a rinne an tOllamh Kei Muro agus a chomhghleacaithe torthaí dearfacha i dtosach, ag tabhairt le fios go bhféadfadh luach teiripeach féideartha a bheith ag coscairí PD-L1 in ard-ailse gastrach.
Is ábhar iontais torthaí an staidéir Keynote-012
Sa staidéar Keynote-012, fuair othair PD-L1-dearfach a raibh ailse gastrach chun cinn acu an antashubstaint frith-PD-1 pembrolizumab antashubstaint go dtí go ndeachaigh galair chun cinn nó imeachtaí díobhálacha do-ghlactha. Rinne an staidéar scagadh ar 162 othar le hailse gastrach chun cinn, agus bhí 65 (40%) dearfach dóibh maidir le léiriú PD-L1, agus ar deireadh cláraíodh 39 (24%) othar sa staidéar ilchéimneach idirnáisiúnta Céim 1B seo. Spreagúil, bhí aischéimniú meall ag 17 de na 32 othar (53%); Dheimhnigh loghadh páirteach do 8 n-othar (36%) a raibh éifeachtúlacht luachmhar acu. Tá an ráta loghadh seo comhsheasmhach le torthaí trialacha imdhíteiripe in ailsí eile, le meántréimhse freagartha 22 seachtain, agus níor léirigh 40 as 4 othar (36%) a raibh loghadh galair orthu dul chun cinn an ghalair amhail an t-am tuairiscithe. Mar a bheifí ag súil leis, d’fhulaing 11 n-othar (9%) teagmhais dhíobhálacha a bhain le himdhíonacht. Níor scoir aon othar de chóireáil mar gheall ar theagmhais dhíobhálacha a bhain le himdhíonacht. I gcomparáid le 23% go 11% d’othair sa triail cheimiteiripe dara líne, bhí iontas mór ar na torthaí. I bhfianaise go mbíonn tionchar ag difríochtaí réigiúnacha ar thorthaí marthanais na dtrialacha cliniciúla idirnáisiúnta ailse gastric le déanaí, chruthaigh Kei Muro agus a chomhghleacaithe freisin go bhfuil maireachtáil othair na hÁise agus neamh-Áise sa triail Keynote-30 cosúil.
An féidir le léiriú PD-L1 éifeachtúlacht an imdhíteiripe a thuar?
Úsáideann scagthástáil tástála Keynote-012 immunohistochemistry chun léiriú PD-L1 a bhrath. Caithfidh othair a bhfuil cealla meall, cealla imdhíonachta nó an dá mhais cealla seo 1% ar a laghad de PD-L1 a chur in iúl le bheith incháilithe don triail. Ansin rinne an t-údar athmheasúnú ar stádas PD-L1 ag úsáid measúnuithe éagsúla. Tugann torthaí an dara measúnacht le fios go bhfuil baint ag léiriú PD-L1 i gcealla imdhíonachta, ní cealla meall, le héifeachtacht pembrolizumab in ailse gastrach. Ar an dara dul síos, bhí toradh diúltach PD-L8 ag 35 as 1 eiseamal bithóipse a d’fhéadfaí a mheas. Léiríonn na torthaí seo castacht na hanailíse PD-L1 i gcoitinne, go háirithe meastóireacht ar bhithmharcóirí d’ailse gastrach. D’fhéadfadh go mbeadh an diall seo mar gheall ar athruithe dinimiciúla ar léiriú PD-L1 tar éis cóireála, difríochtaí ar mhodhanna meastóireachta, agus ilchineálacht ailse gastric. Dá bhrí sin, níl sé soiléir an raibh baint ag othair áirithe le hothair PD-L1 diúltacha a fuair cóireáil drugaí frith-PD1 le haghaidh loghadh galair le heitreafónacht léiriú biomarker, Nó an bhfuil comhghaol dáiríre ann, nó i dtrialacha cliniciúla roimhe seo gan scagadh biomarker idir bithmharcóirí agus éifeachtúlacht. Tá gá le tuilleadh taighde
An modh is fearr chun slonn PD-L1 a mheas agus cibé an biomarker tuartha fíor agus éifeachtach é in imdhíteiripe ailse gastric. Tuairiscíonn na húdair freisin réamhthorthaí léiriú géine gáma interferon mar bhithmhéadar le haghaidh tuar neamhspleách ar loit fíocháin bunscoile. Má fhíoraítear an toradh seo, b’fhéidir go gcabhróidh sé le roinnt fadhbanna a bhaineann le immunohistochemistry a sheachaint sa todhchaí.
Ceisteanna nach mór machnamh breise a dhéanamh orthu
Ar ndóigh, is cinnte go bhfuil roinnt fadhbanna ag tástáil bheag shamplach mar Keynote-012. Ar dtús, níl sé soiléir an bhfuil idirghníomhaíocht idir an ceimiteiripe a fuarthas san am atá thart agus éifeachtúlacht pembrolizumab. Cé nach bhfuair roinnt othar a d’fhreagair ach ceimiteiripe céadlíne nó níos lú roimh pembrolizumab, fuair an chuid is mó (63%) d’othair a d’fhreagair teiripe dara líne nó níos mó teiripe frith-meall. Thairis sin, is sampla beag de thrialacha cliniciúla tosaigh é Keynote-012 agus ní féidir é a áireamh i bhformhór na n-othar a bhfuil ard-ailse gastrach orthu a bhfuil maireachtáil ghearr acu, a d’fhéadfadh rátaí freagartha réasúnta mall a bhaineann le himdhíteiripe agus bréagaireachtaí ócáideacha a dhéanamh.
Is ar éigean a chuireann torthaí an dul chun cinn ina luí. Tá roinnt trialacha cliniciúla leanúnacha ag iarraidh an fhuinneog ama imdhíteiripe is fearr a chinneadh d’othair ailse gastric. Ar an dara dul síos, cé go teoiriciúil, ba cheart go mbeadh othair a bhfuil ailse gastrach orthu le micreascóim éagobhsaí níos oiriúnaí d’imdhíoniteiripe, agus
Sa triail Keynote-012, níor fhreagair ach leath de na hothair a raibh éagobhsaíocht mhicrea-aicéatáit orthu a ndearnadh cóireáil orthu le pembrolizumab. Is é atá san fhochineál seo d’ailse gastrach ná 22% d’othair iomlána ailse gastric agus is fiú staidéar breise a dhéanamh air. Mar fhocal scoir, is gá na paraiméadair a dhéanann meastóireacht ar thorthaí dearfacha na trialach cliniciúla imdhíteiripe ailse gastric seo a mheas go cúramach freisin. Bhí céatadán na n-othar a d’fhulaing loghadh galair sa triail Keynote-012 níos lú ná an cion i dtriail RAINBOW le paclitaxel agus ramolizumab comhcheangailte. Déanta na fírinne, tá an tástáil Keynote-012 diúltach ó shainmhíniú staitistiúil amháin. Níor léirigh othair a d’fhreagair cóireáil feabhas suntasach ar mharthanas saor ó dhul chun cinn agus ar mharthanas foriomlán. Amach anseo, ní mór do thrialacha cliniciúla leanúnacha aird a thabhairt ar na saincheisteanna seo.
D’éirigh go han-mhaith le trialacha cliniciúla a bhaineann le cóireálacha frith-CTLA-4 agus frith-PD-1 i melanoma. I gcomparáid leis sin, is cosúil go bhfuil torthaí na trialach Keynote-012 beagáinín dóchasach. Mar sin féin, tá ráta básmhaireachta bliantúil ailse gastric ar fud an domhain trí huaire níos airde ná melanoma urchóideach, mar sin tá torthaí an staidéir seo an-tábhachtach fós. I gcás fhormhór na n-othar ailse gastric nach bhfuil cóireálacha éifeachtacha acu, is céad chéim spreagúil iad na torthaí reatha i dtreo loghadh fadtéarmach an ghalair a bhaint amach.
