Ailse scamhóg neamh-bheag cille agus metastasis inchinn
Roimhe seo, bhí droch-prognóis ag metastases inchinn ailse scamhóg neamh-bheag (NSCLC), le ham marthanais meánach de 7 mí. Ach tá sócháin a bhaineann go sonrach le tumaí tar éis tonn teiripí spriocdhírithe a spreagadh do na meitéisí inchinne seo agus féadann siad an t-am marthanais iomlán a fheabhsú. Is féidir athshocrú ALK a fheiceáil i thart ar 2%–7% de NSCLC, agus mar sin tá sé ina sprioc theiripeach d’ard NSCLC. D'fhoilsigh na hOllúna Zhang Isabella agus Lu Bo ó na Stáit Aontaithe athbhreithniú gaolmhar le déanaí in The Lancetonology, a thugtar isteach anois mar seo a leanas:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the meall meicníocht.
Tá rialú níos fearr ag coscóirí ALK an dara glúin ar loit intracranial, ach tá siad neamhréireach, rud a éilíonn orainn roghanna cóireála eile a iniúchadh. Is athbhreithniú é an t-alt seo ar ról ALK i metastasis CNS, teiripe spriocdhírithe ALK maidir le loit intracranial, agus frithsheasmhacht in aghaidh cóireálacha reatha.
Ról an bhacainn fola-inchinn
Cosnaíonn an bhacainn fola-inchinn an inchinn ó dhul i bhfód substaintí tocsaineacha, ach déanann sé deacair freisin don chógas sistéamach teacht ar parenchyma na hinchinne. Ó thaobh na blocála, tá tréithe éagsúla ag baint leis an mbacainn fola-inchinn: mar shampla, is féidir leis an nasc daingean leanúnach idir cealla endothelial agus an struchtúr tacaíochta casta lena n-áirítear pericytes agus astrocytes an bacainn fola-inchinn a rialáil trí thréscaoilteacht paracrine; friotaíocht ard, thart ar 100 uair níos mó ná ribeadáin imeallacha, blocáil go roghnach ar roinnt móilíní polacha.
Déantar cuid den chóireáil sistéamach a thrasnaíonn an bacainn fola-inchinn a dhíbirt ag iompróirí eisilteach. Is iad na hiompróirí eisilteach is coitianta ná P-glycoprotein, próitéin friotaíochta ildhrugaí 1-6, ABCG2.
I gcás metastasis, tá sláine an bhacainn fola-inchinn lagaithe. Ag an am seo, tá an struchtúr soithíoch níos mó cosúil le struchtúr soithíoch an fhíocháin meall-thionscanta, agus is cosúil go bhfuil an t-acomhal daingean damáiste mar vasculature an-tréscaoilteach. I measc na straitéisí chun tréscaoilteacht an bhacainn fola-inchinn a mhéadú tá a bhacainn a scriosadh go fisiciúil trí radaiteiripe, gníomhairí hipertónacha, ultrafhuaime bhíoma ard-déine, agus analógacha bradykinin.
Is féidir le cláir níos spriocdhírithe a bhaineann le coscairí ALK an druga a chosc ó phumpáil amach agus é a iompar ar bhealach níos éifeachtaí chuig parenchyma inchinn agus cealla meall.
ALK athshocrú
Is féidir trasghluaiseachtaí a bhaineann le géine ALK a fháil i thart ar 2-7% de NSCLC, is é an ceann is coitianta ná trasghluaiseacht EML4-ALK. Is é an toradh a bhíonn ar athshocrú ná uathfhosfarú agus gníomhachtú leanúnach ALK, rud a ghníomhaíonn an easghluaiseachta comharthaíochta RAS agus PI3K (féach inset). D’fhéadfadh tréithe meall níos ionsaithí agus prognóis chliniciúil níos measa a bheith mar thoradh ar ghníomhachtú RAS.
ALK rearrangement of ailse scamhóg cille neamh-bheag targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Similar to patients with EGFR mutations, patients with ALK rearrangement may be younger, smoke less or not smoke than wild-type patients, and almost all are adenocarcinoma-type NSCLC.
Tá meastóireacht déanta ag roinnt staidéar ar thábhacht prognóiseacha athshocrú ALK i NSCLC, ach tá na torthaí measctha. Tá sé léirithe ag staidéir go ndéanann ALK atheagrú ar NSCLC dúbailt ar an mbaol go dtiocfaidh galar chun cinn nó go dtarlóidh sé arís ag 5 bliana, agus go gcuireann sé iolrachasaí chun cinn. Bíonn níos mó metastases ag othair a bhfuil athchóiriú ALK orthu nuair a dhéantar diagnóis orthu, agus is mó an baol metastasis don pericardium, pleura, agus ae. Tá staidéir ann freisin a mhaíonn go bhfuil athshocrú ALK agus othair de chineál fiáin comhchosúil i dtéarmaí athiompaithe, maireachtáil saor ó ghalair, agus maireachtáil iomlán; tá staidéir ann freisin a léiríonn go bhfeabhsaíonn athchóiriú ALK maireachtáil iomlán in othair NSCLC céim I-III.
Maidir le cibé an bhfuil sé níos dóchúla go n-aistreofar NSCLC athshocrú ALK chuig an inchinn, tá na sonraí an-athraitheach. Fuair staidéir amach gur féidir le 3% d'othair le metastasis inchinn NSCLC traslonnú ALK a fheiceáil agus is féidir le 11% aimpliú a fheiceáil. Léiríonn an staidéar seo go bhfuil claonadh ag méadú ar líon cóip na géine ALK i metastasis, rud a d’fhéadfadh a bheith mar gheall ar an mbuntáiste roghnach a bhaineann le cealla meall tras-aistrithe ALK le linn metastasis.
Ról crizotinib i metastasis inchinn
Is inhibitor móilín beag é crizotinib Pfizer atá ceadaithe ag Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA) le haghaidh dul chun cinn athshocraithe ALK NSCLC, ag díriú ar kinases tyrosine ALK, MET agus ROS. Trí chosc a chur ar kinases tyrosine ALK agus MET, is féidir le crizotinib bac a chur ar fhosfarylation tyrosine ALK gníomhachtaithe.
Léirigh roinnt staidéar lena n-áirítear crizotinib a chur i gcomparáid le réimeanna caighdeánacha ceimiteiripe d’othair a bhfuil NSCLC atheagraithe ALK forásach chun cinn acu go bhfuil marthanas saor ó dhul chun cinn níos fearr, éifeachtúlacht siadaí agus cáilíocht iomlán na beatha ag an gcéad cheann. Tá sé léirithe ag staidéir eile gurb é 12% agus 18% faoi seach an ráta éifeachtach intracranial oibiachtúil foriomlán agus ráta rialaithe galar crizotinib ag 56 seachtaine; ba é an t-am airmheánach um dhul chun cinn intracranial tar éis an druga seo a chur i bhfeidhm in othair nach raibh cóireáil orthu roimhe seo ná 7 Mí. Bhí rialú loit intracranial ag 12 sheachtain gar do loit sistéamach.
Bhí feabhas tagtha ar éifeachtacht fhoriomlán agus ar fhad rialaithe na n-othar a chuaigh faoi radaiteiripe intracranial roimhe seo. Ba é an ráta foriomlán éifeachtach intracranial ná 33%, ba é an ráta rialaithe galair ag 12 seachtaine ná 62%, agus ba é 13.2 mí an t-am meánach chun dul chun cinn. Tá sé tábhachtach go bhfuil othair a leanann ar aghaidh ag baint úsáide as crizotinib tar éis dul chun cinn, ach tá a n-am marthanais iomlán níos faide ná iad siúd nár lean an druga a úsáid le linn an dul chun cinn.
Le déanaí, bhí crizotinib mar thriail chéim 3 den chóireáil chéad líne san áireamh 79 othar a ndearnadh radaiteiripe roimhe seo le haghaidh meatastas inchinn agus fuarthas amach go raibh an t-am meánach le haghaidh dul chun cinn intracranial comhionann leis an ngrúpa ceimiteiripe. Is é pointe tábhachtach an staidéir seo ná go ndearnadh cóireáil ar gach othar le radaiteiripe ar dtús, agus léirigh an staidéar PROFILE roimhe seo gur féidir le radaiteiripe an éifeachtúlacht a fheabhsú agus mar sin chuir sé béim ró-mhór ar an éifeacht intracranial de bharr crizotinib amháin.
Tagann eolas gaolmhar faoi mheitastasis inchinne athshocrú ALK ó thuarascálacha cáis agus anailís foghrúpa ar thrialacha cliniciúla. Nuair a dhéantar anailís ar na sonraí seo, tá sé tábhachtach saintréithe na n-othar a mheas mar a thuairiscítear sa tuarascáil cáis, toisc go bhfuil cásanna éagsúla gan idirdhealú san áireamh i go leor staidéir: metastases Siomptómach agus asymptomatic, réamhchóireáil cóireálacha iomadúla mar radaiteiripe, cógais éagsúla, agus bearta leantacha éagsúla. I staidéar a dhéanamh ar choscóirí ALK den dara glúin, is gá freisin idirdhealú a dhéanamh ar baineadh úsáid as crizotinib roimhe seo.
Léiríonn na sonraí go n-athraíonn éifeachtacht intracranial crizotinib. Léiríonn go leor othar go páirteach chun loghadh extracranial a chomhlánú, ach tá siadaí CNS tar éis dul chun cinn, agus mar sin ní mór dóibh dul faoi cheimiteiripe nó breithniú a dhéanamh ar an u.
se de dhrugaí dara glúin.
Cé go bhfuil crizotinib éifeachtach go ginearálta, beidh metastases nó dul chun cinn fós ag formhór na n-othar a bhfuil NSCLC atheagraithe ag ALK le linn cóireála. Tá sé léirithe ag staidéir luatha gurb é CNS príomhshuíomh na teipe cóireála le linn cóireála le crizotinib i mbeagnach leath na n-othar. Tá sé léirithe ag staidéir le déanaí go bhfeictear teip ar chóireáil CNS i 70% d’othair! Tá sé seo mar gheall ar thréscaoilteacht bocht CNS crizotinib, ach freisin mar gheall ar an idirleathadh éighníomhach teoranta agus caidéalú gníomhach P-glycoprotein.
A study has determined the concentration of the drug in the cerebrospinal fluid during crizotinib treatment in patients with ALK rearranged ailse scamhóg brain metastases: 0.617 ng / mL, while the concentration in serum is 237 ng / mL. The explanation for the progression of the CNS-based lesions is that the metastasis process is more aggressive than the primary tumor, or mutations in the crizotinib-binding domain.
Ról coscairí ALK den dara glúin i metastasis inchinne
Is éard atá i ceritinib Novartis ná inhibitor tyrosine kinase dara glúin ALK-shonrach arna fhormheas ag an FDA, agus díríonn sé freisin ar IGF-1R, receptor insulin agus ROS1. Trí bhealaí eile, cuireann ceritinib bac ar uathfhosfarú ALK agus ar chonair iarmhartach STAT3. I staidéar céim 1, ba é ráta éifeachtach na n-othar gan crizotinib ná 62%. Ina fhianaise sin, tá dhá staidéar chéim 2 á bhforbairt agus á gcur i bhfeidhm.
Tá faomhadh FDA faighte ag alectinib Roche cheana féin dá dhul chun cinn cinniúnach sa chóireáil. Fuair staidéir amach gurb é 93.5% (43/46 cás) an ráta éifeachtach alectinib in othair le NSCLC atheagraithe ALK nach bhfuil cóireáil déanta orthu le crizotinib, agus tá staidéar ábhartha chéim 3 ar siúl faoi láthair.
Léirigh staidéir chógaseolaíochta réamhchliniciúla cheana féin go bhfuil tréscaoilteacht drugaí CNS níos fearr ag alectinib ná crizotinib, agus is é tiúchan drugaí CNS an druga 63-94% den tiúchan serum. D'fhéadfadh sé seo a bheith toisc go bhfuil alectinib difriúil ó crizotinib agus ceritinib, níl aon éifeacht ag glycoprotein P air, agus ní féidir é a eisfhearadh go gníomhach ón timpeallacht intracranial.
I staidéar ar othair crizotinib-resistant, bhí 21 de na 47 othar san áireamh metastases inchinn asymptomatic nó othair le metastases inchinn ach gan aon chóireáil, 6 othar bainte amach loghadh iomlán tar éis alectinib, 5 othar amháin bainte amach loghadh páirteach agus ocht n-othar siadaí cobhsaí.
Sa staidéar seo, rinneadh 5 othar faoi sreabhán cerebrospinal a thomhas agus fuarthas amach go raibh gaol líneach idir tiúchan drugaí neamhchomhchuingeach serum agus sreabhán cerebrospinal. Tá sé speculated go bhfuil an tiúchan is ísle i sreabhach cerebrospinal 2.69 nmol / L, a sháraíonn an tiúchan coisctheach leath de choscóirí ALK a tuairiscíodh roimhe seo. Sa dara céim den staidéar, cuireadh cóireáil ar 14 othar nach bhfuair crizotinib le alectinib, agus mhair 9 n-othar saor ó dhul chun cinn ar feadh níos mó ná 12 mhí.
Cóireáil cinn eile atá ceadaithe ag an FDA, ní hamháin go gcuireann brigatinib ARIAD Pharmaceuticals bac ar ALK, ach díríonn sé freisin ar EGFR agus ROS1. Fuair staidéar ar an druga go raibh metastasis intracranial cheana féin ag 16 de na hothair atá frithsheasmhach in aghaidh crizotinib nuair a thosaigh siad ar an druga, agus léirigh 4 de na 5 othar seo íomháú tar éis dóibh an druga a ghlacadh. éifeachtach.
Is beag staidéar a rinneadh ar ghníomhaíocht CNS ar choscóirí tyrosine kinase den chéad agus den dara glúin, ach tá trialacha randamacha céim 3 ilionaid ann.
Ról Coscairí ALK i Meitastasis Pial
Is beag staidéar a rinneadh ar mheitastasis meningeal pial i loit athshocraithe ALK mar gheall ar an droch-prognóis foriomlán agus an deacracht a bhaineann leis an éifeacht theiripeach a chainníochtú. Rinne roinnt daoine staidéar ar 125 cás de mheitastasis meningeal pial NSCLC agus fuair siad amach nach raibh feabhas ar mharthanas iomlán tar éis radaiteiripe inchinn iomlán (WBRT), ach bhí an t-am marthanais tar éis ceimiteiripe subarachnoid níos faide.
In anailís siarghabhálach ar 149 cás de mheitastasis meningeal pial NSCLC, feabhsaíodh maireachtáil iomlán na n-othar tar éis ceimiteiripe subarachnoid, coscairí EGFR, agus WBRT. Is beag tuairiscí ar chásanna freisin a thaispeánann go bhfuil feabhas tagtha ar loit intracranial in othair le crizotinib chomh maith le húsáid subarachnoid methotrexate in othair a bhfuil metastases meningeal pial atheagraithe orthu ALK. Ach tá na sonraí gann agus ní féidir aon chonclúid a dhéanamh.
Níl ról na ndrugaí dara glúin eile i metastasis meningeal pial dochloíte fós, ach is cosúil gurb é an réimeas ceimiteiripe intracranial a úsáidtear faoi láthair móide coscairí alectinib nó tyrosine kinase an ceann is éifeachtaí.
Frith-ionsaí i gcoinne friotaíocht inhibitor tyrosine kinase
D'fhorbair go leor othar crizotinib friotaíocht faighte, agus tharla go leor sa CNS. Iarracht chun éifeacht intracranial crizotinib a fheabhsú ná ardú dáileog. I gcásanna áirithe tuarascálacha, méadaíodh an dáileog amháin de crizotinib ó 250 mg go 1000 mg sa regimen caighdeánach; tá cuid acu comhcheangailte le drugaí eile agus ag méadú crizotinib go 600 mg.
Le húsáid mhéadaithe dáileog, feabhsaíodh an éifeacht go pointe áirithe; Is é an míniú atá air seo ná go bhfuil dáileog mór ag crizotinib, agus feabhsaíonn an meascán de dhrugaí éifeachtacht siadaí athshocraithe ALK do dhrugaí eile.
Tá uasráta éifeachtach de 58-70% ag na coscóirí ALK dara glúin atá ann faoi láthair seritinib, alectinib agus brigatinib. Tá sé léirithe ag staidéir gur féidir le coscairí tyrosine kinase eile díriú ar shócháin áirithe a dhéanann na coscairí tyrosine kinase dara glúin resistant.
Tá fianaise ann go bhfuil baint ag comhleá EML4-ALK le Hsp90, a bhfuil ról tábhachtach aige i bhfás go leor cineálacha siadaí. Is féidir le cealla NSCLC athshocrú ALK, mar shampla ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 agus drugaí eile, apoptosis agus aischéimniú meall a chur faoi deara trí dhíghrádú próitéin comhleá ALK.
Is féidir le teiripe teaglaim crizotinib móide IPI-504 éifeacht aischéimniúcháin meall an-spreagúil a bhaint amach cheana féin. Ina theannta sin, léirigh cealla meall crizotinib-resistant íogaireacht marthanach le coscairí Hsp90. Tá trialacha gaolmhara Céim 1 agus Céim 2 ann faoi láthair.
Chun friotaíocht crizotinib a shárú, tá pleananna ann freisin le haghaidh bealaí gníomhachtaithe iartheachtacha nó eile. Mar shampla, tá staidéir ghaolmhara ar mTOR, PI3K, IGF-1R, etc. Táthar ag súil go bhforbróidh an teicneolaíocht seicheamhaithe den chéad ghlúin eile teicneolaíochtaí frithdhrugaí eile agus turgnaimh bhreise i gcoinne kinases atá ag brath ar cyclin, kinases aurora agus rialtóirí epigenetic.
Coigeartaigh coscairí ALK chun a dtréscaoilteacht nó a ngníomhaíocht CNS a fheabhsú
Is féidir le coscairí ALK dara glúin a bhfuil airíonna uathúla acu an bacainn fola-inchinn a thrasnú, agus mar sin an fhadhb a bhaineann le méadú ar an dáileog laistigh den CNS a réiteach go roghnach. I múnla luch, tá an tréscaoilteacht X-396 san inchinn comhionann le crizotinib, is féidir le X-396 teacht go teoiriciúil níos mó ná ceithre huaire an tiúchan coisctheach leath i sreabhán cerebrospinal, agus is é an tiúchan crizotinib i sreabhán cerebrospinal ná leath de an tiúchan ar chosc leath! Féadfar éifeachtúlacht mhéadaithe X-396 a chomhcheangal le hiain hidrigine agus éifeacht intracranial méadaithe ag an tiúchan céanna nuair a chomhcheangal le ALK.
Tá trialacha cliniciúla á ndéanamh ar X-396 faoi láthair chun a mheasúnú an bhfuil sé éifeachtach go cliniciúil. Tá struchtúr drugaí dara glúin eile cosúil le struchtúr X-396, agus tá méadú tagtha freisin ar chóimheas tiúchana sreabhach-plasma cerebrospinal de na drugaí, rud a mbeidh éifeacht níos fearr aige ar siadaí intracranial.
Go teoiriciúil, tá bealaí ann chun tréscaoilteacht CNS a mhéadú tríd an méid móilíneach a laghdú, a intuaslagthacht saill a mhéadú, agus é a mhodhnú chun ceangailteach le próitéiní efflux coitianta a sheachaint ar an mbacainn fola-inchinn. Tá tréscaoilteacht láidir CNS ag Alectinib mar gheall ar dhrochcheangal le gliocoprotein P. Tá inhibitor ALK dara glúin eile PF-06463922 deartha chun a eis-sreabhadh ag an mbacainn fola-inchinn agus dromchla meall a sheachaint agus go sonrach an tréscaoilteacht do CNS agus meall a mhéadú. Is é an prionsabal
a laghdú meáchan móilíneach, méadú tuaslagthacht saille, D'athraigh líon na bannaí hidrigine.
An bacainn fola-inchinn a rialáil chun tréscaoilteacht a mhéadú
Is é réiteach eile chun tiúchan sreabhach cerebrospinal drugaí a mhéadú ná tréscaoilteacht an bhacainn fola-inchinn a mhéadú. Mar a luadh níos luaithe, tá ról éighníomhach agus gníomhach ag an mbacainn fola-inchinn: Is é P glycoprotein an príomhfhachtóir a dhéanann substaintí a bhaint go gníomhach. Mar sin, is é ceann de na réitigh ná bac a chur ar ghliocóphróitéin P leis an druga a cheangal.
Sa mhúnla luch, is féidir le breisiú elacridar an tiúchan intracranial de crizotinib a dhéanamh suas le 70 uair tar éis 24 uair an chloig, agus tá an tiúchan plasma gnáth, a d'fhéadfadh a bheith mar gheall ar sháithiú ionsú intracranial. Ós rud é go bhfuil éifeacht chomhcheangailte na ndrugaí go maith, ba cheart trialacha daonna a mheas, agus ba cheart aird a thabhairt ar an staidéar i gcomhar le ceritinib agus drugaí eile.
Díríonn treo taighde eile ar kinin vasoactive, cosúil le cur i bhfeidhm analógacha kinin chun an bac fola-inchinn a rialáil trí prostaglandins agus ocsaíd nítreach. Tá sé léirithe ag turgnaimh ainmhithe gur féidir leis an réimeas seo iontógáil CNS an druga a mhéadú agus maireachtáil iomlán a mhéadú. Is féidir le kinin vasoactive in éineacht le coscairí ALK an comhlacht intracranial a mhéadú, agus is féidir é a staidéar go cainníochtúil trí shampláil sreabhach cerebrospinal nó prognóis chliniciúil.
Coigeartú ar mhicreathimpeallacht siadaí
Tá sé léirithe ag fianaise shubstaintiúil gur mó an seans go n-ionróidh cealla meall méadastatacha micrea-thimpeallachtaí neamhghnácha ar nós soithigh fola, soithí limfeacha agus maitrís eischeallach. Méadaíonn an micrithimpeallacht neamhghnácha seo dul chun cinn siadaí, metastasis, agus friotaíocht cóireála, rud atá thar a bheith tábhachtach do shócháin as a dtagann níos mó meatastas.
Teoiric amháin ná gur féidir feabhas a chur ar prognóis an othair trí staid fhiseolaíoch fíocháin shláintiúla a normalú. Ceann de na príomhspriocanna a bhaineann le normalú ná déileáil leis an struchtúr soithíoch neamhord. Laghdaítear perfusion soithíoch na soithigh fola seo, rud a laghdaíonn an druga a bhaint amach ar an spriocfhíocháin agus is cúis le hypoxia áitiúil. Ní hamháin go méadaíonn hypoxia dul chun cinn siadaí agus metastasis, ach is comhartha é freisin ar ionradh siadaí agus laghdaíonn sé éifeachtaí cóireálacha atá ag brath ar ocsaigin mar radaiteiripe.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
Déanann ALK ról na radaiteiripe midbrain NSCLC a athshocrú
Tá aois na n-othar a bhfuil siadaí athshocraithe ALK sách íseal, ar cheann de na príomhcheisteanna atá le breithniú agus loit intracranial á gcóireáil, toisc go bhfuil go leor othar fós ag obair, go bhfuil leanaí óga acu, agus go gcaithfidh siad aire a thabhairt dá dteaghlaigh. Éilíonn sé seo cosaint feidhmeanna cognaíocha, go háirithe feidhmeanna cognaíocha tábhachtacha.
Le fionnachtain coscóirí ALK, ríomhtar ionchas marthanais na n-othar seo le blianta beaga anuas, agus ba cheart tosaíocht a thabhairt do rialú fadtéarmach le fo-iarsmaí fadtéarmacha íosta. Tá maireachtáil fhadtréimhseach ag othair a bhfuil NSCLC athchóirithe orthu ag ALK fiú má tá meatastas inchinn acu, a athraíonn cuspóir na cóireála ó mhaolaitheach simplí go dtí cáilíocht na beatha agus feidhm chognaíoch na n-othar a chothabháil.
Mar gheall ar an t-am marthanais fada, moltar go láidir d’othair a bhfuil metastases níos lú acu machnamh a dhéanamh ar radio-mháinliacht stereotactic, toisc go scriosfaidh WBRT foirmiú cuimhne agus cuimhne faisnéise. Mar sin féin, éilíonn metastasis idirleata inchinn WBRT, rud a d’fhéadfadh a bheith ina dheis úsáid a bhaint as an mbacainn fola-inchinn damáiste agus drugaí spriocdhírithe a chur i bhfeidhm ag an am céanna chun tiúchan sreabhach cerebrospinal a mhéadú.
Níl mórán sonraí ann maidir le fo-iarsmaí crizotinib in éineacht le radaiteiripe. Mar sin, ní mór d'othair a fhaigheann crizotinib le haghaidh loit intracranial an druga a stopadh ar feadh 1 lá ar a laghad roimh radaiteiripe. I roinnt othar, baineadh úsáid as crizotinib arís tar éis radaiteiripe san inchinn, agus fuarthas amach go bhfuil crizotinib fós éifeachtach le haghaidh loit extracranial tar éis radaiteiripe, atá comhsheasmhach freisin le tréscaoilteacht íseal CNS drugaí roimh radaiteiripe.
Thuairiscigh staidéir go bhfuil aga marthanais i bhfad níos faide ag othair a bhfuil meatastas inchinn athshocrú ALK orthu tar éis radaiteiripe ná mar a bhíonn ag othair le cineál fiáin ALK. D’fhéadfadh sé seo a bheith mar gheall ar thréscaoilteacht mhéadaithe an bhacainn fola-inchinn agus laghdú ar léiriú P-glycoprotein laistigh de sheachtainí de radaiteiripe. In ainneoin an riosca méadaithe go bhfuil fo-iarmhairtí ó theiripe teaglaim, tá sé níos éasca staidéir teiripe comhcheangailte a dhéanamh le níos lú fo-iarmhairtí coscairí ALK, agus is féidir díriú níos mó arís ar an tréscaoilteacht fheabhsaithe tar éis radaiteiripe.
Is é an pointe a gcaithfear béim a chur air ná an t-ord teiripe spriocdhírithe agus radaiteiripe. Léirigh staidéir ghaolmhara éagsúla gur féidir le coscairí ALK leas a bhaint as cur i bhfeidhm leanúnach, ach níl aon chomparáid idir coscairí ALK éagsúla. Tá sé léirithe ag staidéir gur féidir le húsáid crizotinib tar éis WBRT feabhas a chur ar rialú loit intracranial freisin. Mar fhocal scoir, léiríonn na sonraí gur féidir coscairí ALK a mholadh tar éis radaiteiripe, agus go bhféadfadh siad éifeachtúlacht drugaí a fheabhsú.
Treoirlínte agus treoracha don todhchaí
I gcásanna dul chun cinn nó metastasis inchinne, is gá plé ildisciplíneach a bhaineann le oinceolaíocht, radaiteiripe, néar-mháinliacht, etc. a mheas. Molann an Líonra Náisiúnta Cuimsitheach Cóireála Ailse go gcaithfidh othair a bhfuil metastases inchinn asymptomatic acu crizotinib a úsáid ina n-aonar. Chun loit intracranial a chur chun cinn, ba cheart SRS nó WBRT a mheas nuair a bhíonn comharthaí ann, agus coscairí ALK a chur i bhfeidhm ina dhiaidh sin. Más féidir an lot a chóireáil le SRS, ba cheart machnamh a dhéanamh ar radaiteiripe iomlán na hinchinne a sheachaint ionas nach gcuirfear isteach ar an bhfeidhm chognaíoch.
Molann na treoirlínte gur féidir crizotinib nó ceritinib a úsáid fós in othair a bhfuil dul chun cinn asymptomatic acu. Léiríonn tuairiscí cáis go n-athraíonn fad na marthanais saor ó dhul chun cinn idir crizotinib agus radaiteiripe tar éis radaiteiripe. Ba cheart go spreagfadh éifeachtacht na gcoscairí ALK den dara glúin cliniceoirí chun na drugaí seo a úsáid de réir mar a théann an galar chun cinn chun cóireáil infhéitheach a fheabhsú.
Mar gheall ar an dóchúlacht ard go dtarlóidh athiompaithe intracranial agus coscairí ALK á gcur i bhfeidhm, tá gá le scrúduithe MRI go minic tar éis radaiteiripe chun dul chun cinn metastases a mheas. Maidir le metastases cóireáilte WBRT, moltar MRI a dhéanamh gach 3 mhí. Ar ndóigh, bainfidh athshocruithe ALK leas as.
Má dhéantar an metastasis a dhéanamh níos measa, ba cheart don chliniceoir an t-inhibitor ALK a úsáidtear a athrú, agus má tá na hairíonna le feiceáil, ba chóir iad a ath-radaíocht; ó thaobh an chóimheas riosca-sochair de, is fearr fós iad a athchóireáil. Maidir le loit intracranial atheagraithe ALK, má théann radaiteiripe móide coscairí ALK chun cinn, is cosúil gurb é an meascán de pemetrexed an rogha is fearr.
Modhnú coscairí spriocdhírithe ALK chun an fhriotaíocht drugaí coitianta a shárú, a thréscaoilteacht do CNS a fheabhsú, agus a fhórsa agus a éifeacht cheangailteach a fheabhsú tar éis an sprioc a bhaint amach, taighde níos mó agus níos mó maidir leis seo. Go luath amach anseo, beidh tiúchan na ndrugaí seo sa CNS níos airde agus is féidir iad a chur i bhfeidhm go seicheamhach nuair a bhíonn friotaíocht intracranial drugaí le feiceáil.
Leis an méadú ar theicnící tástála DNA atá ar fáil, féadfar comhairle a thabhairt d’othair bithóipsí a dhéanamh arís chun meicníocht friotaíochta drugaí a mheas de réir mar a théann siad ar aghaidh, rud a threoróidh cur i bhfeidhm cliniciúil coscairí tyrosine kinase atá níos éifeachtaí.
Conclúid
Tá ráta metastasis na hinchinne de gach ailse ag méadú. Ar cheann de na cláir chun an éifeachtúlacht a mhéadú tá alt a dhéanamh faoi mhínormáltachtaí géiniteacha ailsí sonracha, amhail athshocrú ALK. In othair w
Le hailse scamhóg atheagraithe ALK, tá sé léirithe go bhfuil crizotinib níos fearr ná ceimiteiripe caighdeánach, ach níl a rialú ar loit intracranial fós oiriúnach. Tá an fhadhb seo, agus teacht chun cinn sócháin a bhaineann le héifeachtaí crizotinib, tar éis teacht chun cinn go leor gníomhairí frith-ALK dara glúin a ghníomhaíonn ar bhealaí éagsúla nó a mhéadaíonn tréscaoilteacht an bhacainn fola-inchinn.
Sna hullmhúcháin frith-ALK dara glúin, mar shampla ceritinib, cé go bhfuil an glycoprotein P fós á chaidéalú go páirteach, léirigh sé rialú suntasach ar loit intracranial. Braitheann an éifeacht intracranial ar éifeachtúlacht an druga agus an inchinn fola D’fhéadfadh fachtóirí eile gan mhíniú a bheith ag tréscaoilteacht Bhacainn.
Toisc go bhfuil drugaí spriocdhírithe ALK sách nua, níl mórán taighde fós ar an gcomhcheangal den druga seo agus radaiteiripe i gcás meatastases inchinn, ach tá sé seo ar cheann de na cláir thábhachtacha agus a d'fhéadfadh a bheith éifeachtach sa teiripe teaglaim freisin. Mar fhocal scoir, soiléiríodh gur féidir le hothair a bhfuil NSCLC athshocrú ALK orthu maireachtáil níos faide go gníomhach tar éis dóibh leas a bhaint as na drugaí spriocdhírithe nua.
Chomh fada agus a bhaineann le cognaíocht agus feidhm loit mhéadastatacha an CNS, tá gá le tuilleadh taighde ar roghanna cóireála nua chun na fadhbanna a bhaineann le cáilíocht na beatha agus prognóis feidhme a réiteach. Tá gá práinneach freisin le staidéar a dhéanamh ar mheicníochtaí frithsheasmhachta i ndrugaí. Ar ndóigh, is é an chéad rud atá tábhachtach ná gur chóir do chliniceoirí staidéar a dhéanamh ar othair le metastasis inchinn a neartú chun an t-am is fearr le haghaidh coscairí tyrosine kinase den chéad agus den dara glúin a chur i bhfeidhm in othair NSCLC a shoiléiriú, chomh maith leis an am is fearr don inchinn. radaiteiripe.
