పరిచయం
CAR T సెల్ థెరపీ, ఇమ్యునోథెరపీ యొక్క వినూత్న రూపం, రోగి యొక్క స్వంత రోగనిరోధక వ్యవస్థ యొక్క శక్తిని పెంచడం ద్వారా నిర్దిష్ట కణితుల చికిత్సలో అసాధారణమైన సామర్థ్యాన్ని ప్రదర్శించింది. ఇటీవల, శాస్త్రవేత్తలు HIVతో సంబంధం ఉన్న B సెల్ ప్రాణాంతకతలకు చికిత్స చేయడానికి దీనిని ఉపయోగించాలనే ఆలోచనను పరిశోధించారు, ఇది క్యాన్సర్ మరియు HIV/AIDS రెండింటినీ కలిగి ఉన్న సంక్లిష్ట సమస్య.
సాధారణ జనాభా కంటే హెచ్‌ఐవి రోగులకు క్యాన్సర్ ముప్పు చాలా ఎక్కువ. HIV-పాజిటివ్ వ్యక్తులలో 25%–40% క్యాన్సర్ రేటు ఉంటుంది. HIV/AIDS రోగులలో అత్యంత సాధారణ ప్రాణాంతకత నాన్-హాడ్కిన్ లింఫోమా (NHL). NHL is most common in PLWHA as Burkitt lymphoma, which has an 18-fold higher risk, and diffuse large B సెల్ లింఫోమా (DLBCL), which accounts for 75% of cases.
చిమెరిక్ యాంటిజెన్ రిసెప్టర్ (CAR) T సెల్ థెరపీ, especially CD19-targeting CAR T cells, has revolutionized B cell NHL treatment. Due to safety concerns and the difficulties of generating CAR T cell products from HIV-positive donors, PLWHA has been excluded from all clinical studies for years. Recent studies investigated the use of HIV-positive లింఫోమా donors’ cells to create CD19-targeting CAR T cells. These studies have shown promise in addressing the safety and efficacy of CAR T సెల్ చికిత్స ఈ జనాభాలో, కానీ వారు చికిత్స చేయరు HIV.
In the past, CD19-CAR and N6-CAR T cells were effective in both clinical and preclinical testing against lymphoma and HIVgp120. It was anticipated that a dual design targeting both antigens may target cancer and HIV-infected cells in one person. A bi-specific N6-huCD19 CAR T cell technology was developed that targets both antigens in one therapeutic product.
సవాలును అర్థం చేసుకోవడం
HIV/AIDS ఉన్నవారికి కొన్ని రకాల క్యాన్సర్ వచ్చే అవకాశాలు ఎక్కువగా ఉంటాయి, ముఖ్యంగా లింఫోమాస్ మరియు లుకేమియాలతో సహా B సెల్ మాలిగ్నాన్సీలు. బలహీనమైన రోగనిరోధక పనితీరు మరియు రోగనిరోధక శక్తిని నియంత్రించడంలో ఇబ్బందులు కారణంగా HIV సమక్షంలో ఈ కణితులకు చికిత్స చేయడం సవాలుగా ఉండవచ్చు.
CAR T థెరపీ ఎలా పని చేస్తుంది?
CAR (చిమెరిక్ యాంటిజెన్ రిసెప్టర్) T సెల్ ట్రీట్‌మెంట్ అనేది రోగి యొక్క T కణాల యొక్క జన్యు మార్పు, వాటి ఉపరితలంపై CARలు అని పిలువబడే కృత్రిమ గ్రాహకాలను వ్యక్తీకరించడం. ఈ వాహనాలు ప్రాణాంతక కణాలలో కనిపించే నిర్దిష్ట పదార్థాలను గుర్తించడానికి రూపొందించబడ్డాయి. HIV-సంబంధిత B సెల్ మాలిగ్నాన్సీల పరిధిలో, CAR T కణాలు ప్రత్యేకంగా CD19 వంటి యాంటిజెన్‌లను గుర్తించడానికి రూపొందించబడ్డాయి, ఇవి B కణాలపై తరచుగా ఉంటాయి.
HIV రోగులలో ప్రయోజనాలు మరియు సవాళ్లు
B సెల్ ప్రాణాంతకత ఉన్న HIV-పాజిటివ్ వ్యక్తులలో CAR T సెల్ చికిత్సను ఉపయోగించడం వలన విభిన్న ప్రయోజనాలు మరియు అడ్డంకులు ఉంటాయి. CAR T కణాల యొక్క ప్రయోజనం ఏమిటంటే, క్యాన్సర్ కణాలను లక్ష్యంగా చేసుకోవడంలో వాటి అధిక విశిష్టత, ఆరోగ్యకరమైన కణాలను సంరక్షించడం, ఇది విషపూరిత ప్రమాదాన్ని తగ్గించగలదు. ఏది ఏమైనప్పటికీ, HIV సంక్రమణ రోగనిరోధక పనితీరుకు సవాళ్లను కలిగిస్తుంది, HIV వైరస్ మరియు ప్రాణాంతకత రెండింటి యొక్క ఖచ్చితమైన నిర్వహణ అవసరం.
HIV కోసం CAR-T అభివృద్ధి
దృష్టాంతం 1. HIV వ్యతిరేక CAR నిర్మాణం యొక్క స్కీమాటిక్ ప్రాతినిధ్యం. మొదటి తరం CARలో ఒకే HIV వ్యతిరేక ఎన్వి డొమైన్ (CD4 లేదా svFc), ట్రాన్స్‌మెంబ్రేన్ డొమైన్ ప్రాంతం మరియు T సెల్ రిసెప్టర్ CD3-ζ డొమైన్ ఉంటాయి. రెండవ తరం CAR ప్రాథమిక మొదటి తరం గ్రాహక కాన్ఫిగరేషన్‌లో అదనపు కాస్టిమ్యులేటరీ సిగ్నలింగ్ డొమైన్‌ను కలుపుతుంది. మూడవ తరం కణాలు ఒకటి కంటే ఎక్కువ కో-స్టిమ్యులేటరీ డొమైన్‌లను కలిగి ఉంటాయి. నాల్గవ తరం CARలు సైటోకిన్‌లు లేదా కెమోకిన్‌ల వంటి కాన్‌స్టిట్యూటివ్ లేదా ఇన్‌డ్యూసిబుల్ ట్రాన్స్‌జెన్‌ల జోడింపు ద్వారా వర్గీకరించబడతాయి.
రెండు టెన్డం మరియు ఒక లూప్ ద్వి-నిర్దిష్ట CAR అభ్యర్థి డిజైన్‌లు సృష్టించబడ్డాయి. ఈ నిర్మాణాలు మానవీకరించిన (hu) CD19 సింగిల్-చైన్ వేరియబుల్ ఫ్రాగ్‌మెంట్ (scFv) మరియు N6 scFvని 2వ తరం CAR కన్స్ట్రక్ట్ బ్యాక్‌బోన్‌లో యాంటీ-హెచ్‌ఐవి బ్రాడ్లీ న్యూట్రలైజింగ్ యాంటీబాడీ (bNAb) నుండి ఏకీకృతం చేయడం ద్వారా సృష్టించబడ్డాయి.
The bi-specific tandem CAR constructs had N6 and huCD19 scFvs coupled with a G4S linker in huCD19-N6 or N6-huCD19 orientation. The loop-CAR was created by fusing huCD19(VL):N6(VH):VL:VH with a whitlow linker. All constructs had the CD4 transmembrane domain, a double-mutated IgG4 Fc spacer, 4-1BB co-stimulatory and CD3-zetta signaling domains, and EGFRt separated by a T2A ribosomal skip region. The 3 bi-specific constructs were assessed in healthy donor-derived T cells employing cytotoxicity co-culture assay against Raji (CD19+) or 8E5 (gp120+) target cells. N6-huCD19 CAR T cells were produced from HIV-positive patients and tested against కణితి కణాలు.
ఫలితాలు
CD19 మరియు HIVgp120కి వ్యతిరేకంగా మూడు ద్వి-నిర్దిష్ట CAR డిజైన్‌లు ప్రభావవంతంగా ఉన్నాయని ఫంక్షనల్ టెస్టింగ్ చూపించింది. N6-huCD19 టెన్డం CAR T కణాలు రెండు యాంటిజెన్‌లకు వ్యతిరేకంగా మరింత ప్రభావవంతంగా ఉన్నాయి. ముఖ్యంగా, N6-huCD19 టెన్డం CAR T కణాలు వరుసగా ఒకటి లేదా రెండు యాంటిజెన్‌లను లక్ష్యంగా చేసుకోవచ్చు.
N6-huCD19 టెన్డం CAR T కణాలు HIV-పాజిటివ్ దాతల నుండి ఉత్పత్తి చేయబడ్డాయి, ఈ పద్ధతి PLWHAలో సాధ్యమని రుజువు చేస్తుంది. HIV దాత-ఉత్పన్నమైన N6-huCD19 CAR T కణాలు CD19 లేదా HIVgp120 యాంటిజెన్‌లను వ్యక్తీకరించే కణితి కణాలను చంపేశాయి, అవి రెండు వేర్వేరు పనులను చేయగలవని చూపిస్తుంది.
మీరు చదవడానికి ఇష్టపడవచ్చు: చైనాలో CAR T సెల్ చికిత్స
దృష్టాంతం 2. HIV వ్యతిరేక CAR సవరించిన T కణాలు మరియు HIV ఆలస్యంగా సోకిన కణాలను తొలగించడానికి "కిక్ అండ్ కిల్" వ్యూహం. "కిక్" వ్యూహం HIV ట్రాన్స్క్రిప్షన్, ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణ మరియు వైరియన్ ఉత్పత్తిని ప్రేరేపించడానికి LRAలను ఉపయోగిస్తుంది. CD4 (ఎగువ ఎడమ, ఆరెంజ్) లేదా యాంటీబాడీ (ఎగువ కుడి, ఊదా)-ఆధారిత CAR ఇంజనీర్డ్ T సెల్, తిరిగి సక్రియం చేయబడిన రిజర్వాయర్ సెల్ (దిగువ) సెల్ ఉపరితలంపై వైరల్ కణాలపై HIV బైండింగ్ సైట్‌ను లక్ష్యంగా చేసుకుంటుంది. బైండింగ్ తర్వాత, CAR-మార్పు చేసిన T సెల్ గ్రాంజైమ్‌లు మరియు సైటోకిన్‌లను విడుదల చేసి HIV-సోకిన కణాలను "చంపడానికి" చేస్తుంది.
ఇమ్యునో కాంప్రమైజ్‌ని పరిష్కరించడం
An essential factor to address in CAR T సెల్ థెరపీ for HIV-related malignancies is the equilibrium between cancer treatment and HIV control. Individuals with weakened immune systems may be more prone to infections and may also face potential problems from వ్యాధినిరోధకశక్తిని treatment. Hence, it is imperative to closely evaluate and implement tailored treatment options.
HIV సంక్రమణను ఎదుర్కోవడానికి CAR T కణాలు
HIV చికిత్సకు దత్తత T కణాల ఉపయోగం దశాబ్దాల క్రితం సూచించబడింది. మొదటి HIV CAR T సెల్ థెరపీ ట్రయల్‌లో CD4 ఎక్స్‌ట్రాసెల్యులర్ డొమైన్ (ప్రైమరీ HIV రిసెప్టర్) యొక్క CAR ఫ్యూజన్‌తో అడాప్టివ్ T కణాలను CD3 సిగ్నలింగ్ డొమైన్ (CD4)కి మార్పిడి చేయడం జరిగింది (మిత్సుయాసు మరియు ఇతరులు, 2000; వాకర్ మరియు ఇతరులు., 2000; డీక్స్ మరియు ఇతరులు., 2002). CD4, సహజమైన HIV ఎన్వలప్ రికగ్నిషన్ మోయిటీ, అన్ని HIV ఐసోలేట్‌లను లక్ష్యంగా చేసుకుంటుంది, ఇది HIV వ్యతిరేక CAR రూపకల్పనకు మంచి రియాక్టివ్ లిగాండ్‌గా మారుతుంది. ఉత్పరివర్తనలు CD4 బైండింగ్ మరియు వైరల్ ఫిట్‌నెస్‌ను తగ్గిస్తాయి, అందువల్ల, ఎన్వలప్ ప్రోటీన్ CD4 బైండింగ్ సైట్‌లు ఎక్కువగా సంరక్షించబడతాయి (వాంగ్ మరియు ఇతరులు., 2019).
మొదటి తరం CD4-ఆధారిత CAR సమర్థత మరియు భద్రత కోసం HIV రోగులలో పరీక్షించబడింది (Mitsuyasu et al., 2000; Walker et al., 2000; Deeks, 2002). చికిత్స వైరల్ రెప్లికేషన్‌ను నిరోధించలేదు, కానీ మార్చబడిన కణాలు> 10 సంవత్సరాలు కొనసాగాయి మరియు బహిరంగ విషపూరితం లేదు (మిత్సుయాసు మరియు ఇతరులు., 2000). వైరల్ నియంత్రణ లేకపోవడం అనేక కారణాలను కలిగి ఉండవచ్చు: (1) CD4-ఆధారిత CARలు జన్యు-మార్పు చేసిన T కణాలను HIV సంక్రమణ మరియు కణాల మరణానికి సున్నితంగా చేస్తాయి, (2) కాస్టిమ్యులేటరీ సిగ్నల్ యాక్టివేషన్ సిగ్నలింగ్ అసమర్థమైనది, (3) T సెల్ హ్యాండ్లింగ్ మరియు గుణకారం పేలవమైన, మరియు (4) వైరల్ యాంటిజెన్ స్టిమ్యులేషన్ లోపించింది. అయినప్పటికీ, CD4ζ T సెల్ చికిత్స సురక్షితంగా మరియు స్థిరమైన ఎన్‌గ్రాఫ్ట్‌మెంట్ స్థాయిలను నిర్వహించినట్లు కనుగొనబడింది (Scholler et al., 2012).
మీరు చదవడానికి ఇష్టపడవచ్చు: భారతదేశంలో CAR T సెల్ చికిత్స
CAR T సెల్ ఎఫెక్టర్ ఫంక్షన్‌ను ఆప్టిమైజ్ చేయడానికి CAR డిజైన్‌లో ఇటీవలి పురోగతులు మరియు ప్రాణాంతకతలో నిలకడ CAR T సెల్ చికిత్సను వేగవంతం చేసింది. నాలుగు తరాల CARలు ఉన్నాయి (మూర్తి 1). మొదటి తరం CARలు TCR CD3ζ చైన్స్ సిగ్నల్-ట్రాన్స్‌డ్యూసింగ్ కాంపోనెంట్ (Eshhar et al., 1993) వంటి లింఫోసైట్-స్టిమ్యులేటింగ్ కణాంతర ఎండోమైన్‌కు బాహ్య యాంటిజెన్ రికగ్నిషన్ మోయిటీని అనుసంధానించాయి.
అపోప్టోసిస్, వివో పెరుగుదలలో పరిమితం మరియు సైటోటాక్సిసిటీ మొదటి తరం CAR T కణాలలో సాధారణం (హ్యూసర్ మరియు ఇతరులు, 2003; జావో మరియు ఇతరులు., 2009). CD28ζ-కలిగిన నిర్మాణాల సైటోప్లాస్మిక్ టెయిల్‌కు CD4 లేదా 1-3BB వంటి కాస్టిమ్యులేటరీ మాలిక్యూల్ డొమైన్‌లను జోడించడం ద్వారా రెండవ తరం CARలు సృష్టించబడ్డాయి. విట్రోలో, కాస్టిమ్యులేటరీ 4-1BB డొమైన్‌తో ఆప్టిమైజ్ చేయబడిన యాంటీ-హెచ్‌ఐవి రెండవ తరం CAR T కణాలు మొదటి తరం CAR T కణాల కంటే 50 రెట్లు మెరుగ్గా HIV రెప్లికేషన్‌ను అణిచివేసాయి (Leibman et al., 2017).
జంతు ప్రయోగాలు యాంటిజెన్‌కు ప్రతిస్పందనగా ద్వితీయ తరం CARలు విస్తరించాయని, HIV సంక్రమణకు వ్యతిరేకంగా CD4+T కణాలను రక్షించాయని మరియు కాస్టిమ్యులేటరీ అణువులు లేకుండా CARల కంటే CD4 బాగా తగ్గిందని చూపించాయి (Leibman et al., 2017). పోల్చదగిన అధ్యయనాలు 4-1BB కాస్టిమ్యులేటరీ డొమైన్ ART చికిత్స తర్వాత వైరల్ రీబౌండ్‌ను తగ్గిస్తుందని మరియు CD28 డొమైన్ కంటే మెరుగైన యాంటిజెన్ లేకుండా vivoలో T సెల్ నిలకడను ప్రోత్సహిస్తుంది (జాంగ్ మరియు ఇతరులు, 2007; లీబ్మాన్ మరియు ఇతరులు., 2017). సెకండరీ CARలకు అనేక కాస్టిమ్యులేటరీ అణువులను జోడించడం ద్వారా మూడవ తరం CARలు రూపొందించబడ్డాయి. క్యాన్సర్‌లో, మూడవ తరం CARలు ఎఫెక్టార్ ఫంక్షన్, విస్తరణ, మనుగడ మరియు కణితి మరణాన్ని మెరుగుపరుస్తాయి (సావోల్డో మరియు ఇతరులు., 2011).
లియు మరియు ఇతరులు. (2016) అనేక కణాంతర సిగ్నలింగ్ డొమైన్‌లతో (CD120ζ-CD3-28BB) మూడవ తరం యాంటీ-జిపి41 CAR CD4ζ-CAR కంటే విట్రోలో Env-ఎక్స్‌ప్రెస్సింగ్ సెల్‌లను లైసింగ్ చేయడంలో ఎక్కువ ప్రభావాన్ని కలిగి ఉందని కనుగొన్నారు. నాల్గవ తరం CAR T కణాలు, యూనివర్సల్ సైటోకిన్-మెడియేటెడ్ కిల్లింగ్ (TRUCKలు) కోసం దారి మళ్లించబడిన T కణాలు అని పిలుస్తారు, ఇవి IL-7, IL-12, IL-15, లేదా IL-18 వంటి సైటోకిన్‌లను స్రవించే లేదా టెథర్ చేసే మూడవ స్టిమ్యులేటరీ సిగ్నల్‌ను కలిగి ఉంటాయి. CAR T సెల్ విస్తరణ మరియు నిలకడను మెరుగుపరచండి. వారు ఉన్నారు ఘన కణితులను లక్ష్యంగా చేసుకోవడానికి ఆంకాలజీలో అధ్యయనం చేయబడింది.
ముగింపు
CAR T సెల్ థెరపీ HIV-సంబంధిత B సెల్ ప్రాణాంతకతలకు ఒక వినూత్న చికిత్సా పద్ధతిగా గొప్ప సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉంది, ఈ క్లిష్టమైన వ్యాధి అతివ్యాప్తితో వ్యవహరించే వ్యక్తులకు కొత్త ఆశావాదాన్ని అందిస్తుంది. ఇబ్బందులు ఉన్నప్పటికీ, నిరంతర పరిశోధన మరియు క్లినికల్ ప్రయత్నాలు మెరుగైన మరియు అనుకూలమైన చికిత్సల అభివృద్ధికి దారితీస్తున్నాయి, ఇవి HIVతో జీవిస్తున్న వారికి క్యాన్సర్ సంరక్షణలో విప్లవాత్మక మార్పులు చేయగల సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉంటాయి.
కొత్త HIV నిర్మూలన పద్ధతులను రూపొందించడానికి అనేక ప్రయత్నాలు జరుగుతున్నాయి. CAR-ఆధారిత పద్ధతులు యాంటీవైరల్ సెల్యులార్ రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను పెంచడం ద్వారా HIVని నిర్మూలించడంలో సహాయపడవచ్చు. దీర్ఘకాలిక రోగనిరోధక నిఘాను స్థాపించడానికి మరియు తిరిగి సక్రియం చేయబడిన HIV కణాలను తొలగించడానికి HIV వ్యతిరేక CAR చికిత్సను విజయవంతంగా అమలు చేయడానికి సాంకేతికతల కలయిక అవసరం కావచ్చు. అయితే, ఈ ఫీల్డ్ పురోగతికి కొన్ని ప్రశ్నలు మిగిలి ఉన్నాయి:
(1) CAR-మార్పు చేయబడిన రోగనిరోధక కణాలు LRA- ప్రేరిత తిరిగి సక్రియం చేయబడిన యాంటిజెన్ వ్యక్తీకరణను గుర్తించగలవా?
(2) CAR చికిత్స మరియు LRA లు గట్ మరియు మెదడు కణజాల రిజర్వాయర్లను ప్రభావితం చేయగలవా?
(3) పదే పదే CAR-మాడిఫైడ్ ఇమ్యూన్ సెల్ ఇన్ఫ్యూషన్‌లు మరియు/లేదా LRA రీయాక్టివేషన్‌లు అవసరమా?
"కిక్ అండ్ కిల్" నియమావళిలో భాగంగా తదుపరి తరం CAR T సెల్ థెరపీ, LRAలు లేదా bNAbsతో కలిపి, రోగనిరోధక నిఘాను మెరుగుపరచడం ద్వారా మరియు ART అంతరాయం తర్వాత వైరల్ అణచివేతను నిర్వహించడం ద్వారా HIV రిజర్వాయర్‌ను తొలగించవచ్చు.
