2022 Juni: Numutkeun papanggihan ulikan nu nembé diterbitkeun ku Stanford Kedokteran dina mencit, perlakuan kanker anu ngagunakeun sél imun dirobah genetik sorangan penderita dina urutan narajang sél kanker téh aman tur leuwih éféktif lamun eta bisa toggled on na off ku hiji nginum obat lisan.
Pangobatan munggaran, anu ayeuna biasa disebut terapi sél CAR-T, parantos nunjukkeun kasuksésan anu luar biasa dina merangan rupa-rupa kanker getih. Sanajan kitu, alatan kanyataan yén sababaraha pasien boga réaksi imun ka sél direkayasa anu berpotensi fatal, terapi CAR-T ilaharna ditangtayungan pikeun pamakéan ngan sanggeus perlakuan séjén geus digali heula.
Éta ogé ngagaduhan tingkat kasuksésan anu langkung handap pikeun ngubaran pasien anu ngagaduhan tumor padet, sapertos anu aya dina kanker otak sareng tulang. Peneliti yakin yén ieu téh alatan kanyataan yén sél CAR-T rentan ka narima jumlah kaleuleuwihan sinyal, nu ngabalukarkeun aranjeunna jadi exhausted saméméh maranéhna bisa ngabasmi tumor padet. Sajaba ti éta, kontras jeung kangker getih, hese pikeun ngaidentipikasi target molekular dina tumor padet. Target molekular ieu ngan ukur aya dina sél kanker sareng henteu dina jaringan normal supados janten pilihan pangobatan anu efektif.
Panaliti di Stanford sumping sareng terapi sél CAR-T anu dirobih anu aranjeunna namina SNIP CAR-T. Terapi ieu diaktipkeun ku cara nginum obat lisan pikeun hépatitis anu Administrasi Pangan sareng Narkoba parantos masihan lampu héjo pikeun dianggo dina manusa. (Sél SNIP CAR-T henteu aktip upami ubar henteu dikaluarkeun.)
Pasién anu résiko ngagaduhan réaksi ngarugikeun kana sél anu dirobih sacara genetik ditangtayungan ku mékanisme anu teu aman anu disebut kamampuan ngagunakeun pangobatan pikeun ngamodulasi tingkat kagiatan sél saatos aranjeunna diserep deui ka pasien. Panaliti ogé mendakan yén sél CAR-T anu dirobih sacara signifikan langkung efektif dina merangan kanker padet dina mencit laboratorium. Aranjeunna téori yén ieu tiasa waé sabab sél-sél ngalaman période istirahat anu ringkes sareng terus-terusan nalika pangobatan sapopoé dimetabolisme dina awak sato.
Crystal Mackall, MD, Profesor Kulawarga Ernest sareng Amelia Gallo ogé profesor pediatrik sareng kadokteran, nyatakeun yén aranjeunna parantos ngembangkeun terapi CAR-T "dikontrol jarak jauh" anu tiasa disaluyukeun pikeun tiap pasien individu. "Sél CAR-T anu dirobih sacara genetik ieu sanés ngan ukur langkung aman, tapi ogé langkung kuat sareng serbaguna tibatan sél CAR-T anu mimitina dikembangkeun. Éta mangrupikeun sistem téknologi canggih anu dianggap sadayana.
Mackall mangrupikeun panulis senior pangajaran sareng diterbitkeun online dina 27 April dina jurnal Cell. Panulis utama pangajaran nyaéta Louai Labanieh, anu mahasiswa pascasarjana.
Numutkeun Labanieh, "Kuring kaget ku darajat sél SNIP CAR-T langkung saé tibatan terapi CAR-T konvensional." "SNIP CAR-T sél lengkep cageur beurit jeung tumor padet dina tulang jeung sistim saraf," kontras jeung perlakuan CAR-T konvensional, nu éta gagal lengkep.
Kusabab FDA parantos masihan berkah ka pangobatan lisan anu ngarangsang kagiatan sél SNIP CAR-T, panaliti optimis yén aranjeunna bakal tiasa ngamimitian uji klinis pikeun jalma anu ngagaduhan tumor padet dina 24 bulan ka hareup.
Nempatkeun sél imun pikeun jalan
Sél CAR-T nyaéta sél imun anu disebut sél T anu dikumpulkeun ti pasien sareng direkayasa sacara genetik di laboratorium pikeun mikawanoh sareng nyerang sél kanker kalayan molekul khusus dina permukaanna. Sél ieu lajeng dipaké pikeun nyieun sél CAR-T. Sél CAR-T teras tiasa dianggo pikeun ngubaran pasien. Sanggeus éta, antigén nu reintroduced kana sabar guna ngalawan kasakit. Nalika reséptor dina sél CAR-T ngiket kana udagan sél kanker, éta ngamimitian réaksi ranté di jero sél CAR-T anu ngirimkeun sinyal ka sél pikeun maéhan sél kanker.
Administrasi Pangan sareng Narkoba (FDA) masihan persetujuan awal pikeun panggunaan terapi sél CAR-T di 2017 pikeun pengobatan leukemia limfoblastik akut di murangkalih sareng dewasa. Saprak harita, éta ogé geus disatujuan keur dipake dina sawawa anu kakurangan tina rupa-rupa bentuk sejen tina kanker getih, kayaning multiple myeloma sarta sababaraha rupa béda tina lymphoma. Sél CAR-T anu mikawanoh molekul séjén atawa dua target molekuler tinimbang hiji ayeuna keur diuji ku peneliti. Bentuk aslina tina terapi nargétkeun hiji molekul dina beungeut sél kanker disebut CD19.
Tujuan Labanieh nyaéta mendesain sistem CAR-T anu, saatos sélna ditransplantasikeun deui ka pasien, tiasa gampang diawaskeun sareng disaluyukeun. Anjeunna ngalakukeun ieu ku ngenalkeun protéin virus anu katelah protease kana sél CAR-T. Reséptor CAR-T, anu aya di sisi sitoplasma mémbran sél, dibelah ku protease ieu, anu dina gilirannana ngahalangan kaskade sinyal anu ngamimitian kagiatan pembunuhan sél. Protéase bisa jadi teu aktif ku ngagunakeun nginum obat grazoprevir, nu geus otorisasi pikeun pamakéan dina pengobatan hépatitis C. Sél anu dormant nalika ubar teu hadir, tapi pas aya, aranjeunna jadi aktip tur mimitian ngaleungitkeun kanker. sél tina awak.
Dina henteuna grazoprevir, Labanieh sareng rekan-rekan na nunjukkeun yén sél SNIP CAR-T janten teu aktif dina mencit laboratorium. Di sisi anu sanés, protease tiasa dihambat sareng sél SNIP CAR-T tiasa diaktipkeun nalika grazoprevir dikaluarkeun ka beurit sacara lisan. Dina modél beurit tina karacunan maot anu disababkeun ku CAR-T, beurit anu dirawat ku sél SNIP CAR-T tiasa pulih saatos pangobatan grazoprevir dihentikan. Ieu nunjukkeun yén sistem éta berpotensi janten alternatif anu langkung aman pikeun pasien tibatan terapi CAR-T konvensional.
Numutkeun Labanieh, "usaha sateuacana pikeun nyiptakeun sél CAR-T anu tiasa diatur ubar parantos ngahasilkeun sistem anu saé pisan atanapi bocor." Ieu mangrupikeun waktos anu munggaran urang tiasa nyaluyukeun kagiatanana dina tingkat anu khusus.
Salaku tambahan, Mackall nyatakeun yén "nalika sistem SNIP CAR-T kalayan dosis grazoprevir pinuh hurung, éta dina kakuatan pinuh." "Sareng nalika grazoprevir leungit, teu aya deui pangobatan. Ieu penting pisan pikeun pasien anu kaserang karacunan. Kami ngagaduhan kamampuan pikeun ngeureunkeun sél réproduksi, anu bakal ngagaleuh pasien sababaraha waktos kanggo langkung saé. Mayoritas saklar kaamanan séjén dimaksudkeun pikeun ngaleungitkeun sél CAR-T sagemblengna atawa mareuman aranjeunna permanén. Aya kamungkinan yén pasién bakal ngaliwat pangobatan, tapi aranjeunna moal cageur tina kankerna.
Pangobatan tumor padet
Nalika peneliti nguji kamampuan sél SNIP CAR-T pikeun ngalawan kanker padet dina mencit, aranjeunna mendakan yén aranjeunna langkung efektif tibatan terapi CAR-T konvensional. Dina loba kasus, peneliti éta bisa cageur beurit anu miboga kanker otak katelah medulloblastoma atawa kanker tulang katelah osteosarcoma.
Teu disangka-sangka, aranjeunna ogé mendakan yén nyaluyukeun dosis grazoprevir ngajantenkeun sél CAR-T langkung diskriminasi, ngarahkeun kagiatan pembunuhanana ka sél kanker kalayan tingkat molekul target anu luhur bari nyéépkeun jaringan normal kalayan tingkat molekul anu sami. Ieu mangrupikeun pamanggihan penting sabab ngajelaskeun kumaha sél CAR-T tiasa ngabédakeun antara sél kanker sareng jaringan normal. Numutkeun kana panaliti, kamampuan rékayasa sél CAR-T pikeun mikawanoh molekul target anu ogé aya dina sél séhat berpotensi ningkatkeun kamampuan sacara signifikan pikeun merangan tumor padet manusa.
Mackall dicirikeun kamungkinan ieu salaku "kamungkinan bener pikaresepeun". "Upami urang tiasa ngirangan kagiatan sél SNIP CAR-T ngan ukur ku nyaluyukeun dosis grazoprevir, maka urang bakal tiasa sacara tepat individualisasi terapi pikeun unggal pasien. Ieu bakal nyegah karacunan atanapi ngajalankeun sél CAR-T pikeun maéhan sél kanker tinimbang jaringan normal. Kami yakin yén pengobatan kanker ieu mangrupikeun generasi anu salajengna sareng bakal ngarobihkeun widang sél CAR-T.
Pangarang séjén ti Stanford kaasup Robbie Majzner, MD, asisten dosen pediatrics; sarjana postdoctoral Dorota Klysz jeung Sean Yamada-Hunter, PhD; élmuwan panalungtikan senior ngaranna Elena Sotillo, PhD; peneliti élmu hirup Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath, sarta Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Ulikan ieu dimungkinkeun ku dana ti National Institutes of Health (hibah U54 CA232568-01, DP2 CA272092, sareng U01CA260852), National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, Virginia sareng Dana DK Ludwig pikeun Panaliti Kanker, Institut Panaliti Kanker, Bantuan Kanker Jerman, sareng anu sanésna.
Dina sambungan kalawan ulikan, Labanieh, Mackall, Majzner, sarta Lin sadayana didaptarkeun salaku co-inventors dina patén a. Mackall mangrupikeun salah sahiji pendiri tilu perusahaan anu ayeuna nuju ngembangkeun terapi berbasis CAR-T. Perusahaan ieu nyaéta Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences, sareng Link Cell Therapies. Labanieh mangrupikeun konsultan pikeun Syncopation Life Sciences salian janten pendiri perusahaan. Labanieh, Majzner, Sotillo, sareng Weber sadayana konsultan pikeun Lyell Immunopharma ogé pemegang saham di perusahaan.
Kanggo inpo klik Ieuh.
