Kanker paru-paru sél sanés alit sareng metastasis otak
Saméméhna, kanker paru sél non-leutik (NSCLC) metastases otak miboga prognosis goréng, kalawan waktu survival median 7 bulan. Tapi mutasi tumor-spésifik geus dipicu gelombang terapi sasaran pikeun metastases otak ieu sarta bisa ningkatkeun waktos survival sakabéh. Susunan ulang ALK tiasa ditingali dina sakitar 2% -7% NSCLC, ku kituna parantos janten target terapi pikeun NSCLC canggih. Profesor Zhang Isabella sareng Lu Bo ti Amérika Serikat nembé nyebarkeun ulasan anu aya hubunganana dina The Lancetonology, anu ayeuna diwanohkeun sapertos kieu:
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumor mékanisme.
Inhibitor ALK generasi kadua gaduh kontrol anu hadé pikeun lesi intracranial, tapi éta henteu saluyu, anu ngabutuhkeun urang ngajajah pilihan pangobatan anu sanés. Tulisan ieu mangrupikeun tinjauan peran ALK dina metastasis CNS, terapi sasaran ALK tina lesion intracranial, sareng tahan kana pangobatan anu ayeuna.
Peran panghalang getih-otak
Penghalang otak-otak ngajaga uteuk tina penetrasi zat toksik, tapi ogé ngajadikeun hésé pikeun pangobatan sistemik ngahontal parenchyma uteuk. Tina sudut pandang blokir, panghalang getih-uteuk ngagaduhan sababaraha ciri: contona, hubungan ketat anu teras-terasan antara sél endothelial sareng struktur pendukung kompléks kalebet pericytes sareng astrosit tiasa ngatur halangan otak-otak ngalangkungan paracrine Permeability; résistansi tinggi, sakitar 100 kali tibatan kapilér periferal, selektif ngahalangan sababaraha molekul kutub.
Bagian tina perlakuan sistemik anu ngalangkungan panghalang otak-otak diusir ku pengangkut éflux. Pengangkut éflux anu paling umum nyaéta P-glikoprotein, protéin résistansi multidrug 1-6, ABCG2.
Dina kasus metastasis, integritas panghalang getih-otak dirusak. Dina waktu ieu, struktur vascular aya leuwih kawas struktur vascular jaringan tumor-asal, sarta simpang kedap ruksak mucunghul salaku vasculature kacida permeabel. Strategi pikeun ningkatkeun perméabilitas halangan getih-otak kalebet ngancurkeun halangan sacara fisik ku radioterapi, agén hipertonik, ultrasound sinar inténsitas tinggi, sareng analog bradykinin.
Program anu langkung sasar anu aya hubunganana sareng sambetan ALK tiasa ngahambat obat tina ngompa kaluar sareng langkung éfisién ngangkut ka parenkim otak sareng sél tumor.
Pangaturan ALK
Transéksiasi gén anu patali sareng ALK tiasa dipendakan kira-kira 2-7% tina NSCLC, anu paling umum nyaéta translokasi EML4-ALK. Penyusunan ngarah kana autofosforilasi sareng aktivasina kontinyu tina ALK, sahingga ngaktipkeun cascade signaling RAS sareng PI3K (tingali inset). Aktivasina RAS tiasa nyababkeun ciri tumor anu langkung agrésip sareng ramalan klinis anu langkung parah.
ALK rearrangement of kanker paru sél non-leutik targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Similar to patients with EGFR mutations, patients with ALK rearrangement may be younger, smoke less or not smoke than wild-type patients, and almost all are adenocarcinoma-type NSCLC.
Sababaraha studi parantos ngaevaluasi signifikansi prognostik tina pangaturan ulang ALK di NSCLC, tapi hasilna dicampur. Panilitian parantos nunjukkeun yén ALK ngarobih NSCLC ngadua résiko tina kamajuan panyakit atanapi kambuh dina 5 taun, sareng ngamajukeun sababaraha metastasis. Pasien sareng pangaturan ALK langkung seueur metastasis nalika didiagnosis, sareng résiko metastasis kana pericardium, pleura, sareng ati langkung ageung. Aya ogé panilitian anu nyatakeun yén pangaturan ulang ALK sareng penderita tipe liar sami dina hal kambuh, salamet bébas panyakit, sareng salamet sacara umum; aya ogé studi anu nunjukkeun yén pangaturan ulang ALK ningkatkeun salamet sacara umum dina pasien tahap I-III NSCLC.
Sedengkeun pikeun naha susunan ulang ALK NSCLC leuwih gampang dialihkeun kana uteuk, datana kacida variabelna. Panaliti mendakan yén 3% pasien kalayan metastasis otak NSCLC tiasa ningali translokasi ALK sareng 11% tiasa ningali amplifikasi. Panaliti ieu nunjukkeun yén jumlah salinan gén ALK dina metastasis condong ningkat, anu tiasa disababkeun ku kaunggulan selektif sél tumor translokasi ALK nalika metastasis.
Peran crizotinib dina metastasis otak
Pfizer's crizotinib mangrupikeun sambetan molekul alit anu disatujuan ku Administrasi Pangan sareng Narkoba AS (FDA) pikeun ALK pangaturan ulang NSCLC, nargétkeun ALK, MET sareng kinos tirosin ROS. Ku ngahambat kinase tirosin ALK sareng MET, crizotinib tiasa ngahambat fosforilasi tirosin tina ALK anu diaktipkeun.
Sajumlah panilitian kalebet ngabandingkeun crizotinib sareng regimen kémoterapi standar pikeun pasien kalayan ALK maju anu disusun ulang NSCLC parantos nunjukkeun yén urutna ngagaduhan kasalametan tanpa kamajuan anu langkung saé, efisiensi tumor, sareng kualitas kahirupan sadayana. Panaliti sanésna nunjukkeun yén tingkat efektif intracranial tujuan umum sareng tingkat kontrol panyakit crizotinib dina minggu 12 nyaéta 18% sareng 56%, masing-masing; waktos median progression intrakranial sanggeus aplikasi ubar ieu dina penderita saméméhna untreated éta 7 Bulan. Kontrol lesi intrakranial dina 12 minggu caket sareng lesi sistemik.
Éféktivitas sareng durasi kontrol pasien anu sateuacanna ngalaman radioterapi intracranial parantos ningkat. Tingkat pangaruh intracranial sacara umum nyaéta 33%, tingkat pangendalian panyakit dina 12 minggu 62%, sareng waktos rata-rata pikeun kamajuan nyaéta 13.2 bulan. Penting pikeun pasién anu teras nganggo crizotinib parantos maju, tapi waktos salametna sadayana langkung lami tibatan anu henteu teras-terasan nganggo ubar salami kamajuan.
Nembe, crizotinib salaku uji coba tahap 3 uji coba garis kahiji kalebet 79 pasién anu sateuacanna ngalaman radioterapi pikeun metastasis uteuk sareng mendakan yén waktos median pikeun kamajuan intrakranial sami sareng kelompok kemoterapi. Titik penting tina panilitian ieu nyaéta yén sadaya pasién dirawat kalayan radioterapi heula, sareng panilitian PROFIL sateuacanna nunjukkeun yén radioterapi tiasa ningkatkeun efficacy na ku sabab éta teuing nekenkeun pangaruh intracranial disababkeun ku crizotinib nyalira.
Pangaweruh anu aya hubunganana ngeunaan metastasis otak nyusun ulang ALK asalna tina laporan kasus sareng analisa subgroup tina uji klinis. Nalika nganalisis data ieu, penting pikeun nangtoskeun karakteristik pasien sapertos anu dijelaskeun dina laporan kasus, sabab seueur panilitian kalebet sababaraha kasus tanpa bédana: metastase simtomatik sareng asimtomatik, pra-perlakuan Sababaraha pangobatan sapertos radioterapi, pangobatan anu béda, sareng susulan béda. Dina ulikan ngeunaan sambetan ALK generasi kadua, éta ogé perlu ngabedakeun naha crizotinib geus dipaké saméméh.
Data nunjukkeun yén efektivitas intracranial of crizotinib beda-beda. Seueur pasién nunjukkeun parsial pikeun ngalengkepan remisi lesi ekstrakranial, tapi tumor CNS parantos maju, sahingga kedah ngalaman kémoterapi atanapi ngémutan anjeun
se ubar generasi kadua.
Sanaos crizotinib umumna épéktip, kaseueuran pasien kalayan NSCLC anu diréparasi deui ALK bakal tetep ngagaduhan metastasis atanapi kamajuan nalika dirawat. Panilitian mimiti nunjukkeun yén SSP mangrupikeun situs utama kagagalan perawatan nalika diubaran ku crizotinib ampir satengah pasien. Panilitian anyar nunjukkeun yén gagalna pangobatan CNS ditingali dina 70% pasién! Ieu disababkeun ku perméabilitas SSP anu goréng tina crizotinib, tapi ogé kusabab difusi pasif terbatas sareng pompa aktif P-glikoprotein.
Panilitian parantos nangtoskeun konsentrasi ubar dina cairan cerebrospinal salami pangobatan crizotinib di pasién anu gaduh ALK ngarobih metastasis otak kanker paru: 0.617 ng / mL, sedengkeun konsentrasi dina sérum 237 ng / mL. Katerangan pikeun kamajuan lesi dumasarkeun kana CNS nyaéta prosés metastasis langkung agrésif tibatan tumor primér, atanapi mutasi dina domain pengikat crizotinib.
Peran panghambat ALK generasi kadua dina metastasis otak
Ceritinib Novartis mangrupikeun inhibitor tirosin kinase khusus ALK khusus generasi kadua anu disatujuan ku FDA, sareng ogé nargétkeun IGF-1R, reséptor insulin sareng ROS1. Ngaliwatan jalur anu sanés, ceritinib ngahambat autofosforilasi ALK sareng jalur STAT3 hilir. Dina pangajaran tahap 1, tingkat épéktip pasién tanpa crizotinib nyaéta 62%. Kusabab ieu, dua studi fase 2 nuju dikembangkeun sareng nuju dilaksanakeun.
Alectinib Roche parantos nampi persetujuan FDA pikeun kamajuan terobosan na dina pangobatan. Panilitian parantos mendakan yén dina pasién ALK ngarobih NSCLC anu teu acan diubaran ku crizotinib, tingkat épéktip alectinib nyaéta 93.5% (43/46 kasus), sareng studi tahap 3 anu relevan ayeuna nuju dilaksanakeun.
Panilitian farmakologi preclinical parantos parantos nunjukkeun yén alectinib ngagaduhan perméabilitas ubar CNS langkung saé tibatan crizotinib, sareng konsentrasi ubar CNS pikeun ubar nyaéta 63-94% tina konsentrasi sérum. Ieu panginten kusabab alectinib bénten sareng crizotinib sareng ceritinib, P glikoprotein teu aya pangaruhna ka dinya, sareng henteu tiasa sacara ékskrédit ti lingkungan intrakranial.
Dina studi pasién tahan crizotinib, 21 tina 47 pasién anu kalebet metastasis uteuk asimtomatik atanapi pasién kalayan metastasis uteuk tapi henteu aya perlakuan, 6 pasién ngahontal remisi lengkep saatos alectinib, 5 Hiji pasién ngahontal remisi parsial sareng dalapan pasién ngagaduhan tumor anu stabil.
Dina panilitian ieu, 5 pasién ngalaman pangukuran cairan cerebrospinal sareng mendakan yén aya hubungan anu linier antara sérum sareng cairan cerebrospinal konsentrasi ubar unconjugated. Diduga yén konsentrasi panghandapna dina cairan cerebrospinal nyaéta 2.69 nmol / L, anu ngaleuwihan konsentrasi hambatan satengah hambatan ALK anu dilaporkeun sateuacanna. Dina tahap kadua panilitian, 14 pasién anu henteu nampi crizotinib dirawat kalayan alectinib, sareng 9 pasién salamet bébas tina kamajuan langkung ti 12 bulan.
Perlakuan terobosan anu sanés anu disahkeun ku FDA, brigatinib ARIAD Farmasi henteu ngan ukur ngahambat ALK, tapi ogé nargétkeun EGFR sareng ROS1. Panilitian ngeunaan narkoba mendakan yén 16 ti pasién tahan crizotinib parantos ngagaduhan metastasis intracranial nalika aranjeunna ngamimitian ubar, sareng 4 ti 5 pasién ieu nunjukkeun imaging saatos nginum obat. mujarab.
Aya sababaraha studi ngeunaan kagiatan SSP tina penghambat tirosin kinase generasi kahiji sareng kadua, tapi aya uji coba fase 3 acak sababaraha pusat.
Peran Penghambat ALK dina Pial Metastasis
Aya sababaraha studi ngeunaan metastasis meningeal pial dina lesi pangaturan ulang ALK kusabab ramalan sakabéh anu goréng sareng kasusah ngukur pangaruh terapi. Sababaraha urang diajar 125 kasus metastasis meningeal pial NSCLC sareng mendakan yén salamet sacara umum saatos radioterapi utuh (WBRT) henteu ningkat, tapi waktos salamet saatos kémoterapi subarachnoid langkung lami.
Dina analisa retrospektif 149 kasus NSCLC pial meningeal metastasis, salamet sadaya pasien saatos kémoterapi subarachnoid, sambetan EGFR, sareng WBRT ningkat. Aya ogé sababaraha laporan kasus anu nunjukkeun yén dina penderita ALK ngarobih metastasis meningeal pial, lesi intracranial di penderita crizotinib plus panggunaan subhotachnoid tina methotrexate parantos ningkat. Tapi data na kirang sareng teu tiasa disimpulkeun.
Peran ubar generasi kadua sanés dina metastasis meningeal pial henteu acan aya kacindekan, tapi rézim kémoterapi intracranial anu ayeuna dianggo plus alectinib atanapi tyrosine kinase sambetan sigana anu paling épéktip.
Counterattack ngalawan résistansi inhibitor tirosin kinase
Seueur pasién crizotinib mekarkeun résistansi anu kaala, sareng seueur anu kajantenan di SSP. Usaha pikeun ningkatkeun pangaruh intracranial of crizotinib nyaéta éskalasi dosis. Dina sababaraha laporan kasus, dosis tunggal crizotinib parantos ningkat tina 250 mg janten 1000 mg dina rézim standar; sababaraha parantos digabungkeun sareng ubar sanésna bari ningkatkeun crizotinib janten 600 mg.
Dina panggunaan nambahan dosis, épékna parantos ditingkatkeun dugi ka tingkat anu tangtu; penjelasan pikeun ieu nyaéta yén crizotinib gaduh dosis anu ageung, sareng gabungan ubar ningkatkeun épéktipitas panyusunan ALK pikeun ubar sanésna.
Penghambat ALK generasi kadua ayeuna seritinib, alectinib sareng brigatinib gaduh tingkat épéktip maksimum 58-70%. Panilitian parantos nunjukkeun yén mutasi anu tangtu anu ngajantenkeun pencegah tirosin kinase generasi kadua tiasa janten sasaran ku pameungpeuk tirosin kinase anu sanés.
Aya bukti yén fusi EML4-ALK aya hubunganana sareng Hsp90, anu maénkeun peran penting dina kamekaran seueur jinis tumor. Sél NSCLC susunan ulang ALK, kayaning ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 jeung ubar lianna, bisa ngabalukarkeun apoptosis jeung régrési tumor ngaliwatan degradasi protéin fusi ALK.
Terapi kombinasi crizotinib plus IPI-504 parantos tiasa ngahontal pangaruh régrési tumor anu pikabungaheun pisan. Salaku tambahan, sél tumor tahan crizotinib ogé nunjukkeun sensitipitas anu mantep kana sambetan Hsp90. Ayeuna aya uji coba Phase 1 sareng Phase 2 anu aya hubunganana.
Pikeun ngungkulan résistansi crizotinib, aya ogé rencana pikeun jalur hilir atanapi aktivasina séjén. Salaku conto, aya panilitian anu aya hubunganana sareng mTOR, PI3K, IGF-1R, sareng sajabana. Téknologi sekuens generasi salajengna dipiharep tiasa ngembangkeun téknologi anti ubar sanésna sareng percobaan salajengna ngalawan kinase gumantung siklik, kinur aurora sareng régulator epigenetic.
Saluyukeun sambetan ALK pikeun ningkatkeun perméabilitas atanapi aktivitas CNS na
Inhibitor ALK generasi kadua anu ngagaduhan sipat unik tiasa nyebrang panghalang getih-otak, sahingga sacara selektif ngarengsekeun masalah ningkatkeun dosis dina SSP. Dina modél beurit, perméabilitas X-396 dina uteuk sami sareng crizotinib, X-396 sacara téoritis tiasa ngahontal langkung ti opat kali konsentrasi hambatan satengah dina cairan cerebrospinal, sareng konsentrasi crizotinib dina cairan cerebrospinal nyaéta Éta satengah tina konsentrasi satengah panghambat! Épéktipitas X-396 ningkat tiasa digabungkeun sareng ion hidrogén sareng pangaruh intrakranial ningkat dina konsentrasi anu sami nalika digabungkeun sareng ALK.
X-396 ayeuna ngalaman uji klinis pikeun menilai naha éta sacara klinis épéktip. Struktur ubar generasi kadua sanésna sami sareng X-396, sareng rasio konsentrasi cairan-plasma cerebrospinal ubar ogé ningkat, anu bakal ngagaduhan pangaruh anu langkung saé pikeun tumor intrakranial.
Sacara téoritis, aya cara pikeun ningkatkeun perméabilitas SSP ku cara ngirangan volume molekul, ningkatkeun kaleyuran gajihna, sareng ngarobihna pikeun ngahindarkeun ngiket kana protéin efflux umum dina halangan getih-otak. Alectinib ngagaduhan perméabilitas CNS anu kuat kusabab goréng ngariung P glikoprotein. Inhibitor ALK generasi kadua anu sanés PF-06463922 dirancang pikeun nyingkahan aliran na dina panghalang getih-otak sareng permukaan tumor sareng sacara khusus ningkatkeun perméabilitas kana SSP sareng tumor. Prinsipna nyaéta
pikeun ngirangan beurat molekul, ningkatkeun kaleyuran gajih, Ngarobih jumlah beungkeut hidrogén.
Atur halangan getih-otak pikeun ningkatkeun perméabilitas
Solusi sanés pikeun ningkatkeun konsentrasi cairan cerebrospinal ubar nyaéta ningkatkeun perméabilitas panghalang getih-otak. Sakumaha didadarkeun di tadi, panghalang otak-otak ngagaduhan peran pasip sareng aktif: P glikoprotein mangrupikeun faktor utami anu aktip ngaluarkeun zat. Ku alatan éta, salah sahiji solusinya nyaéta pikeun ngahambat ngabeungkeut P glikoprotein kana ubar.
Dina modél beurit, ditambah elacridar tiasa ngajantenkeun konsentrasi intracranial tina crizotinib dugi ka 70 kali saatos 24 jam, sareng konsentrasi plasma normal, anu panginten tiasa disababkeun ku jenuh nyerep intrakranial. Kusabab pangaruh gabungan obat-obatan saé, uji coba manusa kedah diperhatoskeun, sareng perhatosan kedah diperhatoskeun dina panilitian anu dikombinasikeun sareng ceritinib sareng ubar sanésna.
Arah panilitian anu sanés fokus kana kinin vasoaktif, sapertos panerapan analog kinin pikeun ngatur halangan getih-otak ngalangkungan prostaglandin sareng nitrat oksida. Ékspérimén sato nunjukkeun yén réimen ieu tiasa ningkatkeun asupan CNS ubar sareng ningkatkeun salamet sacara umum. Kinin Vasoaktif digabungkeun sareng sambetan ALK tiasa ningkatkeun awak intracranial, sareng tiasa diitung sacara kuantitatif nganggo sampling cairan cerebrospinal atanapi ramalan klinis.
Pangaluyuan lingkungan mikro tumor
Bukti penting nunjukkeun yén sél tumor metastatis langkung gampang nyerang lingkungan mikro abnormal sapertos pembuluh darah, pembuluh limfa sareng matriks ekstrasélular. Lingkungan mikro abnormal ieu ningkatkeun kamajuan tumor, metastasis, sareng résistansi perlakuan, anu penting pisan pikeun mutasi anu ngarah kana langkung seueur metastasis.
Hiji téori nyaéta yén normalisasi kaayaan fisiologis jaringan séhat tiasa ningkatkeun ramalan pasién. Salah sahiji tujuan utama normalisasi nyaéta pikeun ngungkulan struktur vaskular anu teu leres. Parfusi vaskular tina pembuluh getih ieu dikirangan, anu ngirangan ubar dugi ka jaringan target sareng nyababkeun hipoksia lokal. Hypoxia henteu ngan ukur ningkatkeun perkembangan tumor sareng metastasis, tapi ogé mangrupikeun tanda invasiveness tumor sareng ngirangan pangaruh pangobatan anu gumantung kana oksigén sapertos radioterapi.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK ngaropea peran radiasi radiasi otak tengah NSCLC
Umur pasien kalayan tumor pangaturan ulang ALK relatif handap, anu mangrupikeun salah sahiji masalah konci anu kedah diperhatoskeun nalika ngarawat lesion intrakranial, kusabab seueur pasién anu masih damel, gaduh murangkalih alit, sareng kedah ngurus kulawargana. Ieu meryogikeun perlindungan fungsi kognitif, khususna fungsi kognitif anu penting.
Kalayan pendakan ALK sambetan, harepan salamet pasién ieu parantos diitung dina mangtaun-taun, sareng prioritas kedah dipasihkeun pikeun pangendalian jangka panjang kalayan épék samping jangka panjang anu minimal. Pasien sareng ALK ngaropea NSCLC parantos berkepanjangan salami sanajan aranjeunna ngagaduhan metastasis uteuk, anu ngarobih tujuan pangobatan tina paliatif saderhana kana ngajaga kualitas kahirupan sareng fungsi kognitif pasién.
Kusabab waktos survival berkepanjangan, penderita metastases leutik niatna dianjurkeun mertimbangkeun radiosurgery stereotactic, sabab WBRT bakal ngancurkeun formasi memori jeung ngelingan informasi. Sanajan kitu, metastasis otak diffuse masih merlukeun WBRT, nu bisa jadi kasempetan pikeun ngamangpaatkeun halangan getih-otak ruksak tur sakaligus nerapkeun ubar sasaran pikeun ngaronjatkeun konsentrasi cairan cerebrospinal.
Aya sababaraha data ngeunaan efek samping crizotinib digabungkeun sareng radioterapi. Ku alatan éta, pasién anu nampi crizotinib pikeun lesi intracranial kedah ngeureunkeun ubar sahenteuna 1 dinten sateuacan radioterapi. Dina sababaraha pasién, crizotinib dianggo deui saatos radioterapi dina uteuk, sareng mendakan yén crizotinib masih efektif pikeun lesi ékstrakranial saatos radioterapi, anu ogé saluyu sareng perméabilitas obat CNS anu handap sateuacan radioterapi.
Panilitian parantos ngalaporkeun yén pasién sareng ALK metastasis uteuk ngarobih waktos hirup anu langkung lami langkung lami saatos radioterapi tibatan penderita ALK jenis liar. Ieu bisa jadi kusabab ningkat perméabilitas panghalang getih-otak sareng turunna éksprési P-glikoprotein dina sababaraha minggu radioterapi. Sanaos kanaékan résiko épék samping tina terapi kombinasi, langkung gampang pikeun ngalaksanakeun studi terapi gabungan sareng sakedik efek samping tina ALK sambetan, sareng perméabilitas anu ditingkatkeun saatos radioterapi tiasa langkung sasar deui.
Intina anu kedah ditekenkeun nyaéta sekuen Terapi sasaran sareng radioterapi. Rupa-rupa panilitian anu aya hubunganana nunjukkeun yén ALK sambetan tiasa nguntungkeun tina panerapan anu teras-terasan, tapi teu aya babandingan sambetan ALK anu béda. Panilitian parantos nunjukkeun yén panggunaan crizotinib saatos WBRT ogé tiasa ningkatkeun kontrol lesions intracranial. Kasimpulanana, data nunjukkeun yén ALK sambetan tiasa disarankeun saatos radioterapi, sareng tiasa ningkatkeun efficacy ubar.
Pitunjuk sareng pitunjuk ka payun
Dina kasus kamajuan atawa metastasis otak, diskusi multidisiplin ngalibetkeun onkologi, radiotherapy, neurosurgery, jsb perlu dianggap. Jaringan Perawatan Kanker Komprehensif Nasional nyarankeun yén pasien anu metastasis otak asimtomatik kedah nganggo crizotinib nyalira. Pikeun kamajuan lesi intrakranial, SRS atanapi WBRT kedah dipertimbangkeun nalika aya gejala, dituturkeun ku aplikasi sambetan ALK. Upami lesi tiasa diubaran ku SRS, tinimbangan kedah dipasihkeun pikeun ngahindarkeun radioterapi otak sadayana supados henteu mangaruhan fungsi kognitif.
Pitunjuk nyarankeun yén crizotinib atanapi ceritinib masih tiasa dianggo dina pasién anu mayarna asimtomatik. Laporan hal nunjukkeun yén durasi salamet bébas tina kamajuan beda-beda antara crizotinib sareng radioterapi saatos radioterapi. Éféktivitas penghambat ALK generasi kadua kedah nyorong dokter pikeun ngagunakeun ubar ieu kusabab panyakitna ningkat pikeun ningkatkeun perlakuan intrakranial.
Kusabab kamungkinan luhur kambuh intrakranial nalika nerapkeun sambetan ALK, pamariksaan MRI sering diperyogikeun saatos radioterapi pikeun ngira-ngira kamajuan metastase. Pikeun metastases WBRT-diperlakukeun, disarankeun pikeun ngalakukeun MRI unggal 3 bulan. Tangtosna, susunan ulang ALK bakal nguntungkeun tina éta.
Upami metastasis langkung parah, ahli klinis kedah ngarobih panghambat ALK anu dianggo, sareng upami gejala némbongan, éta kedah dipasang deui; tina sudut pandang rasio résiko-manpaat, aranjeunna tetep resep dirawat deui. Pikeun lesi intrakranial ALK ngarobih, upami radioterapi ditambah ALK sambetan kamajuan, gabungan tina pététreférasi sigana mangrupikeun pilihan anu pangsaéna.
Modifikasi ALK target sambetan pikeun ngungkulan résistansi ubar umum, ningkatkeun perméabilitasna kana CNS, sareng ningkatkeun kakuatan sareng pangaruh na ngiket saatos ngahontal udagan, beuki seueur panilitian ngeunaan hal ieu. Dina waktos anu caket, konsentrasi ubar ieu dina SSP bakal langkung luhur sareng tiasa diterapkeun sacara berurutan nalika résistansi ubar intracranial muncul.
Kalayan paningkatan téknik tés DNA anu sayogi, pasien tiasa disarankan pikeun ngulang biopsi pikeun ngira-ngira mékanisme résistansi narkoba nalika aranjeunna maju, anu bakal nungtun aplikasi klinis sambetan tirosin kinase anu langkung efektif.
kacindekan
Laju metastasis otak sadaya kangker ningkat. Salah sahiji program pikeun ningkatkeun hasiatna nyaéta ngadamel tulisan ngeunaan teu normal genetik kangker khusus, sapertos panyusunan ALK. Dina pasién w
nya ALK ngarobih kanker paru, crizotinib parantos nunjukkeun langkung unggul tibatan kémoterapi standar, tapi kendaliana kana lesi intrakranial masih teu ideal. Masalah ieu, sareng mecenghulna mutasi anu aya hubunganana sareng pangaruh crizotinib, parantos memicu munculna seueur agén anti-ALK generasi kadua anu bertindak dina jalur anu béda atanapi ningkatkeun perméabilitas panghalang getih-otak.
Dina persiapan anti ALK generasi kadua, sapertos ceritinib, sanaos glikoprotein P sabagian ngompa éta, éta nunjukkeun kontrol anu ageung tina lesi intrakranial. Pangaruh intracranial gumantung kana hasiatna ubar sareng uteuk getih Peréabilitas panghalang mungkin gaduh faktor anu teu dijelaskeun.
Kusabab ubar anu ditargétkeun ALK kawilang anyar, masih aya sakedik panalitian ngeunaan gabungan ubar ieu sareng radioterapi dina kasus metastasis uteuk, tapi ieu ogé mangrupikeun salah sahiji program anu penting sareng berpotensi épéktip dina terapi kombinasi. Kasimpulanana, parantos diklarifikasi yén penderita ALK ngarobih NSCLC tiasa aktip salamet langkung lami saatos nguntungkeun tina ubar sasaran anu énggal.
Sajauh kognisi sareng pungsi lesi métastatik CNS paduli, peryogi panilitian salajengna ngeunaan pilihan pangobatan énggal pikeun méréskeun masalah kualitas hirup sareng ramalan fungsional. Aya ogé kabutuhan anu ngadesek pikeun diajar mékanisme résistansi ubar. Tangtosna, hal anu pangpentingna nyaéta ahli klinik kedah nguatkeun studi pasien kalayan metastasis uteuk pikeun netelakeun waktos anu optimal pikeun panerapan penghambat tirosin kinase generasi kahiji sareng kadua di pasién NSCLC, ogé waktos optimal pikeun uteuk radioterapi.
