Kansarka sanbabada ee unugyada yar iyo metastasis maskaxda
Markii hore, kansarka sanbabada unugyada aan yarayn (NSCLC) metastases maskaxda ayaa lahaa saadaal liidata, oo leh waqti badbaado dhexdhexaad ah oo ah 7 bilood. Laakiin isbeddellada gaarka ah ee buro ayaa kiciyay mowjado daawayn ah oo la beegsaday oo loogu talagalay dheef-shiid kiimikaadka maskaxda waxayna hagaajin karaan wakhtiga badbaadada. Dib u habeynta ALK waxaa lagu arki karaa qiyaastii 2%-7% NSCLC, sidaas darteed waxay noqotay bartilmaameedka daweynta ee NSCLC sare. Professor Zhang Isabella iyo Lu Bo oo ka socda Maraykanka ayaa dhawaan daabacay dib u eegis la xidhiidha Lancetonology, kaas oo hadda loo soo bandhigay sida soo socota:
Crizotinib waa anti-ALK tyrosine kinase inhibitor ka dib markii uu muujiyay saameyn aad u fiican, laakiin saameyntan looma turjumin xakamaynta dhaawacyada intracranial. Habka dhexe ee neerfayaasha (CNS) waa goob caadi ah oo ku lug leh horumarka cudurka. Ilaa 60% bukaanada ayaa la kulmi doona metastasis goobtan inta lagu jiro daawaynta crizotinib: tani waxay sabab u tahay galitaanka intracranial liidata ee daawada iyo iska caabinta dabiiciga ah ee habka burada.
Jiilka labaad ee ka-hortagga ALK ayaa si fiican u xakameynaya nabarrada gudaha, laakiin iyagu waa kuwo aan is-waafaqsanayn, taas oo nooga baahan inaan baarno xulashooyinka kale ee daaweynta. Maqaalkani waa dib-u-eegis ku saabsan doorka ALK ee metastasis CNS, daaweynta ALK ee bartilmaameedka ah ee dhaawacyada gudaha, iyo iska caabinta daaweynta hadda.
Doorka caqabadda maskaxda-maskaxda
Caqabada maskaxda-maskaxda waxay ka ilaalisaa maskaxda gelitaanka walxaha sunta ah, laakiin sidoo kale waxay ku adkeyneysaa in daawada nidaamsan inay gaarto maskaxda maskaxda. Marka laga eego aragtida xannibaadda, xannibaadda dhiigga-maskaxda waxay leedahay astaamo dhowr ah: tusaale ahaan, xiriirka joogtada ah ee adag ee u dhexeeya unugyada endothelial iyo qaab dhismeedka isku dhafan ee isku dhafan oo ay ku jiraan pericytes iyo astrocytes ayaa xakamayn kara xannibaadda dhiigga-maskaxda iyadoo loo marayo marinka paracrine caabbinta sare, qiyaastii 100 jeer kan xididdada dhiigga ah, si xushmad leh u xannibaya qaar ka mid ah meco-galka cirifka.
Qayb ka mid ah daaweynta nidaamsan ee ka gudubta xannibaadda maskaxda-dhiigga ayaa laga saaraa gaadiidleyda dareera. Kuwa ugu badan ee wax soo raaca dareeraha waa P-glycoprotein, borotiinka iska caabinta daawooyinka badan 1-6, ABCG2.
Xaaladda metastasis, daacadnimada xannibaadda dhiigga-maskaxda waa daciif. Waqtigan xaadirka ah, qaab-dhismeedka xididdada dhiigga ayaa u eg qaab-dhismeedka xididdada unugyada buro-asalka ah, iyo isku-xidhka cidhiidhiga ah ee dhaawacan wuxuu u muuqdaa mid aad u sarreeya. Xeeladaha lagu kordhinayo qulqulka ee xannibaadda maskaxda-maskaxda waxaa ka mid ah jir ahaan baabi'inta xannibaadkeeda iyada oo loo marayo daaweynta shucaaca, wakiilada hypertonic, ultrasound-ka sare ee iftiinka, iyo analogs bradykinin.
Barnaamijyo badan oo la beegsanayo oo la xidhiidha horjoogayaasha ALK waxay ka joojin karaan dawada inay soo saarto oo si hufan ugu qaado maskaxda parenchyma iyo unugyada burooyinka.
Dib u qaabeynta ALK
U wareejinta hidde-wadaha la xiriira ALK waxaa laga heli karaa qiyaastii 2-7% ee NSCLC, tan ugu caansan waa wareejinta EML4-ALK. Dib-u-habeynta ayaa horseed u ah is-xakameyn iyo ficil-celin joogto ah ee ALK, taas oo kicinaysa RAS iyo PI3K calaamadda calaamadaha (eeg fiiri). Firfircoonida RAS waxay sababi kartaa astaamo burooyin dagaal badan iyo saadaal caafimaad oo xun.
Dib u habeynta ALK ee kansarka sanbabada unugyada aan yareyn habka daawaynta ee lala beegsaday. Waxay si toos ah u beegsan kartaa borotiinnada dib u habeynta ALK (sida LDK378, X396, CH5424802); Intaa waxaa dheer, waxay beegsan kartaa saamaynta kor u kaca ah (sida EGFR), ama waddooyinka hoose (sida PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) si loo xakameeyo horumarka wareegga unugyada, badbaadada, faafinta, iyo vascularization; waxay beegsan kartaa hagaajinta DNA; Waxa kale oo ay bartilmaameedsan kartaa samaynta borotiinka ee kiciya koritaanka unugyada (tusaale, ligands EGFR, VEGF).
Si la mid ah bukaanada leh isbeddelada EGFR, bukaanada leh dib-u-habeynta ALK ayaa laga yaabaa inay da 'yar yihiin, sigaar ka yar yihiin ama aan sigaar ka cabbin marka loo eego bukaannada nooca duurjoogta ah, ku dhowaad dhammaantoodna waa nooca adenocarcinoma ee NSCLC
Daraasado dhowr ah ayaa qiimeeyay muhiimada saadaalinta ALK dib u habeynta NSCLC, laakiin natiijooyinka waa isku dhafan yihiin. Daraasaduhu waxay muujiyeen in ALK dib loo habeeyay NSCLC ay laba jibaarmeyso halista cudurka inuu ku sii faafo ama uu ku soo noqdo 5 sano, wuxuuna kobciyaa metastasado badan. Bukaannada qaba dib-u-habeynta ALK waxay leeyihiin metastases badan markii la ogaado, iyo halista metastasis ee pericardium, pleura, iyo beerka ayaa ka weyn. Waxa kale oo jira daraasado sheeganaya in dib-u-habaynta ALK iyo bukaannada nooca duurjoogta ah ay la mid yihiin xagga dib-u-soo-noqoshada, badbaadada cudurka, iyo guud ahaan badbaadada; sidoo kale waxaa jira daraasado muujinaya in dib u habeynta ALK ay hagaajinayso guud ahaan badbaadada heerka I-III bukaanka NSCLC.
Marka laga hadlayo haddii dib-u-habaynta ALK NSCLC ay aad ugu dhowdahay in loo wareejiyo maskaxda, xogtu aad bay u kala duwan tahay. Daraasaduhu waxay ogaadeen in 3% bukaanada qaba NSCLC metastasis maskaxda ay arki karaan beddelka ALK iyo 11% ay arki karaan kordhinta. Daraasadani waxay muujinaysaa in tirada koobiga ee hidda-wadaha ALK ee metastasis ay u egtahay inay korodho, taas oo laga yaabo inay sabab u tahay faa'iidada xulashada ee unugyada burooyinka beddelka ALK inta lagu jiro metastasis.
Doorka crizotinib ee metastasis maskaxda
Pfizer's crizotinib waa xakamey yar oo molecule inhibitor ah oo ay ansixisay Maamulka Cuntada iyo Dawooyinka ee Mareykanka (FDA) ee loogu talagalay ALK dib u habeynta dib u habeynta NSCLC, bartilmaameedka ALK, MET iyo ROS tyrosine kinases. Adoo xakameynaya ALK iyo MET tyrosine kinases, crizotinib wuxuu xakameyn karaa fosforyaalka tyrosine ee firfircoon ALK.
Tiro daraasado ah oo ay ku jiraan isbarbardhigga crizotinib iyo hababka daaweynta kiimikaad ee caadiga ah ee bukaannada leh horumar horumarsan ee ALK dib loo habeeyay NSCLC ayaa muujiyay in kii hore uu leeyahay badbaado horumar la'aan ah oo wanaagsan, waxtarka buro, iyo tayada guud ee nolosha. Daraasado kale ayaa muujiyay in ujeedada guud ee waxtarka gudaha gudaha gudaha iyo heerka xakamaynta cudurka crizotinib ee toddobaadyada 12 ay ahaayeen 18% iyo 56%, siday u kala horreeyaan; wakhtiga dhexdhexaadka ah ee horumarka intracranial ka dib codsiga dawadan ee bukaanadii hore ee aan la daaweynin waxay ahayd 7 bilood. Xakamaynta dhaawacyada intracranial ee toddobaadyada 12 waxay ku dhow yihiin kuwa nabarrada nidaamka.
Waxtarka guud iyo muddada xakamaynta bukaanada horey u soo maray shucaaca shucaaca intracranial way fiicnaadeen. Qiyaasta guud ee waxtarka intracranial waxay ahayd 33%, heerka xakamaynta cudurka ee usbuucyada 12 wuxuu ahaa 62%, iyo waqtiga dhexdhexaadka ee horumarka wuxuu ahaa 13.2 bilood. Waa muhiim in bukaanada sii wadaya isticmaalka crizotinib ay horumareen, laakiin waqtigooda guud ee badbaadada ayaa ka dheer kuwa aan wali sii wadin isticmaalka daroogada inta lagu jiro horumarka.
Dhawaan, crizotinib oo ah wajiga koowaad ee daaweynta wajiga 3 tijaabada waxaa ka mid ahaa bukaanno 79 ah oo horey u soo maray shucaaca daaweynta metastases maskaxda waxayna ogaadeen in waqtiga dhexdhexaadka ee horumarka intracranial uu u dhigmo kooxda daaweynta kiimikada. Qodobka muhiimka ah ee daraasaddan ayaa ah in bukaanada oo dhan lagu daaweeyay shucaaca marka hore, iyo daraasadii hore ee PROFILE waxay muujisay in shucaaca uu hagaajin karo waxtarka sidaas darteedna wuxuu si xad dhaaf ah u xoojiyay saameynta gudaha ee ay keento crizotinib kaligeed.
Aqoonta la xidhiidha dib-u-habaynta ALK ee metastasis-ka maskaxda waxay ka timaadaa warbixinnada kiisaska iyo falanqaynta koox-hoosaadka ee tijaabooyinka caafimaad. Marka la falanqeynayo xogtan, waxaa muhiim ah in la qiimeeyo sifooyinka bukaannada sida lagu qeexay warbixinta kiiska, sababtoo ah cilmi-baarisyo badan ayaa ku jira kiisas kala duwan oo aan kala sooc lahayn: calaamadaha calaamadaha iyo astaamaha asymptomatic, daawaynta kahor daawaynta badan sida daaweynta shucaaca, daawooyinka kala duwan, iyo daba gal kala duwan. Daraasada jiilka labaad ee ALK inhibitors, sidoo kale waa lagama maarmaan in la kala saaro in crizotinib horay loo isticmaalay.
Xogta waxay muujineysaa in waxtarka intracranial ee crizotinib uu kala duwan yahay. Bukaanno badan waxay muujiyaan qayb ahaan dhammaystirka ka-kabashada dhaawacyada ka baxsan, laakiin burooyinka CNS way horumareen, sidaa darteedna waxay u baahan yihiin in la mariyo daaweynta kiimikada ama laga fiirsado
daawooyinka jiilka labaad.
In kasta oo crizotinib guud ahaan waxtar leeyahay, bukaanada badankood ee ALK-dib u habeyn lagu sameeyay NSCLC wali waxay yeelan doonaan metastases ama horumar inta lagu jiro daaweynta. Daraasadihii ugu horreeyay waxay muujiyeen in CNS ay tahay goobta ugu weyn ee daaweynta ku fashilanto inta lagu jiro daaweynta crizotinib ku dhowaad kalabar bukaannada. Daraasadihii ugu dambeeyay waxay muujiyeen in fashilka daaweynta CNS lagu arkay 70% bukaanada! Tani waxay sabab u tahay liidashada CNS ee crizotinib, laakiin sidoo kale waxay sabab u tahay faafitaanka xadidan ee xadidan iyo bamgareynta firfircoon ee P-glycoprotein.
Daraasad ayaa go'aamisay isku-uruurinta daroogada ee dareeraha cerebrospinal inta lagu jiro daaweynta crizotinib ee bukaanada qaba ALK dib-u-habeynta kansarka sanbabada metastases: 0.617 ng / mL, halka fiirsashada ku jirta serum ay tahay 237 ng / mL. Sharaxaadda horumarka nabarrada ku saleysan CNS ayaa ah in habka metastasis-ka uu ka dagaal badan yahay burooyinka aasaasiga ah, ama is-beddelka ku yimaada crizotinib-ku-xirnaanta.
Doorka jiilka labaad ee ka hortagga ALK ee metastasis maskaxda
Cerartibib 'Novartis' waa jiilka labaad ee ALK-gaar ah tyrosine kinase inhibitor oo ay ansixisay FDA, sidoo kale wuxuu bartilmaameedsanayaa IGF-1R, soo-qaadaha insulin iyo ROS1. Iyadoo loo marayo wadiiqooyin kale, ceritinib wuxuu joojiyaa ALK autophosphorylation iyo marinka hoose ee STAT3. Daraasad wajiga 1aad ah, heerka wax ku oolka ah ee bukaanada aan lahayn crizotinib wuxuu ahaa 62%. Marka la fiiriyo tan, laba daraasadood oo waji 2 ah ayaa la horumarinayaa waana la fulinayaa.
Roche's alectinib wuxuu durbaba helay ogolaanshaha FDA horumarkiisa horumarineed ee daaweynta. Daraasadaha ayaa lagu ogaaday in bukaanada qaba ALK dib loo habeeyay NSCLC oo aan lagu daaweynin crizotinib, heerka wax ku oolka ah ee alectinib waa 93.5% (43/46 xaaladood), daraasada wajiga 3 ee khuseysa ayaa hada socota.
Daraasadaha cilmiga dawooyinka ee Preclinical waxay horey u muujiyeen in alectinib ay leedahay daawada CNS oo kafiican tan crizotinib, iyo uruurinta daawada CNS ee daroogada ayaa ah 63-94% ee xaddiga dhiiga. Tani waxay noqon kartaa maxaa yeelay alectinib wuu ka duwan yahay crizotinib iyo ceritinib, P glycoprotein wax saameyn ah kuma laha, lagumana sifeyn karo jawiga intracranial.
Daraasad lagu sameeyay bukaanjiifka u adkaysta crizotinib, 21 ka mid ah 47 bukaan oo ay ku jiraan waxay ahaayeen astaamo maskaxeed oo asymptomatic ah ama bukaanno qaba metastases maskaxeed laakiin daaweyn ma helin, bukaanada 6 waxay heleen dhammaystir dhammaystiran ka dib alectinib, 5 Hal bukaan ah ayaa gaadhay qayb ka mid ah cafiska iyo siddeed bukaan oo leh burooyin deggan.
Daraasaddan, 5 bukaan ah ayaa lagu sameeyay cabbirka dareeraha maskaxda waxayna ogaadeen inuu jiro xiriir qumman oo udhaxeeya serum iyo dheecaanka maskaxda oo aan isku xirneyn daroogada. Waxaa la qiyaasayaa in fiirsashada ugu hooseysa ee dareeraha maskaxda ay tahay 2.69 nmol / L, taas oo ka sareysa kala bar xaddiga xaddidan ee ka hortagayaasha ALK oo hore loo soo sheegay. Wejigii labaad ee daraasadda, 14 bukaan ah oo aan helin crizotinib waxaa lagu daaweeyay alectinib, 9 bukaanna waxay ka badbaadeen horusocod la'aan-in ka badan 12 bilood.
Daaweyn kale oo horumarineed oo ay ansixisay FDA, ARIAD Pharmaceuticals 'brigatinib ma aha oo kaliya xakameynta ALK, laakiin sidoo kale waxay bartilmaameedsaneysaa EGFR iyo ROS1. Daraasad ku saabsan daroogada ayaa lagu ogaaday in 16 ka mid ah bukaanada u adkeysta crizotinib ay horey u lahaayeen metastasis intracranial markii ay bilaabeen daroogada, iyo 4 ka mid ah 5taan bukaan ayaa muujiyey sawir kadib markay qaateen daroogada. wax ku ool ah.
Waxaa jira daraasado yar oo ku saabsan waxqabadka CNS ee kahortagayaasha-iyo jiilka labaad ee tyrosine kinase inhibitors, laakiin waxaa jira tijaabooyin fara badan oo wajiga 3 ah oo lagu kala soocay.
Doorka Ka-hortagayaasha ALK ee Mial Metastasis
Waxaa jira daraasado yar oo ku saabsan metastasis maqaarka muruqyada ee nabarrada dib-u-habeynta ALK sababtoo ah saadaasha guud ee liidata iyo adkaanta qiyaasta saameynta daaweynta. Dadka qaarkiis waxay darseen 125 xaaladood oo ah NSCLC pial meningeal metastasis waxayna ogaadeen in guud ahaan badbaadada kadib shucaaca maskaxda oo dhan (WBRT) uusan soo hagaagin, laakiin waqtiga badbaadada ka dib daaweynta subarachnoid chemotherapy ay sii dheeraatay.
Falanqaynta dib-u-eegista ee 149 xaaladood ee NSCLC pial meningeal metastasis, guud ahaan badbaadada bukaannada ka dib daaweynta subarachnoid chemotherapy, EGFR inhibitors, iyo WBRT waa la hagaajiyay. Waxa kale oo jira warbixino kooban oo ku saabsan kiisaska muujinaya in bukaanada qaba ALK dib loo habeeyay metastase-ka meingada ah, dhaawacyada intracranial ee bukaanka qaba crizotinib iyo isticmaalka subarachnoid ee methotrexate ayaa soo hagaagtay. Laakiin xogtu way yartahay oo gabagabo lama gaari karo.
Doorka daroogada kale ee jiilka labaad ee metastasis-ka meningeal weli ma ahan mid la fahmi karo, laakiin hada dawada kimikalka ee intracranial chemotherapy oo lagu daray alectinib ama tyrosine kinase inhibitors ayaa umuuqda inay tahay mida ugu waxtarka badan.
La-dagaalanka ka-hortagga iska caabbinta tyrosine kinase inhibitor
Qaar badan oo bukaanjiifka crizotinib ah ayaa yeeshay iska caabin, qaar badana waxay kudhaceen CNS. Isku day ah in kor loo qaado saamaynta intracranial ee crizotinib waa kordhinta qiyaasta. Xaaladaha qaarkood warbixinnada, qiyaasta keliya ee crizotinib ayaa laga kordhiyay 250 mg illaa 1000 mg oo ah nidaamka caadiga ah; qaar ayaa lagu daray daawooyin kale halka ay kordhinayaan crizotinib ilaa 600 mg.
Isticmaalka qiyaasta sii kordheysa, saameynta ayaa lagu hagaajiyay illaa xad; Faahfaahinta tan ayaa ah in crizotinib uu leeyahay qadar weyn, isku darka daawooyinkuna waxay hagaajinayaan waxtarka burooyinka ALK ee dib u habeynta daawooyinka kale.
Jiilka labaad ee hadda jira ee ALK inhibitors seritinib, alectinib iyo brigatinib waxay leeyihiin heerka ugu sarreeya ee waxtarka leh ee ah 58-70%. Daraasaduhu waxay muujiyeen in isbeddelada qaarkood ee ka dhiga kuwa jiilka labaad ee tyrosine kinase ka hortaga ay u adkeysan karaan bartilmaameedyada kale ee ka hortaga tyrosine kinase.
Waxaa jira caddayn ah in isku-dhafka EML4-ALK uu la xiriiro Hsp90, kaas oo door muhiim ah ka ciyaara koritaanka noocyo badan oo burooyin ah. Dib-u-habaynta ALK unugyada NSCLC, sida ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 iyo dawooyin kale, waxay keeni karaan apoptosis iyo dib u noqoshada buro iyada oo loo marayo hoos u dhaca borotiinka fusion ALK.
Daaweynta isku dhafka ah ee 'crizotinib' oo lagu daray IPI-504 ayaa horeyba u gaari karta saameyn aad uxun oo soo noqnoqda ah. Intaa waxaa dheer, unugyada burooyinka u adkaysta crizotinib ayaa sidoo kale muujiyey xasaasiyad joogto ah oo ku saabsan ka hortagayaasha Hsp90. Xilligan waxaa jira tijaabooyin Wajiga 1 iyo Wajiga 2 ee la xiriira.
Si looga gudbo iska caabinta crizotinib, waxaa sidoo kale jira qorshooyin loogu talagalay wadiiqooyinka ama wadiiqooyinka kale ee waxqabadka. Tusaale ahaan, waxaa jira daraasado laxiriira mTOR, PI3K, IGF-1R, iwm. Tikniyoolajiyada isku xigxiga ee jiilka soosocda waxaa lagafilayaa inay soosaarto tikniyoolajiyadaha kale ee ladagaalanka daroogada iyo tijaabooyin dheeri ah oo kadhan ah kinase-yada ku tiirsan cyclinka, aurora kinases iyo xakameeyayaasha epigenetic
Isku hagaaji ka-hortaggayaasha ALK si loo hagaajiyo isku-socodka CNS ama waxqabadkooda
Jiilka labaad ee ka-hortagayaasha ALK ee leh astaamo gaar ah ayaa ka tallaabi kara caqabadda maskaxda-dhiigga, sidaas awgeed si xushmad leh ayaa loo xalliyaa dhibaatada kordhinta qiyaasta gudaha CNS. Qaabka jiirka, isu-socodka X-396 ee maskaxda wuxuu u dhigmaa crizotinib, X-396 aragti ahaan wuxuu gaari karaa in ka badan afar jeer kala-soocidda ka-hortagga ee dareeraha cerebrospinal, iyo isku-ururinta crizotinib ee dheecaanka cerebrospinal waa Waa kalabar feejignaanta nuska nus! Waxtarka kordhay ee X-396 waxaa lagu dari karaa ion hydrogen iyo saameyn intracranial oo kordhay isla fiirsashada markii lagu daro ALK.
X-396 wuxuu hadda marayaa tijaabooyin caafimaad si loo qiimeeyo inay caafimaad ahaan waxtar leedahay iyo in kale. Qaab dhismeedka daawooyinka kale ee jiilka labaad wuxuu lamid yahay kan X-396, sidoo kale saamiga isku-uruurinta dareeraha-plasma ee maskaxda ayaa sidoo kale kordhay, taasoo saameyn wanaagsan ku yeelan doonta burooyinka intracranial.
Aragti ahaan, waxaa jira siyaabo lagu kordhiyo socodka CNS iyadoo la dhimayo mugga molikiyuulka, la kordhinayo xaddiga dufanka, iyo wax laga beddelayo si looga fogaado ku xirnaanshaha borotiinnada dheecaanka guud ee dhiiga maskaxda-maskaxda. Alectinib waxay leedahay awood buuxda oo CNS sababtoo ah ku xirnaanta liidata ee P glycoprotein. Jiilka labaad ee ALK inhibitor PF-06463922 waxaa loogu talagalay in looga fogaado soo bixitaankiisa xayndaabka dhiig-maskaxda iyo koritaanka burooyinka waxayna si gaar ah u kordhisaa u-socodka CNS iyo buro Mabda’a ayaa ah
si loo yareeyo culeyska molikiyuulka, loo kordhiyo xaddiga baruurta, Waxaa la beddelay tirada isku-xirnaanta hydrogen
Xakamee caqabadda maskaxda-maskaxda si loo kordhiyo socodka
Xalka kale ee lagu kordhinayo isku-uruurinta dareeraha maskaxda ee maskaxda ayaa ah in la kordhiyo isku-xirnaanta caqabadda dhiig-maskaxda. Sidaan horeyba u soo sheegnay, caqabada maskaxda-dhiiggu waxay leedahay door firfircoon oo firfircoon: P glycoprotein waa qodobka ugu weyn ee firfircoon ka saara walxaha. Sidaa darteed, mid ka mid ah xalalka ayaa ah in la joojiyo ku xirnaanta P glycoprotein daroogada.
Qaabka jiirka, ku darista 'elacridar' waxay ka dhigi kartaa isku-uruurinta intracranial ee crizotinib illaa 70 jeer 24 saacadood kadib XNUMX saac, iyo isku-uruurinta plasma-ga waa caadi, taas oo laga yaabo inay sabab u tahay buuxinta nuugista intracranial. Maaddaama saameynta isku dhafan ee daawooyinka ay wanaagsan tahay, tijaabooyinka aadanaha waa in la tixgeliyaa, waana in fiiro gaar ah loo yeesho daraasadda iyada oo lagu darayo ceritinib iyo daroogooyinka kale.
Jiho kale oo cilmi baaris ah ayaa diiradda saareysa kiniiniga loo yaqaan 'vasoactive kinin', sida ku shaqeynta analogues ee jirka si loo xakameeyo caqabadda maskaxda-maskaxda iyadoo loo marayo prostaglandins iyo nitric oxide. Tijaabooyinka xayawaanku waxay muujiyeen in nidaamkani uu kordhin karo qaadashada CNS ee daroogada iyo kordhinta badbaadada guud. Kiniiniga Vasoactive oo ay weheliso ka hortagayaasha ALK wuxuu kordhin karaa jirka intracranial, waxaana si qaddarin leh loogu baran karaa iyada oo loo marayo sambalka dheecaanka maskaxda ama saadaalinta caafimaad.
Isku hagaajinta buur-mareenka deegaanka
Caddaymo muhiim ah ayaa muujiyay in unugyada burooyinka metastatic ay u badan tahay inay ku duulaan microenvironments aan caadi ahayn sida xididdada dhiigga, maraakiibta lymfatikada iyo matrix ka baxsan. Cudurka noocan ah ee aan caadiga ahayn wuxuu kordhiyaa horumarka burooyinka, metastasis, iyo caabbinta daaweynta, taas oo si gaar ah muhiim ugu ah isbeddelada keena metastases badan.
Hal aragti ayaa ah in caadi ahaanshaha xaaladda jireed ee unugyada caafimaadka qaba ay hagaajin karto saadaalinta bukaanka. Mid ka mid ah yoolalka ugu waaweyn ee caadiyeynta ayaa ah in lala tacaalo qaabdhismeedka wareegga xididdada dhiigga. Cudurka xididdada dhiigga ee xididdada dhiigga ayaa hoos u dhacay, taas oo yareyneysa daroogada gaareysa unugyada la bartilmaameedsanayo waxayna keenaysaa hypoxia maxalliga ah. Hypoxia kaliya ma kordhiso horumarka burooyinka iyo metastasis, laakiin sidoo kale waxay calaamad u tahay duulista burooyinka waxayna yareysaa saameynta daaweynta oksijiinta ku tiirsan sida shucaaca.
Kahortagayaasha VEGF waxaa loo isticmaalay in lagu yareeyo angiogenesis khalkhalsan oo dib loogu soo celiyo noolaha micro-baydhada. Qaabka jiirka glioblastoma, VEGF inhibitor bevacizumab wuxuu yareeyaa hypoxia wuxuuna xoojiyaa saameynta shucaaca. Faa'iidada noocan ah waxaa sidoo kale lagu arki karaa daaweynta cytotoxicity marka xididdada dhiigga ay caadi noqdaan, laakiin wax daraasado ah laguma sameyn isku darka ALK iyo VEGF inhibitors.
ALK wuxuu dib u qaabeyaa doorka shucaaca maskaxda ee NSCLC
Da'da bukaanada qaba burooyinka ALK dib u habeynta ayaa ah mid aad u yar, taas oo ah mid ka mid ah arrimaha muhiimka ah ee la tixgelinayo marka la daaweynayo nabarrada gudaha, maxaa yeelay bukaanno badan ayaa wali shaqeynaya, haysta carruur yaryar, waxayna u baahan yihiin inay daryeelaan qoysaskooda. Tani waxay u baahan tahay ilaalinta howlaha garashada, gaar ahaan howlaha garashada muhiimka ah.
Marka la helo astaamaha ALK, rajada badbaadada ee bukaannadan ayaa la xisaabiyay sannado, mudnaantana waa in la siiyaa xakamaynta muddada-dheer ee ugu yar ee waxyeelooyinka muddada-dheer. Bukaannada qaba ALK dib loo habeeyay NSCLC waxay leeyihiin cimri dherer xitaa haddii ay leeyihiin metastases maskaxeed, taas oo beddeleysa ujeeddada daaweynta ee ka soo kabashada fudud ilaa ilaalinta tayada nolosha iyo shaqada garashada bukaanka.
Waqtiga badbaadada oo dheeraaday awgeed, bukaanada qaba metastases yar ayaa si adag loogu talinayaa inay tixgeliyaan qalliinka shucaaca ee stereotactic, sababtoo ah WBRT waxay burburin doontaa samaynta xusuusta iyo dib u soo celinta macluumaadka. Si kastaba ha ahaatee, dheef-shiid kiimikaadka maskaxda ee faafa ayaa wali u baahan WBRT, taas oo noqon karta fursad lagu isticmaalo xannibaadda maskaxda-maskaxda ee dhaawacan isla mar ahaantaana la isticmaalo dawooyinka la beegsanayo si loo kordhiyo feejignaanta dareeraha maskaxda.
Waxaa jira xog yar oo ku saabsan dhibaatooyinka soo raaca ee crizotinib oo ay weheliso daaweynta shucaaca. Sidaa darteed, bukaanada qaata crizotinib dhaawacyada intracranial waa inay joojiyaan daawada ugu yaraan 1 maalin kahor shucaaca. Bukaannada qaar, crizotinib ayaa mar labaad loo isticmaalay shucaaca maskaxda ka dib, waxaana la ogaaday in crizotinib ay wali waxtar u leedahay dhaawacyada ka baxsan qalooca shucaaca ka dib, taas oo sidoo kale la jaanqaadaysa hoos u dhigida CNS ee daroogada ka hor daaweynta shucaaca.
Daraasadaha ayaa soo wariyay in bukaanada leh ALK dib-u-habeynta maskaxda ee maskaxda ay leeyihiin waqti aad u dheer oo badbaado ka dib daaweynta shucaaca marka loo eego bukaanka qaba nooca duurka ee ALK. Tan waxaa laga yaabaa inay sabab u tahay sii kordheynta caqabad dhiig-maskaxda iyo hoos u dhigista muujinta P-glycoprotein toddobaadyo gudahood daaweynta shucaaca. In kasta oo khatarta sii kordheysa ee dhibaatooyinka soo raaca ee daaweynta isku dhafan, way fududahay in la sameeyo daraasado daaweyn isku dhafan oo leh waxyeelo yar oo ka mid ah xannibaadayaasha ALK, iyo kor u qaadista koritaanka ka dib daaweynta shucaaca ayaa mar kale la beegsan karaa.
Qodobka xoogga la saarayo waa taxanaha daaweynta la bartilmaameedsaday iyo daaweynta shucaaca. Daraasado kala duwan oo laxiriira ayaa muujiyey in ALK kahortagayaasha ay ka faa'iideysan karaan sii wadida codsigooda, laakiin ma jiro isbarbardhiga kahortagayaasha kala duwan ee ALK. Daraasaduhu waxay muujiyeen in isticmaalka crizotinib ka dib WBRT ay sidoo kale hagaajin karto xakamaynta dhaawacyada intracranial. Gabagabadii, xogtu waxay muujineysaa in ka hortagayaasha ALK lagu talin karo ka dib daaweynta shucaaca, waxaana laga yaabaa inay hagaajiso waxtarka daroogada.
Tilmaamaha iyo jihooyinka mustaqbalka
Xaaladaha horumarka ama metastasis-ka maskaxda, wada-xaajoodyo badan oo ku lug leh kansarka, radiotherapy, neurosurgery, iwm. ayaa u baahan in la tixgeliyo. Shabakadda Daawaynta Kansarka ee Dhameystiran ee Qaranka waxa ay ku talineysaa in bukaannada qaba metastases maskaxda asymptomatic ay u baahan yihiin in ay isticmaalaan crizotinib oo keliya. Horumarka nabarada intracranial, SRS ama WBRT waa in la tixgeliyaa marka ay jiraan calaamado, oo ay ku xigto codsiga ALK inhibitors. Haddii nabarka lagu daweyn karo SRS, waa in tixgelin la siiyaa si looga fogaado dhammaan shucaaca maskaxda si aysan u saameyn shaqada garashada.
Tilmaamaha waxay ku talinayaan in crizotinib ama ceritinib wali loo isticmaali karo bukaanada qaba asymptomatic progress. Warbixinnada kiisku waxay tilmaamayaan in muddada badbaadada aan horumarka lahayn ay ku kala duwan yihiin crizotinib iyo shucaaca ku daweynta shucaaca ka dib. Waxtarka jiilka labaad ee kahortagayaasha ALK waa inay ku dhiirrigeliyaan dhakhaatiirta inay isticmaalaan daawooyinkan maaddaama cudurku u socdo si kor loogu qaado daaweynta gudaha.
Sababtoo ah suurtogalnimada sare ee soo noqoshada intracranial marka la codsanayo inhibitors ALK, baaritaanno MRI oo joogto ah ayaa loo baahan yahay ka dib daaweynta shucaaca si loo qiimeeyo horumarka metastases. Mestastases-ka la daweeyay WBRT, waxaa lagula talinayaa in la sameeyo MRI 3dii biloodba mar. Dabcan, dib u habeynta ALK ayaa ka faa'iideysan doonta.
Haddii metastasis uu sii xumaado, takhtarku waa inuu beddelaa ka hortagga ALK ee la isticmaalay, iyo haddii calaamaduhu muuqdaan, waa in dib loo sii daayaa; marka laga eego saamiga ka-faa'iideysiga halista, weli waxay doorbidayaan in dib loo daaweeyo. Wixii ku saabsan ALK nabarrada dib-u-habeyn lagu sameeyay, haddii shucaaca lagu daro iyo ka hortaggayaasha ALK ay horumar sameeyaan, isku darka pemetrexed wuxuu umuuqdaa xulashada ugu fiican.
Wax ka beddelka ka hortagayaasha ALK ee lagu bartilmaameedsaday inay ka adkaadaan iska caabbinta daroogada ee caadiga ah, kor u qaadistiisa CNS, iyo hagaajinta xooggeeda wax ku qabashada iyo saameynta ka dib marka la gaaro bartilmaameedka, cilmi-baaris dheeraad ah oo arrintan la xiriirta. Mustaqbalka dhow, isku-uruurinta daroogooyinka ku jira CNS ayaa ka sarreyn doona waxaana loo adeegsan karaa si isdaba-joog ah marka iska caabbinta daroogada intracranial u muuqato.
Kordhinta farsamooyinka baaritaanka DNA-da ee la heli karo, bukaanada waxaa lagula talinayaa in ay ku celiyaan biopsies si ay u qiimeeyaan habka iska caabbinta daroogada marka ay sii socdaan, taas oo hagi doonta codsiga kiliinikada ee tyrosine kinase inhibitors kuwaas oo waxtar badan leh.
Ugu Dambeyn
Heerka metastasis-ka maskaxda ee dhammaan kansarradu way sii kordhayaan. Mid ka mid ah barnaamijyada lagu kordhinayo waxtarka ayaa ah in laga sameeyo maqaal ku saabsan cilladaha hidde-ahaaneed ee kansarrada gaarka ah, sida dib-u-habeynta ALK. Bukaannada w
ith ALK kansarka sanbabada oo dib loo habeeyay, crizotinib waxay muujisay inay ka sareyso daaweynta kiimiko ee caadiga ah, laakiin xakameynta nabarrada intracranial weli kuma fiicna. Dhibaatadan, iyo soo ifbaxa isbeddelada la xiriira saameynta crizotinib, waxay keeneen soo bixitaanka wakiilo badan oo anti-ALK ah oo jiilka labaad ah oo ku dhaqma dariiqyo kala duwan ama kordhiya marinka caqabadda maskaxda-maskaxda.
Jiilka labaad ee kahortaga ALK, sida ceritinib, in kastoo P glycoprotein wali qeyb ahaan banaanka u soo saaro, waxay muujisay xakameyn laxaad leh oo ah dhaawacyada intracranial. Saamaynta intracranial waxay kuxirantahay waxtarka daroogada iyo marinka maskaxda Dhiiggu wuxuu yeelan karaa qodobo kale oo aan la sharixin.
Sababtoo ah daawooyinka lagu bartilmaameedsado ALK waa kuwo cusub, weli cilmi baaris yar ayaa laga hayaa isku darka daawadan iyo shucaaca ku saabsan metastases maskaxda, laakiin tani sidoo kale waa mid ka mid ah barnaamijyada muhiimka ah ee wax ku oolka u leh daaweynta isku dhafka ah. Gabagabadii, waxaa la cadeeyay in bukaanada qaba ALK dib u habeynta NSCLC ay si firfircoon u noolaan karaan mudo dheer kadib markay ka faa'iideysteen daawooyinka cusub ee la bartilmaameedsaday.
Ilaa iyo inta garashada iyo shaqada ee dhaawacyada metastatic CNS ay khuseyso, cilmi baaris dheeri ah oo ku saabsan xulashooyinka daaweynta cusub ayaa loo baahan yahay si loo xalliyo dhibaatooyinka tayada nolosha iyo saadaalinta shaqada. Sidoo kale waxaa jira baahi degdeg ah oo loo qabo in la barto farsamooyinka iska caabinta daroogada. Dabcan, waxa ugu horreeya ee muhiimka ah ayaa ah in rugaha caafimaadku ay xoojiyaan daraasadda bukaanada qaba maskaxda metastasis si loo caddeeyo waqtiga ugu habboon ee loo adeegsado kahortagayaasha jiilka koowaad iyo labaad ee tyrosine kinase ee bukaannada NSCLC, iyo sidoo kale waqtiga ugu habboon ee maskaxda radiotherapy.
