አነስተኛ ሕዋስ የሳንባ ካንሰር ከአንጎል ሜታስታሲስ እና ከአልኬ ኢላማ የሚደረግ ሕክምና ጋር

ትንሽ ያልሆነ ሕዋስ የሳንባ ካንሰር እና የአንጎል metastasis

ከዚህ ቀደም ትንሽ ያልሆነ ሕዋስ የሳንባ ካንሰር (ኤን.ኤስ.ሲ.ሲ.) የአንጎል ሜታስታንስ ደካማ ትንበያ ነበረው, አማካይ የመዳን ጊዜ 7 ወራት ነበር. ነገር ግን ዕጢ-ተኮር ሚውቴሽን ለእነዚህ የአንጎል ሜታስታስ የታለመ የሕክምና ማዕበል ቀስቅሷል እና አጠቃላይ የመዳን ጊዜን ያሻሽላል። የALK መልሶ ማደራጀት ከ2%–7% የሚሆነው የNSCLC ውስጥ ሊታይ ይችላል፣ስለዚህ የላቀ NSCLC የህክምና ኢላማ ሆኗል። ከዩናይትድ ስቴትስ የመጡ ፕሮፌሰሮች ዣንግ ኢዛቤላ እና ሉ ቦ በቅርብ ጊዜ በ ላንቶኖሎጂ ውስጥ ተመሳሳይ ግምገማ አሳትመዋል ፣ እሱም አሁን እንደሚከተለው ቀርቧል።

Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the እብጠት ዘዴ

የሁለተኛው ትውልድ ALK አጋቾቹ የ intracranial ጉዳቶችን በተሻለ ሁኔታ ይቆጣጠራሉ, ነገር ግን የማይጣጣሙ ናቸው, ይህም ሌሎች የሕክምና አማራጮችን እንድንመረምር ይጠይቃል. ይህ መጣጥፍ የALK ሚና በ CNS metastasis፣ ALK የታለመው የውስጥ ለውስጥ ቁስሎች እና ወቅታዊ ህክምናዎችን የመቋቋም ሚና ግምገማ ነው።

የደም-አንጎል እንቅፋት ሚና

የደም-አንጎል እንቅፋት አንጎልን ከመርዛማ ንጥረ ነገሮች ውስጥ እንዳይገባ ይከላከላል, ነገር ግን የስርዓተ-ህክምና መድሃኒት ወደ አንጎል ፓረንቺማ ለመድረስ አስቸጋሪ ያደርገዋል. ከማገድ አንፃር ፣ የደም-አንጎል እንቅፋት በርካታ ባህሪዎች አሉት-ለምሳሌ ፣ በ endothelial ሕዋሳት መካከል ያለው ቀጣይነት ያለው ጥብቅ ግንኙነት እና ውስብስብ ደጋፊ መዋቅር pericytes እና astrocytes ጨምሮ የደም-አንጎል እንቅፋት በ paracrine Permeability በኩል ይቆጣጠራል። አንዳንድ የዋልታ ሞለኪውሎችን እየመረጡ የሚከለክሉት ከፍተኛ የመቋቋም ችሎታ፣ ከፔሪፈራል ካፊላሪዎች 100 እጥፍ ይበልጣል።

የደም-አንጎል እንቅፋትን የሚያቋርጠው የስርዓተ-ህክምናው ክፍል በፍሳሽ ማጓጓዣዎች ይወጣል. በጣም የተለመዱት የፍሳሽ ማጓጓዣዎች P-glycoprotein, መልቲ መድሃኒት ፕሮቲን 1-6, ABCG2 ናቸው.

በ metastasis ሁኔታ ውስጥ የደም-አንጎል እንቅፋት ታማኝነት ተጎድቷል. በዚህ ጊዜ, እዚያ ያለው የደም ቧንቧ መዋቅር ልክ እንደ ዕጢው አመጣጥ ቲሹ የደም ሥር መዋቅር ነው, እና የተጎዳው ጥብቅ መገናኛ በጣም በቀላሉ ሊተላለፍ የሚችል ቫስኩላር ይመስላል. የደም-አንጎል እንቅፋትን የመጨመር ዘዴዎች በራዲዮቴራፒ፣ ሃይፐርቶኒክ ኤጀንቶች፣ ከፍተኛ መጠን ያለው ጨረር አልትራሳውንድ እና ብራዲኪኒን አናሎግ በመጠቀም መከላከያውን በአካል ማጥፋት ናቸው።

ከ ALK አጋቾቹ ጋር የተያያዙ ተጨማሪ የታለሙ ፕሮግራሞች መድሃኒቱን ወደ ውጭ እንዳይወጣ እና በብቃት ወደ አንጎል ፓረንቺማ እና እጢ ህዋሶች ሊያጓጉዙት ይችላሉ።

ALK እንደገና ማደራጀት።

ALK ጂን-ነክ ትራንስፎርሜሽን ከ2-7% ከNSCLC ሊገኝ ይችላል፣ በጣም የተለመደው EML4-ALK ሽግግር ነው። እንደገና ማደራጀት ወደ አውቶፎስፎሪላይዜሽን ይመራል እና የ ALK ቀጣይነት ያለው ገቢር በማድረግ RAS እና PI3K ምልክት ማድረጊያ ካስኬድን በማንቃት (ኢንሴትን ይመልከቱ)። RAS ማግበር የበለጠ ጠበኛ የሆኑ ዕጢዎች ባህሪያትን እና የከፋ ክሊኒካዊ ትንበያዎችን ሊያስከትል ይችላል.

ALK rearrangement of አነስተኛ ያልሆነ ህዋስ ሳንባ ካንሰር targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).

የ EGFR ሚውቴሽን ካላቸው ታካሚዎች ጋር በሚመሳሰል መልኩ፣ የALK እንደገና ዝግጅት የተደረገላቸው ታማሚዎች ወጣት ሊሆኑ ይችላሉ፣ ከዱር አይነት ታካሚዎች ያጨሱ ወይም አያጨሱም፣ እና ሁሉም ማለት ይቻላል adenocarcinoma-አይነት NSCLC ናቸው።

በNSCLC ውስጥ የALK ዳግም ማደራጀት ትንበያ አስፈላጊነትን ገምግመዋል፣ነገር ግን ውጤቶቹ የተቀላቀሉ ናቸው። ጥናቶች እንደሚያሳዩት ALK እንደገና የተቀናጀ NSCLC በ 5 ዓመታት ውስጥ የበሽታ መሻሻል ወይም የመድገም እድልን በእጥፍ ይጨምራል እና ብዙ metastasesን ያበረታታል። የALK መልሶ ማደራጀት ያለባቸው ታማሚዎች በሚታወቅበት ጊዜ ብዙ ሜታስታሲስ ያጋጥማቸዋል፣ እና በፔርካርዲየም፣ በፕሌዩራ እና በጉበት ላይ የመከሰቱ አጋጣሚ ከፍተኛ ነው። በተጨማሪም የ ALK መልሶ ማደራጀት እና የዱር ህመምተኞች ከማገገሚያ፣ ከበሽታ-ነጻ ህልውና እና ከአጠቃላይ ሕልውና አንፃር ተመሳሳይ ናቸው የሚሉ ጥናቶች አሉ። የALK ዳግም ማደራጀት በደረጃ I-III NSCLC በሽተኞች አጠቃላይ ህልውናን እንደሚያሻሽል የሚያሳዩ ጥናቶችም አሉ።

የALK መልሶ ማደራጀት ኤን.ኤስ.ኤል.ሲ ወደ አንጎል የመተላለፍ ዕድሉ ሰፊ ስለመሆኑ፣ መረጃው በጣም ተለዋዋጭ ነው። ጥናቶች እንዳረጋገጡት የ NSCLC አንጎል metastasis ያለባቸው ታካሚዎች 3% ALK ሽግግርን እና 11% ማጉላትን ማየት ይችላሉ. ይህ ጥናት እንደሚያሳየው በሜትስታሲስ ውስጥ ያለው የ ALK ጂን ቅጂ ቁጥር የመጨመር አዝማሚያ አለው, ይህም በ metastasis ወቅት ALK የመቀየር ዕጢ ህዋሶች በተመረጠው ጥቅም ምክንያት ሊሆን ይችላል.

በአንጎል metastasis ውስጥ የክሪዞቲቢብ ሚና

Pfizer's Crizotinib በ ALK፣ MET እና ROS ታይሮሲን ኪናሴስ ላይ ያነጣጠረ ለALK ዳግም ማደራጀት እድገት በዩኤስ የምግብ እና የመድኃኒት አስተዳደር (ኤፍዲኤ) የተፈቀደ ትንሽ ሞለኪውል አጋቾች ነው። ALK እና MET ታይሮሲን ኪናሴስን በመከልከል ክሪዞቲኒብ የነቃውን ALK ታይሮሲን ፎስፈረስላይዜሽን ሊገታ ይችላል።

የላቁ ተራማጅ ALK ዳግም የተቀናጀ NSCLC ለታካሚዎች ክሪዞቲኒብን ከመደበኛ የኬሞቴራፒ ሕክምናዎች ጋር ማወዳደርን ጨምሮ በርካታ ጥናቶች እንደሚያሳዩት የመጀመሪያው ከእድገት ነፃ የሆነ ሕልውና፣ ዕጢው ቅልጥፍና እና አጠቃላይ የህይወት ጥራት አለው። ሌሎች ጥናቶች እንደሚያሳዩት በ 12 ሳምንታት ውስጥ የ crizotinib አጠቃላይ ዓላማ intracranial ውጤታማ መጠን እና የበሽታ መቆጣጠሪያ መጠን 18% እና 56% በቅደም ተከተል; ይህ መድሃኒት ቀደም ሲል ባልታከሙ በሽተኞች ውስጥ ከተተገበረ በኋላ የ intracranial ግስጋሴ አማካይ ጊዜ 7 ወር ነው። በ 12 ሳምንታት ውስጥ የውስጣዊ ቁስሎች ቁጥጥር ከስርዓተ-ቁስሎች ጋር ቅርብ ነበር.

ቀደም ሲል የ intracranial ራዲዮቴራፒ ሕክምና የተደረገባቸው ታካሚዎች አጠቃላይ ውጤታማነት እና የቁጥጥር ጊዜ ተሻሽሏል. አጠቃላይ የ intracranial ውጤታማ መጠን 33% ነበር ፣ በ 12 ሳምንታት ውስጥ ያለው የበሽታ መቆጣጠሪያ መጠን 62% ፣ እና የእድገት አማካይ ጊዜ 13.2 ወር ነበር። ክሪዞቲኒብ መጠቀማቸውን የሚቀጥሉ ታካሚዎች መሻሻላቸው አስፈላጊ ነው, ነገር ግን አጠቃላይ የመዳን ጊዜያቸው በእድገቱ ወቅት መድሃኒቱን መጠቀም ካልቀጠሉት ሰዎች የበለጠ ነው.

በቅርቡ ክሪዞቲኒብ እንደ የመጀመሪያ መስመር ሕክምና ደረጃ 3 ሙከራ ቀደም ሲል ለአእምሮ ሜታስታስ የራዲዮቴራፒ ሕክምና የወሰዱ 79 ታካሚዎችን ያካተተ ሲሆን ለውስጣዊ ግስጋሴ መካከለኛ ጊዜ ከኬሞቴራፒ ቡድን ጋር እኩል መሆኑን አረጋግጧል. የዚህ ጥናት ጠቃሚ ነጥብ ሁሉም ታካሚዎች በመጀመሪያ በሬዲዮቴራፒ ታክመዋል, እና ያለፈው የ PROFILE ጥናት እንደሚያሳየው ራዲዮቴራፒ ውጤታማነትን እንደሚያሻሽል እና ስለዚህ በክሪዞቲኒብ ብቻ የሚከሰተውን ውስጣዊ ተጽእኖ ከመጠን በላይ አፅንዖት ሰጥቷል.

ስለ ALK መልሶ ማደራጀት የአንጎል ሜታስታሲስ ተዛማጅ እውቀት የሚመጣው ከጉዳይ ሪፖርቶች እና ከክሊኒካዊ ሙከራዎች ንዑስ ቡድን ትንታኔ ነው። እነዚህን መረጃዎች በሚተነትኑበት ጊዜ በጉዳዩ ዘገባ ላይ እንደተገለፀው የታካሚዎችን ባህሪያት መፍረድ አስፈላጊ ነው, ምክንያቱም ብዙ ጥናቶች የተለያዩ ጉዳዮችን ያለ ምንም ልዩነት ያካተቱ ናቸው-ምልክት እና አሲምፕቶማቲክ ሜታስታስ, ቅድመ-ህክምና እንደ ራዲዮቴራፒ, የተለያዩ መድሃኒቶች እና የመሳሰሉ ብዙ ህክምናዎች. የተለያዩ ክትትሎች. በሁለተኛው-ትውልድ ALK አጋቾቹ ጥናት ውስጥ crizotinib ከዚህ በፊት ጥቅም ላይ እንደዋለ መለየትም አስፈላጊ ነው.

መረጃው እንደሚያመለክተው የክሪዞቲኒብ ውስጣዊ ውጤታማነት ይለያያል. ብዙ ሕመምተኞች ከፊል እና ከፊል የአካል ጉዳቶችን ሙሉ በሙሉ ማዳን ያሳያሉ ነገር ግን የ CNS ዕጢዎች እየጨመሩ ይሄዳሉ, እና ስለዚህ የኬሞቴራፒ ሕክምናን መውሰድ ወይም ዩ.
የሁለተኛ ትውልድ መድኃኒቶች.

ምንም እንኳን ክሪዞቲኒብ በአጠቃላይ ውጤታማ ቢሆንም፣ በALK-rearranged NSCLC አብዛኛዎቹ በሽተኞች አሁንም በሕክምናው ወቅት ሜታስታስ ወይም እድገት ይኖራቸዋል። ቀደምት ጥናቶች እንዳመለከቱት CNS ከታካሚዎች ግማሽ በሚጠጉ ክሪዞቲኒብ በሚታከምበት ጊዜ የሕክምና ውድቀት ዋና ቦታ ነው። በቅርብ ጊዜ የተደረጉ ጥናቶች እንደሚያሳዩት የ CNS ህክምና ሽንፈት በ 70% ታካሚዎች ውስጥ ይታያል! ይህ የሆነው በክሪዞቲቢብ ደካማ የ CNS መራባት ምክንያት ነው, ነገር ግን በተወሰነ ተገብሮ ስርጭት እና በ P-glycoprotein ንቁ ፓምፕ ምክንያት.

0.617 NG / ml, የሴረም ውስጥ በማጎሪያ 237 NG / ml ሳለ ALK reraranged የሳንባ ካንሰር የአንጎል metastases ጋር በሽተኞች Crizotinib ሕክምና ወቅት አንድ ጥናት cerebrospinal ፈሳሽ ውስጥ ያለውን ዕፅ በማጎሪያ ወስኗል. በ CNS ላይ የተመሰረቱ ቁስሎች እድገትን በተመለከተ የሚሰጠው ማብራሪያ የሜታታሲስ ሂደት ከዋናው ዕጢ ወይም በ crizotinib-binding domain ውስጥ ሚውቴሽን የበለጠ ኃይለኛ ነው.

በአንጎል metastasis ውስጥ የሁለተኛ-ትውልድ ALK አጋቾች ሚና

Novartis's ceritinib በኤፍዲኤ ተቀባይነት ያለው የሁለተኛ-ትውልድ ALK-ተኮር ታይሮሲን ኪናሴስ ኢንቢክተር ነው፣ እና እንዲሁም IGF-1R፣ ኢንሱሊን ተቀባይ እና ROS1 ያነጣጠረ ነው። በሌሎች መንገዶች, ceritinib ALK autophosphorylation እና የታችኛው STAT3 መንገድን ይከለክላል. በክፍል 1 ጥናት ውስጥ ክሪዞቲኒብ የሌላቸው ታካሚዎች ውጤታማ መጠን 62% ነበር. ከዚህ አንፃር ሁለት ምዕራፍ 2 ጥናቶች ተዘጋጅተው ተግባራዊ በመደረግ ላይ ናቸው።

የሮቼ አሌክቲኒብ በሕክምና ውስጥ ላሳየው ግስጋሴ የኤፍዲኤ ፈቃድ አስቀድሞ አግኝቷል። ጥናቶች እንዳረጋገጡት ALK በድጋሚ የተቀናጀ ኤን.ኤስ.ሲ.ሲ.ሲ.ሲ.ሲ.ሲ.ሲ.ሲ.ሲ.ሲ.ሲ.አይታከሙም.በክሪዞቲኒብ ካልታከሙ፣የአልክቲኒብ ውጤታማነት መጠን 93.5% (43/46 ጉዳዮች) እንደሆነ፣ እና አግባብነት ያለው ምዕራፍ 3 ጥናት በአሁኑ ጊዜ በመካሄድ ላይ ነው።

ቅድመ-ክሊኒካል ፋርማኮሎጂ ጥናቶች አሌክቲኒብ ከ crizotinib የተሻለ የ CNS መድሐኒት አቅም እንዳለው እና የመድኃኒቱ የ CNS መድሐኒት ክምችት ከሴረም 63-94% ነው። ይህ ሊሆን የቻለበት ምክንያት አሌክቲኒብ ከ crizotinib እና ceritinib የተለየ ስለሆነ, P glycoprotein በእሱ ላይ ምንም ተጽእኖ የለውም, እና ከውስጣዊው አካባቢ በንቃት ሊወጣ አይችልም.

ክሪዞቲኒብ የሚቋቋሙ ሕሙማን ላይ በተደረገ ጥናት፣ ከተካተቱት 21 ሕመምተኞች መካከል 47 ቱ ምንም ምልክት ሳይታይባቸው የአንጎል ሜታስታስ ወይም የአንጎል metastases ችግር ያለባቸው ታማሚዎች ነበሩ፣ ነገር ግን ምንም ዓይነት ሕክምና አልተደረገላቸውም፣ 6 ሕመምተኞች ከአሌክቲኒብ በኋላ ሙሉ ሥርየት አግኝተዋል፣ 5 አንድ ታካሚ በከፊል ሥርየት እና ስምንት ሕመምተኞች የተረጋጋ እጢዎች ነበሯቸው።

በዚህ ጥናት ውስጥ, 5 ታካሚዎች ሴሬብሮስፒናል ፈሳሽ መለኪያ ተካሂደዋል እና በሴረም እና ሴሬብሮስፒናል ፈሳሽ መካከል ያልተጣመረ የመድሃኒት ትኩረት መካከል ቀጥተኛ ግንኙነት እንዳለ ደርሰውበታል. በሴሬብሮስፒናል ፈሳሽ ውስጥ ያለው ዝቅተኛው ትኩረት 2.69 nmol/L እንደሆነ ይገመታል፣ ይህም ቀደም ሲል ከተዘገበው የ ALK አጋቾቹ ግማሽ የመከልከል መጠን ይበልጣል። በጥናቱ ሁለተኛ ደረጃ ክሪዞቲኒብ ያልተቀበሉ 14 ታካሚዎች በአሌክቲኒብ ታክመዋል, እና 9 ታካሚዎች ከ 12 ወራት በላይ ከእድገት ነጻ ተርፈዋል.

በኤፍዲኤ ተቀባይነት ያለው ሌላ ውጤታማ ህክምና ፣ ARIAD Pharmaceuticals' brigatinib ALKን መከልከል ብቻ ሳይሆን EGFR እና ROS1ንም ያነጣጠረ ነው። በመድሀኒቱ ላይ የተደረገ ጥናት እንዳመለከተው ክሪዞቲኒብ ከሚቋቋሙት ታማሚዎች ውስጥ 16 ቱ መድሃኒቱን ሲጀምሩ ቀድሞውንም የውስጣቸውን ውስጠ-ህዋስ (intracranial metastasis) ያጋጠማቸው ሲሆን ከነዚህ 4 ታካሚዎች ውስጥ 5ቱ መድሃኒቱን ከወሰዱ በኋላ ምስል አሳይተዋል። ውጤታማ.

በመጀመሪያው እና ሁለተኛ-ትውልድ ታይሮሲን ኪናሴስ አጋቾች የ CNS እንቅስቃሴ ላይ ጥቂት ጥናቶች አሉ ነገር ግን ባለብዙ ማእከላዊ የዘፈቀደ ደረጃ 3 ሙከራዎች አሉ።

በPial Metastasis ውስጥ የALK አጋቾች ሚና

በ ALK መልሶ ማደራጀት ቁስሎች ላይ በፒያል ሜንጅያል ሜታስታሲስ ላይ ጥቂት ጥናቶች አሉ ምክንያቱም ደካማ አጠቃላይ ትንበያ እና የሕክምና ውጤቱን ለመለካት አስቸጋሪ ስለሆነ። አንዳንድ ሰዎች 125 የ NSCLC pial meningeal metastasis ጉዳዮችን ያጠኑ እና ከጠቅላላው የአንጎል ራዲዮቴራፒ (WBRT) በኋላ ያለው አጠቃላይ መዳን አልተሻሻለም ፣ ግን ከሱባራክኖይድ ኪሞቴራፒ በኋላ ያለው የመዳን ጊዜ ረዘም ያለ ነበር ።

በ 149 የ NSCLC pial meningeal metastasis ጉዳዮች ላይ ወደ ኋላ መለስ ብሎ ትንተና ፣ ከሱባራክኖይድ ኬሞቴራፒ ፣ EGFR አጋቾች እና WBRT በኋላ የታካሚዎች አጠቃላይ ሕልውና ተሻሽሏል። በተጨማሪም ALK reraranged pial meningeal metastases ጋር ታካሚዎች ውስጥ intracranial ወርሶታል ክሪዞቲኒብ እና subarachnoid methotrexate አጠቃቀም ጋር ታካሚዎች ውስጥ መሻሻሉን የሚያሳዩ ጉዳዮች ጥቂት ሪፖርቶች አሉ. ነገር ግን መረጃው በጣም አናሳ ነው እናም መደምደሚያ ላይ መድረስ አይቻልም.

ሌሎች የሁለተኛ-ትውልድ መድኃኒቶች በፒያል ሜንጅያል ሜታስታሲስ ውስጥ ያላቸው ሚና ገና መደምደሚያ ላይሆን ይችላል ነገር ግን በአሁኑ ጊዜ ጥቅም ላይ የዋለው የውስጠኛው የኬሞቴራፒ ሕክምና እና አሌክቲኒብ ወይም ታይሮሲን ኪናሴስ አጋቾች በጣም ውጤታማ ሆነው ይታያሉ።

የታይሮሲን ኪናሴን ኢንቢክተር መቋቋምን መከላከል

ብዙ ክሪዞቲኒብ ታካሚዎች የመቋቋም ችሎታ ያገኙ ሲሆን ብዙዎቹ በ CNS ውስጥ ተከስተዋል. የክሪዞቲኒብ ውስጣዊ ተጽእኖን ለመጨመር የሚደረግ ሙከራ የመጠን መጨመር ነው. በአንዳንድ ሁኔታዎች ሪፖርቶች, የ crizotinib ነጠላ መጠን ከ 250 mg ወደ 1000 mg በመደበኛው መድሃኒት ጨምሯል; ክሪዞቲኒብ ወደ 600 ሚ.ግ ሲጨምር አንዳንዶቹ ከሌሎች መድሃኒቶች ጋር ተቀላቅለዋል.

በመጠን መጨመር አጠቃቀም ላይ ውጤቱ በተወሰነ ደረጃ ተሻሽሏል; የዚህ ዓይነቱ ማብራሪያ ክሪዞቲኒብ ከፍተኛ መጠን ያለው ሲሆን የመድኃኒቶች ጥምረት ለሌሎች መድኃኒቶች የALK እንደገና ማደራጀት ዕጢዎችን ውጤታማነት ያሻሽላል።

የአሁኑ የሁለተኛው ትውልድ ALK አጋቾቹ ሴሪቲኒብ፣ አሌክቲኒብ እና ብሪጋቲኒብ ከፍተኛው የውጤታማነት መጠን ከ58-70% አላቸው። ጥናቶች እንደሚያሳዩት የሁለተኛው ትውልድ ታይሮሲን ኪናሴን መከላከያዎችን የሚቋቋሙ የተወሰኑ ሚውቴሽን በሌሎች ታይሮሲን ኪናሴስ አጋቾች ሊነጣጠሩ ይችላሉ።

የ EML4-ALK ውህደት ከ Hsp90 ጋር እንደሚዛመድ የሚያሳይ ማስረጃ አለ, እሱም ለብዙ አይነት እጢዎች እድገት ትልቅ ሚና ይጫወታል. እንደ ጋኔቴስፒብ፣ AUY922፣ ሬቲስፓማይሲን፣ አይፒአይ-504 እና ሌሎች መድሐኒቶች ያሉ የALK መልሶ ማደራጀት የኤን.ኤስ.ኤል. ህዋሶች የ ALK ውህደት ፕሮቲንን በማበላሸት አፖፕቶሲስን እና የዕጢ ማገገምን ሊያስከትሉ ይችላሉ።

የ crizotinib ፕላስ IPI-504 ጥምር ሕክምና ቀድሞውኑ በጣም አስደሳች የሆነ የእጢ ማገገሚያ ውጤት ሊያመጣ ይችላል. በተጨማሪም ክሪዞቲኒብ የሚቋቋሙ እጢ ህዋሶች ለHsp90 አጋቾቹ የማያቋርጥ ትብነት አሳይተዋል። በአሁኑ ጊዜ ተዛማጅ የደረጃ 1 እና የ2ኛ ደረጃ ሙከራዎች አሉ።

የክሪዞቲኒብ መቋቋምን ለማሸነፍ ለታች ወይም ለሌላ የማንቃት መንገዶች እቅዶችም አሉ። ለምሳሌ በ mTOR፣ PI3K፣ IGF-1R ወዘተ ላይ ተዛማጅ ጥናቶች አሉ የቀጣዩ ትውልድ ተከታታይ ቴክኖሎጂ ሌሎች ፀረ-መድሃኒት ቴክኖሎጂዎችን እና ተጨማሪ ሙከራዎችን በሳይክሊን-ተኮር ኪናሴስ፣ አውሮራ ኪናሴስ እና ኤፒጄኔቲክ ተቆጣጣሪዎች ላይ ተጨማሪ ሙከራዎችን ያደርጋል ተብሎ ይጠበቃል።

የ CNS ተግባራቸውን ወይም ተግባራቸውን ለማሻሻል ALK አጋቾቹን ያስተካክሉ

የሁለተኛው ትውልድ ALK አጋቾች የደም-አንጎል እንቅፋትን ሊሻገሩ ይችላሉ, ስለዚህ በ CNS ውስጥ ያለውን መጠን የመጨመር ችግርን በመምረጥ. በመዳፊት ሞዴል ውስጥ የ X-396 በአንጎል ውስጥ ያለው የመተላለፊያ ይዘት ከ crizotinib ጋር እኩል ነው ፣ X-396 በንድፈ-ሀሳብ በ cerebrospinal ፈሳሽ ውስጥ ካለው የግማሽ ማገገሚያ ትኩረት ከአራት እጥፍ በላይ ሊደርስ ይችላል ፣ እና በ cerebrospinal ፈሳሽ ውስጥ ያለው የcrizotinib ትኩረት ይህ ግማሽ ነው። የግማሽ እገዳው ትኩረት! የ X-396 ጨምሯል ውጤታማነት ከሃይድሮጂን ions ጋር ሊጣመር እና ከALK ጋር ሲጣመር የ intracranial ተጽእኖ ሊጨምር ይችላል.

X-396 ክሊኒካዊ ውጤታማ መሆኑን ለመገምገም በአሁኑ ጊዜ ክሊኒካዊ ሙከራዎችን በማድረግ ላይ ነው። የሌሎች ሁለተኛ-ትውልድ መድሐኒቶች አወቃቀሩ ከ X-396 ጋር ተመሳሳይ ነው, እና የመድኃኒቶቹ ሴሬብሮስፒናል ፈሳሽ-ፕላዝማ ማጎሪያ ጥምርታ ጨምሯል, ይህም በ intracranial ዕጢዎች ላይ የተሻለ ተጽእኖ ይኖረዋል.

በንድፈ ሀሳብ፣ የሞለኪውላር መጠንን በመቀነስ፣ የስብ መሟሟትን በመጨመር እና በደም-አንጎል ግርዶሽ ላይ ከተለመዱት ፍሳሾች ፕሮቲኖች ጋር እንዳይጣበቁ በማስተካከል የ CNSን ስርጭት ለመጨመር መንገዶች አሉ። አሌክቲኒብ ከ P glycoprotein ጋር ደካማ ትስስር በመኖሩ ምክንያት ጠንካራ የ CNS ስርጭት አለው. ሌላው የሁለተኛ-ትውልድ ALK አጋቾቹ PF-06463922 በደም-አንጎል ግርዶሽ እና እጢው ገጽ ላይ እንዳይፈስ ለመከላከል እና በተለይም ወደ CNS እና ዕጢዎች የመተላለፍ ችሎታን ለመጨመር የተነደፈ ነው። መርሁ ነው።
ሞለኪውላዊ ክብደትን ለመቀነስ, የስብ መሟሟትን ለመጨመር, የሃይድሮጂን ቦንዶችን ቁጥር ለውጧል.

የመተላለፊያ ችሎታን ለመጨመር የደም-አንጎል እንቅፋትን ይቆጣጠሩ

የመድኃኒት ሴሬብሮስፒናል ፈሳሹን መጠን ለመጨመር ሌላው መፍትሔ የደም-አንጎል መከላከያን መጨመር ነው. ቀደም ሲል እንደተጠቀሰው, የደም-አንጎል እንቅፋት ተለዋዋጭ እና ንቁ ሚና አለው-ፒ glycoprotein ንጥረ ነገሮችን በንቃት የሚያጠፋው ዋናው ነገር ነው. ስለዚህ, ከመፍትሔዎቹ አንዱ የፒ glycoproteinን ከመድሃኒት ጋር ማያያዝን መከልከል ነው.

በመዳፊት ሞዴል ውስጥ ኤላክሪዳር መጨመር የ crizotinib intracranial ትኩረት ከ 70 ሰዓታት በኋላ እስከ 24 ጊዜ ሊደርስ ይችላል, እና የፕላዝማ ትኩረት መደበኛ ነው, ይህ ምናልባት በውስጣዊ የመምጠጥ ሙሌት ምክንያት ሊሆን ይችላል. የመድኃኒቶቹ ጥምር ውጤት ጥሩ ስለሆነ የሰዎች ሙከራዎች ግምት ውስጥ መግባት አለባቸው, እና ለጥናቱ ትኩረት ከሴሪቲኒብ እና ከሌሎች መድሃኒቶች ጋር መከፈል አለበት.

ሌላው የምርምር አቅጣጫ በቫሶአክቲቭ ኪኒን ላይ ያተኩራል፣ ለምሳሌ ኪኒን አናሎግ በመጠቀም የደም-አንጎል መከላከያን በፕሮስጋንዲን እና በናይትሪክ ኦክሳይድ በኩል ለማስተካከል። የእንስሳት ሙከራዎች እንደሚያሳዩት ይህ መድሃኒት የ CNS አመጋገብን ከፍ ሊያደርግ እና አጠቃላይ ድነትን ይጨምራል. Vasoactive kin ከ ALK አጋቾቹ ጋር ተደምሮ የውስጥ አካልን ይጨምራል፣ እና በሴሬብሮስፒናል ፈሳሽ ናሙና ወይም በክሊኒካዊ ትንበያ በመጠን ሊጠና ይችላል።

የቲሞር ማይክሮፎርሽን ማስተካከል

ተጨባጭ ማስረጃዎች እንደሚያሳዩት የሜታስታቲክ እጢ ህዋሶች እንደ የደም ሥሮች, የሊንፋቲክ መርከቦች እና ከሴሉላር ማትሪክስ የመሳሰሉ ያልተለመዱ ማይክሮኢሚኖችን የመውረር ዕድላቸው ከፍተኛ ነው. ይህ ያልተለመደው ማይክሮ ሆሎሪ የዕጢ እድገትን, የሜታታሲስን እና የሕክምና መከላከያዎችን ይጨምራል, ይህም በተለይ ወደ ተጨማሪ ሜታስታስ ለሚመሩ ሚውቴሽን አስፈላጊ ነው.

አንድ ጽንሰ-ሐሳብ ጤናማ ቲሹ ፊዚዮሎጂያዊ ሁኔታን መደበኛ ማድረግ የታካሚውን ትንበያ ማሻሻል ይችላል. የመደበኛነት ዋና ዋና ግቦች አንዱ የተዘበራረቀ የደም ቧንቧ መዋቅርን መቋቋም ነው. የእነዚህ የደም ሥሮች የደም ሥር ደም መፍሰስ ይቀንሳል, ይህም መድሃኒቱ ወደ ዒላማው ቲሹ እንዲደርስ እና በአካባቢው hypoxia እንዲፈጠር ያደርገዋል. ሃይፖክሲያ የዕጢ እድገትን እና የሜታታሲስን መጨመር ብቻ ሳይሆን የቲሞር ወራሪነት ምልክት ነው እና እንደ ራዲዮቴራፒ ያሉ ኦክሲጅን-ጥገኛ ህክምናዎች ተጽእኖን ይቀንሳል.

VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.

ALK የ NSCLC የመሃል አንጎል ራዲዮቴራፒን ሚና እንደገና ያዘጋጃል።

የ ALK መልሶ ማደራጀት እጢዎች በሽተኞች ዕድሜ በአንጻራዊ ሁኔታ ዝቅተኛ ነው, ይህም የውስጥ ውስጥ ቁስሎች ሲታከሙ ሊጤን ከሚገባቸው ቁልፍ ጉዳዮች አንዱ ነው, ምክንያቱም ብዙ ታካሚዎች አሁንም እየሰሩ ናቸው, ትናንሽ ልጆች ስላሏቸው እና ቤተሰቦቻቸውን መንከባከብ አለባቸው. ይህ የእውቀት (ኮግኒቲቭ) ተግባራትን, በተለይም አስፈላጊ የእውቀት (ኮግኒቲቭ) ተግባራትን መጠበቅን ይጠይቃል.

የ ALK አጋቾቹ በተገኘ ጊዜ የእነዚህ ታካሚዎች የመዳን ተስፋ በዓመታት ውስጥ ይሰላል እና የረጅም ጊዜ ቁጥጥርን በትንሹ የረጅም ጊዜ የጎንዮሽ ጉዳቶች ቅድሚያ መስጠት አለበት ። በALK እንደገና የተቀናበረ ኤን.ኤስ.ኤል.ሲ. ያላቸው ታካሚዎች የአንጎል metastases ቢኖራቸውም ረጅም ዕድሜ ኖረዋል፣ ይህም የሕክምናውን ዓላማ ከቀላል ማስታገሻነት ወደ የታካሚዎች የህይወት ጥራት እና የግንዛቤ ተግባርን ይለውጣል።

ረዘም ላለ ጊዜ የመቆየት ጊዜ ምክንያት, ትናንሽ ሜታቴዝስ ያለባቸው ታካሚዎች ስቴሪዮታክቲክ ራዲዮ ቀዶ ጥገናን እንዲያስቡ አጥብቀው ይመከራሉ, ምክንያቱም WBRT የማስታወስ ችሎታን እና መረጃን ማስታወስን ያጠፋል. የሆነ ሆኖ፣ የተንሰራፋው የአንጎል ሜታስታሲስ አሁንም WBRT ይፈልጋል፣ ይህም የተጎዳውን የደም-አንጎል እንቅፋት ለመጠቀም እና በአንድ ጊዜ የታለሙ መድሃኒቶችን በመተግበር የሴሬብሮስፒናል ፈሳሾችን መጠን ለመጨመር እድል ሊሆን ይችላል።

ክሪዞቲኒብ ከሬዲዮቴራፒ ጋር በመጣመር የጎንዮሽ ጉዳቶች ላይ ጥቂት መረጃዎች አሉ። ስለዚህ, crizotinib ለ intracranial ወርሶታል የሚወስዱ ታካሚዎች ራዲዮቴራፒ ከመደረጉ በፊት መድሃኒቱን ቢያንስ ለ 1 ቀን ማቆም አለባቸው. በአንዳንድ ታካሚዎች ውስጥ ክሪዞቲኒብ በአንጎል ውስጥ የራዲዮቴራፒ ሕክምና ከተደረገ በኋላ እንደገና ጥቅም ላይ ይውላል, እና ክሪዞቲኒብ ከሬዲዮቴራፒ በኋላ ለ extracranial ቁስሎች አሁንም ውጤታማ እንደሆነ ታውቋል, ይህ ደግሞ ራዲዮቴራፒ ከመደረጉ በፊት ዝቅተኛ የ CNS ን የመጠቀም ችሎታ ጋር ተመሳሳይ ነው.

ጥናቶች እንደሚያሳዩት የALK ዳግም ዝግጅት የአንጎል metastases ያላቸው ታካሚዎች ሬድዮቴራፒ ከተደረገላቸው በኋላ ALK የዱር-አይነት ካላቸው ታካሚዎች የበለጠ ረጅም የመዳን ጊዜ አላቸው። ይህ ሊሆን የቻለበት ምክንያት የደም-አንጎል ግርዶሽ የመለጠጥ ችሎታ መጨመር እና የሬዲዮቴራፒ ሕክምና በተደረገ ሳምንታት ውስጥ P-glycoprotein አገላለጽ በመቀነሱ ነው። በጥምረት ሕክምና የጎንዮሽ ጉዳቶች የመጋለጥ እድላቸው እየጨመረ ቢመጣም ፣ የ ALK አጋቾቹ ጥቂት የጎንዮሽ ጉዳቶች ጋር የተቀናጁ ቴራፒ ጥናቶችን ማካሄድ ቀላል ነው ፣ እና ከሬዲዮቴራፒ በኋላ ያለው የተሻሻለ ንክኪ እንደገና የበለጠ ኢላማ ሊደረግ ይችላል።

ትኩረት ሊሰጠው የሚገባው ነጥብ የታለመ ሕክምና እና ራዲዮቴራፒ ቅደም ተከተል ነው. የተለያዩ ጥናቶች እንደሚያሳዩት ALK አጋቾቹ ከቀጣይ አተገባበር ሊጠቀሙ ይችላሉ ነገርግን የተለያዩ ALK አጋቾቹን ንፅፅር የለም። ጥናቶች እንደሚያሳዩት ከ WBRT በኋላ ክሪዞቲኒብ መጠቀም የውስጣዊ ቁስሎችን መቆጣጠርን ያሻሽላል. በማጠቃለያው መረጃው እንደሚያመለክተው ALK አጋቾቹ ከሬዲዮቴራፒ በኋላ ሊመከሩ ይችላሉ እና የመድኃኒቱን ውጤታማነት ሊያሻሽሉ ይችላሉ።

መመሪያዎች እና የወደፊት አቅጣጫዎች

በእድገት ወይም በአንጎል ውስጥ metastasis ውስጥ, ኦንኮሎጂ, ራዲዮቴራፒ, የነርቭ ቀዶ ጥገና, ወዘተ የሚያካትቱ ሁለገብ ውይይቶች ግምት ውስጥ መግባት አለባቸው. የብሔራዊ አጠቃላይ የካንሰር ህክምና ኔትዎርክ ምንም ምልክት የማያሳዩ የአንጎል ሜታስታስ ያለባቸው ታካሚዎች ክሪዞቲኒብ ብቻቸውን እንዲጠቀሙ ይመክራል። ለ intracranial lesions እድገት, SRS ወይም WBRT ምልክቶች በሚታዩበት ጊዜ ግምት ውስጥ መግባት አለባቸው, ከዚያም ALK አጋቾቹን ይተግብሩ. ቁስሉ በኤስአርኤስ ሊታከም የሚችል ከሆነ የእውቀት (ኮግኒቲቭ) ተግባር ላይ ተጽእኖ እንዳያሳድር ሙሉውን የአንጎል ራዲዮቴራፒን ለማስወገድ ትኩረት መስጠት ያስፈልጋል.

መመሪያው ምንም ምልክት ሳይታይበት እድገት ባለባቸው በሽተኞች ክሪዞቲኒብ ወይም ሴሪቲኒብ አሁንም ጥቅም ላይ ሊውሉ እንደሚችሉ ይመክራሉ። የጉዳይ ሪፖርቶች እንደሚያመለክቱት ከእድገት-ነጻ የመትረፍ ጊዜ በcrizotinib እና በሬዲዮቴራፒ መካከል ያለው ልዩነት ይለያያል። የሁለተኛ-ትውልድ ALK አጋቾቹ ውጤታማነት ክሊኒኮች በሽታው ወደ ውስጥ እየጨመረ ሲሄድ እነዚህን መድሃኒቶች እንዲጠቀሙ ማበረታታት አለባቸው.

ALK አጋቾቹን በሚተገበሩበት ጊዜ ከፍተኛ የሆነ የውስጥ ለውስጥ ማገገም እድሉ ከፍተኛ በመሆኑ የሜታስታስ እድገትን ለመገምገም ከሬዲዮቴራፒ በኋላ ተደጋጋሚ የኤምአርአይ ምርመራዎች ያስፈልጋሉ። ለ WBRT-የታከሙ ሜትስታስሶች በየ 3 ወሩ MRI እንዲያደርጉ ይመከራል. እርግጥ ነው፣ የALK ዳግም ዝግጅቶች ተጠቃሚ ይሆናሉ።

ሜታስታሲስ የበለጠ ከተባባሰ, ሐኪሙ ጥቅም ላይ የዋለውን ALK inhibitor መቀየር አለበት, እና ምልክቶች ከታዩ, እንደገና ማብራት አለባቸው; ከአደጋ-ጥቅማ ጥቅሞች ጥምርታ አንፃር አሁንም እንደገና መታከም ይመርጣሉ። በALK እንደገና ለተደራጁ የውስጥ ለውስጥ ቁስሎች፣ ራዲዮቴራፒ እና ALK አጋቾቹ ከሄዱ፣ የፔሜትሬክስድ ጥምረት በጣም ጥሩው አማራጭ ይመስላል።

የ ALK ኢላማ አጋቾች ማሻሻያ የተለመደውን የመድኃኒት የመቋቋም አቅምን ለማሸነፍ፣ ከ CNS ጋር ያለውን ግንኙነት ለማሻሻል እና ግቡ ላይ ከደረሰ በኋላ የማሰር ሃይሉን እና ውጤቱን ለማሻሻል፣ በዚህ ጉዳይ ላይ ተጨማሪ እና ተጨማሪ ምርምር። በቅርብ ጊዜ ውስጥ, በ CNS ውስጥ የእነዚህ መድሃኒቶች ትኩረት ከፍ ያለ ይሆናል እና የ intracranial መድሃኒት መቋቋም በሚታይበት ጊዜ በቅደም ተከተል ሊተገበር ይችላል.

የሚገኙ የዲኤንኤ መመርመሪያ ቴክኒኮች እየጨመሩ ሲሄዱ ታካሚዎች ባዮፕሲዎችን እንዲደግሙ ሊመከሩ ይችላሉ መድሃኒት የመቋቋም ዘዴን ለመገምገም, ይህም ይበልጥ ውጤታማ የሆኑትን የታይሮሲን ኪንዛዝ መከላከያዎችን ክሊኒካዊ አተገባበር ይመራዋል.

መደምደሚያ

የሁሉም ነቀርሳዎች የአንጎል metastasis ፍጥነት እየጨመረ ነው። ውጤታማነትን ለመጨመር ከፕሮግራሞቹ ውስጥ አንዱ ስለ ልዩ ነቀርሳዎች የዘረመል መዛባት፣ ለምሳሌ ALK እንደገና ማደራጀትን በተመለከተ ጽሁፍ ማዘጋጀት ነው። በታካሚዎች ውስጥ w
ith ALK የሳንባ ካንሰርን እንደገና አስተካክሏል፣ ክሪዞቲኒብ ከመደበኛ ኬሞቴራፒ የላቀ መሆኑን አሳይቷል፣ ነገር ግን የውስጥ ለውስጥ ቁስሎችን መቆጣጠር አሁንም ተስማሚ አይደለም። ይህ ችግር እና ከ crizotinib ተጽእኖዎች ጋር የተያያዙ ሚውቴሽን መፈጠር በተለያዩ መንገዶች ላይ የሚሰሩ ወይም የደም-አንጎል እንቅፋትን የሚጨምሩ ብዙ ሁለተኛ-ትውልድ ፀረ-ALK ወኪሎች እንዲፈጠሩ ምክንያት ሆኗል.

በሁለተኛው ትውልድ ፀረ-ALK ዝግጅቶች፣ ለምሳሌ ሴሪቲኒብ፣ ምንም እንኳን P glycoprotein አሁንም በከፊል ቢያወጣውም፣ የውስጥ ለውስጥ ቁስሎችን ከፍተኛ ቁጥጥር አሳይቷል። የ intracranial ተጽእኖ በመድሀኒቱ ውጤታማነት ላይ የተመሰረተ ነው እና የደም አእምሮ ባሪየር ፐርሜሽን ሌሎች ያልተገለጹ ምክንያቶች ሊኖሩት ይችላል.

በALK ላይ ያነጣጠሩ መድኃኒቶች በአንፃራዊነት አዲስ በመሆናቸው፣ በአንጎል ሜታስታስ ሁኔታ ውስጥ የዚህ መድሃኒት እና የሬዲዮቴራፒ ውህደት ላይ አሁንም ብዙ ምርምር አለ ነገር ግን ይህ በጥምረት ሕክምና ውስጥ በጣም አስፈላጊ እና ውጤታማ ሊሆኑ ከሚችሉ ፕሮግራሞች ውስጥ አንዱ ነው። በማጠቃለያው፣ የALK መልሶ ማደራጀት NSCLC ያለባቸው ታካሚዎች ከአዲሱ የታለሙ መድኃኒቶች ተጠቃሚ ከሆኑ በኋላ በንቃት ሊቆዩ እንደሚችሉ ተብራርቷል።

የ CNS metastatic ወርሶታል ያለውን ግንዛቤ እና ተግባር በተመለከተ, ሕይወት ጥራት እና ተግባራዊ ትንበያ ችግሮች ለመፍታት አዳዲስ የሕክምና አማራጮች ላይ ተጨማሪ ምርምር ያስፈልጋል. በተጨማሪም የመድሃኒት መከላከያ ዘዴዎችን ለማጥናት አስቸኳይ ፍላጎት አለ. እርግጥ ነው, የመጀመሪያው ነገር ክሊኒኮች NSCLC ታካሚዎች ውስጥ የመጀመሪያ እና ሁለተኛ-ትውልድ ታይሮሲን ኪናሴ አጋቾቹ ተግባራዊ የሚሆን አመቺ ጊዜ ግልጽ ለማድረግ የአንጎል metastasis ጋር በሽተኞች ጥናት ማጠናከር አለባቸው, እንዲሁም አንጎል የሚሆን ምቹ ጊዜ. ራዲዮቴራፒ.