ಏಡ್ಸ್ ಸಂಬಂಧಿತ ಬಿ-ಸೆಲ್ ಮಾರಕತೆಗಳಿಗೆ CAR T ಸೆಲ್ ಥೆರಪಿ

ಪರಿಚಯ

ಇಮ್ಯುನೊಥೆರಪಿಯ ನವೀನ ರೂಪವಾದ CAR T ಸೆಲ್ ಥೆರಪಿ, ರೋಗಿಯ ಸ್ವಂತ ಪ್ರತಿರಕ್ಷಣಾ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುವ ಮೂಲಕ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಗೆಡ್ಡೆಗಳ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯಲ್ಲಿ ಅಸಾಧಾರಣ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವವನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸಿದೆ. ಇತ್ತೀಚೆಗೆ, ವಿಜ್ಞಾನಿಗಳು ಎಚ್‌ಐವಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಬಿ ಜೀವಕೋಶದ ಮಾರಣಾಂತಿಕ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ ಇದನ್ನು ಬಳಸುವ ಕಲ್ಪನೆಯನ್ನು ತನಿಖೆ ಮಾಡಿದ್ದಾರೆ, ಇದು ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಮತ್ತು ಎಚ್ಐವಿ/ಏಡ್ಸ್ ಎರಡನ್ನೂ ಒಳಗೊಂಡಿರುವ ಒಂದು ಸಂಕೀರ್ಣ ಸಮಸ್ಯೆಯಾಗಿದೆ.

ಎಚ್ಐವಿ ರೋಗಿಗಳಿಗೆ ಸಾಮಾನ್ಯ ಜನಸಂಖ್ಯೆಗಿಂತ ಹೆಚ್ಚಿನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಅಪಾಯವಿದೆ. ಎಚ್ಐವಿ-ಪಾಸಿಟಿವ್ ಜನರು 25%-40% ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಪ್ರಮಾಣವನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತಾರೆ. HIV/AIDS ರೋಗಿಗಳ ಅತ್ಯಂತ ಸಾಮಾನ್ಯವಾದ ಮಾರಣಾಂತಿಕತೆ ಹಾಡ್ಗ್ಕಿನ್ ಅಲ್ಲದ ಲಿಂಫೋಮಾ (NHL). NHL is most common in PLWHA as Burkitt lymphoma, which has an 18-fold higher risk, and diffuse large B ಸೆಲ್ ಲಿಂಫೋಮಾ (DLBCL), which accounts for 75% of cases.

ಚಿಮೆರಿಕ್ ಆಂಟಿಜೆನ್ ರಿಸೆಪ್ಟರ್ (CAR) ಟಿ ಸೆಲ್ ಥೆರಪಿ, especially CD19-targeting CAR T cells, has revolutionized B cell NHL treatment. Due to safety concerns and the difficulties of generating CAR T cell products from HIV-positive donors, PLWHA has been excluded from all clinical studies for years. Recent studies investigated the use of HIV-positive ಲಿಂಫೋಮಾ donors’ cells to create CD19-targeting CAR T cells. These studies have shown promise in addressing the safety and efficacy of CAR T ಸೆಲ್ ಚಿಕಿತ್ಸೆ ಈ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯಲ್ಲಿ, ಆದರೆ ಅವರು ಚಿಕಿತ್ಸೆ ನೀಡುವುದಿಲ್ಲ ಎಚ್ಐವಿ.

In the past, CD19-CAR and N6-CAR T cells were effective in both clinical and preclinical testing against lymphoma and HIVgp120. It was anticipated that a dual design targeting both antigens may target cancer and HIV-infected cells in one person. A bi-specific N6-huCD19 CAR T cell technology was developed that targets both antigens in one therapeutic product.

ಸವಾಲನ್ನು ಅರ್ಥಮಾಡಿಕೊಳ್ಳುವುದು

ಎಚ್ಐವಿ/ಏಡ್ಸ್ ಹೊಂದಿರುವ ಜನರು ಕೆಲವು ವಿಧದ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ಗಳನ್ನು ಪಡೆಯುವ ಹೆಚ್ಚಿನ ಅವಕಾಶವನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತಾರೆ, ವಿಶೇಷವಾಗಿ ಲಿಂಫೋಮಾಗಳು ಮತ್ತು ಲ್ಯುಕೇಮಿಯಾ ಸೇರಿದಂತೆ ಬಿ ಜೀವಕೋಶದ ಮಾರಣಾಂತಿಕತೆಗಳು. ದುರ್ಬಲಗೊಂಡ ಪ್ರತಿರಕ್ಷಣಾ ಕಾರ್ಯ ಮತ್ತು ಇಮ್ಯುನೊಸಪ್ರೆಶನ್ ಅನ್ನು ನಿಯಂತ್ರಿಸುವಲ್ಲಿನ ತೊಂದರೆಗಳಿಂದಾಗಿ ಎಚ್ಐವಿ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿ ಈ ಗೆಡ್ಡೆಗಳಿಗೆ ಚಿಕಿತ್ಸೆ ನೀಡುವುದು ಸವಾಲಾಗಿರಬಹುದು.

CAR T ಥೆರಪಿ ಹೇಗೆ ಕೆಲಸ ಮಾಡುತ್ತದೆ?

CAR (ಚಿಮೆರಿಕ್ ಆಂಟಿಜೆನ್ ರಿಸೆಪ್ಟರ್) T ಸೆಲ್ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯು ರೋಗಿಯ T ಜೀವಕೋಶಗಳ ಆನುವಂಶಿಕ ಮಾರ್ಪಾಡುಯಾಗಿದ್ದು, ಅವುಗಳ ಮೇಲ್ಮೈಯಲ್ಲಿ CAR ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಕೃತಕ ಗ್ರಾಹಕಗಳನ್ನು ವ್ಯಕ್ತಪಡಿಸುತ್ತದೆ. ಮಾರಣಾಂತಿಕ ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬರುವ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ವಸ್ತುಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸಲು ಈ ವಾಹನಗಳನ್ನು ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸಲಾಗಿದೆ. HIV-ಸಂಬಂಧಿತ B ಜೀವಕೋಶದ ಮಾರಣಾಂತಿಕತೆಯ ಕ್ಷೇತ್ರದಲ್ಲಿ, CAR T ಕೋಶಗಳನ್ನು ನಿರ್ದಿಷ್ಟವಾಗಿ CD19 ನಂತಹ ಪ್ರತಿಜನಕಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸಲು ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸಲಾಗಿದೆ, ಅವುಗಳು B ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಆಗಾಗ್ಗೆ ಕಂಡುಬರುತ್ತವೆ.

ಎಚ್ಐವಿ ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಅನುಕೂಲಗಳು ಮತ್ತು ಸವಾಲುಗಳು

B ಜೀವಕೋಶದ ಮಾರಣಾಂತಿಕತೆ ಹೊಂದಿರುವ HIV-ಪಾಸಿಟಿವ್ ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಲ್ಲಿ CAR T ಸೆಲ್ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯನ್ನು ಬಳಸುವುದು ವಿಭಿನ್ನ ಪ್ರಯೋಜನಗಳು ಮತ್ತು ಅಡೆತಡೆಗಳನ್ನು ನೀಡುತ್ತದೆ. CAR T ಕೋಶಗಳ ಪ್ರಯೋಜನವೆಂದರೆ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಕೋಶಗಳನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸಿಕೊಂಡು ಆರೋಗ್ಯಕರ ಕೋಶಗಳನ್ನು ಸಂರಕ್ಷಿಸುವಲ್ಲಿ ಅವುಗಳ ಹೆಚ್ಚಿನ ನಿರ್ದಿಷ್ಟತೆಯಾಗಿದೆ, ಇದು ವಿಷಕಾರಿಗಳ ಅಪಾಯವನ್ನು ಸಂಭಾವ್ಯವಾಗಿ ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಅದೇನೇ ಇದ್ದರೂ, HIV ಸೋಂಕು ರೋಗನಿರೋಧಕ ಕಾರ್ಯಕ್ಕೆ ಸವಾಲುಗಳನ್ನು ಒಡ್ಡುತ್ತದೆ, HIV ವೈರಸ್ ಮತ್ತು ಮಾರಣಾಂತಿಕತೆ ಎರಡರ ನಿಖರವಾದ ನಿರ್ವಹಣೆಯ ಅಗತ್ಯವಿರುತ್ತದೆ.

HIV ಗಾಗಿ CAR-T ಅಭಿವೃದ್ಧಿ

FIGURE 1. HIV-ವಿರೋಧಿ CAR ರಚನೆಯ ಸ್ಕೀಮ್ಯಾಟಿಕ್ ಪ್ರಾತಿನಿಧ್ಯ. ಮೊದಲ ತಲೆಮಾರಿನ CAR ಒಂದೇ HIV-ವಿರೋಧಿ env ಡೊಮೇನ್ (CD4 ಅಥವಾ svFc), ಟ್ರಾನ್ಸ್‌ಮೆಂಬ್ರೇನ್ ಡೊಮೇನ್ ಪ್ರದೇಶ ಮತ್ತು T ಸೆಲ್ ರಿಸೆಪ್ಟರ್ CD3-ζ ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿದೆ. ಎರಡನೇ ತಲೆಮಾರಿನ CAR ಹೆಚ್ಚುವರಿ ಕಾಸ್ಟಿಮ್ಯುಲೇಟರಿ ಸಿಗ್ನಲಿಂಗ್ ಡೊಮೇನ್ ಅನ್ನು ಮೂಲ ಮೊದಲ ತಲೆಮಾರಿನ ಗ್ರಾಹಕ ಸಂರಚನೆಯಲ್ಲಿ ಸಂಯೋಜಿಸುತ್ತದೆ. ಮೂರನೇ ತಲೆಮಾರಿನ ಜೀವಕೋಶಗಳು ಒಂದಕ್ಕಿಂತ ಹೆಚ್ಚು ಸಹ-ಪ್ರಚೋದಕ ಡೊಮೇನ್‌ಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆ. ನಾಲ್ಕನೇ ತಲೆಮಾರಿನ CAR ಗಳು ಸೈಟೊಕಿನ್‌ಗಳು ಅಥವಾ ಕೆಮೊಕಿನ್‌ಗಳಂತಹ ರಚನಾತ್ಮಕ ಅಥವಾ ಪ್ರಚೋದಕ ಟ್ರಾನ್ಸ್‌ಜೆನ್‌ಗಳ ಸೇರ್ಪಡೆಯಿಂದ ನಿರೂಪಿಸಲ್ಪಡುತ್ತವೆ.

ಎರಡು ಟಂಡೆಮ್ ಮತ್ತು ಒಂದು ಲೂಪ್ ಬೈ-ನಿರ್ದಿಷ್ಟ CAR ಅಭ್ಯರ್ಥಿ ವಿನ್ಯಾಸಗಳನ್ನು ರಚಿಸಲಾಗಿದೆ. ಈ ರಚನೆಗಳನ್ನು ಮಾನವೀಕರಿಸಿದ (ಹು) CD19 ಏಕ-ಸರಪಳಿ ವೇರಿಯಬಲ್ ಫ್ರಾಗ್ಮೆಂಟ್ (scFv) ಮತ್ತು N6 scFv ಅನ್ನು 2 ನೇ ತಲೆಮಾರಿನ CAR ನಿರ್ಮಿತ ಬೆನ್ನೆಲುಬಾಗಿ HIV-ವಿರೋಧಿ ವಿಶಾಲವಾಗಿ ತಟಸ್ಥಗೊಳಿಸುವ ಪ್ರತಿಕಾಯದಿಂದ (bNAb) ಸಂಯೋಜಿಸುವ ಮೂಲಕ ರಚಿಸಲಾಗಿದೆ.

The bi-specific tandem CAR constructs had N6 and huCD19 scFvs coupled with a G4S linker in huCD19-N6 or N6-huCD19 orientation. The loop-CAR was created by fusing huCD19(VL):N6(VH):VL:VH with a whitlow linker. All constructs had the CD4 transmembrane domain, a double-mutated IgG4 Fc spacer, 4-1BB co-stimulatory and CD3-zetta signaling domains, and EGFRt separated by a T2A ribosomal skip region. The 3 bi-specific constructs were assessed in healthy donor-derived T cells employing cytotoxicity co-culture assay against Raji (CD19+) or 8E5 (gp120+) target cells. N6-huCD19 CAR T cells were produced from HIV-positive patients and tested against ಗೆಡ್ಡೆ ಜೀವಕೋಶಗಳು.

ಫಲಿತಾಂಶಗಳು

ಎಲ್ಲಾ ಮೂರು ದ್ವಿ-ನಿರ್ದಿಷ್ಟ CAR ವಿನ್ಯಾಸಗಳು CD19 ಮತ್ತು HIVgp120 ವಿರುದ್ಧ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿ ಎಂದು ಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕ ಪರೀಕ್ಷೆಯು ತೋರಿಸಿದೆ. N6-huCD19 ಟಂಡೆಮ್ CAR T ಜೀವಕೋಶಗಳು ಎರಡೂ ಪ್ರತಿಜನಕಗಳ ವಿರುದ್ಧ ಹೆಚ್ಚು ಪರಿಣಾಮಕಾರಿಯಾಗಿವೆ. ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ, N6-huCD19 ಟಂಡೆಮ್ CAR T ಜೀವಕೋಶಗಳು ಅನುಕ್ರಮವಾಗಿ ಒಂದು ಅಥವಾ ಎರಡೂ ಪ್ರತಿಜನಕಗಳನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸಬಹುದು.

N6-huCD19 ಟಂಡೆಮ್ CAR T ಕೋಶಗಳು ಎಚ್ಐವಿ-ಪಾಸಿಟಿವ್ ದಾನಿಗಳಿಂದ ರಚಿಸಲಾಗಿದೆ, ಈ ವಿಧಾನವು PLWHA ನಲ್ಲಿ ಕಾರ್ಯಸಾಧ್ಯವಾಗಿದೆ ಎಂದು ಸಾಬೀತುಪಡಿಸುತ್ತದೆ. HIV ದಾನಿಯಿಂದ ಪಡೆದ N6-huCD19 CAR T ಕೋಶಗಳು CD19 ಅಥವಾ HIVgp120 ಪ್ರತಿಜನಕಗಳನ್ನು ವ್ಯಕ್ತಪಡಿಸುವ ಗೆಡ್ಡೆಯ ಕೋಶಗಳನ್ನು ಕೊಲ್ಲುತ್ತವೆ, ಅವುಗಳು ಎರಡು ವಿಭಿನ್ನ ಕೆಲಸಗಳನ್ನು ಮಾಡಬಲ್ಲವು ಎಂದು ತೋರಿಸುತ್ತದೆ.

ನೀವು ಓದಲು ಇಷ್ಟಪಡಬಹುದು: ಚೀನಾದಲ್ಲಿ CAR T ಸೆಲ್ ಥೆರಪಿ

FIGURE 2. HIV ವಿರೋಧಿ CAR ಮಾರ್ಪಡಿಸಿದ T ಜೀವಕೋಶಗಳು ಮತ್ತು HIV ಸುಪ್ತವಾಗಿ ಸೋಂಕಿತ ಜೀವಕೋಶಗಳನ್ನು ತೊಡೆದುಹಾಕಲು "ಕಿಕ್ ಮತ್ತು ಕಿಲ್" ತಂತ್ರ. "ಕಿಕ್" ತಂತ್ರವು HIV ಪ್ರತಿಲೇಖನ, ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿ ಮತ್ತು ವೈರಿಯನ್ ಉತ್ಪಾದನೆಯನ್ನು ಪ್ರಚೋದಿಸಲು LRA ಗಳನ್ನು ಬಳಸುತ್ತದೆ. CD4 (ಮೇಲಿನ ಎಡ, ಕಿತ್ತಳೆ) ಅಥವಾ ಪ್ರತಿಕಾಯ (ಮೇಲಿನ ಬಲ, ನೇರಳೆ) ಆಧಾರಿತ CAR ಇಂಜಿನಿಯರ್ಡ್ T ಕೋಶವು ಮರುಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸಿದ ಜಲಾಶಯದ ಕೋಶದ (ಕೆಳಭಾಗ) ಜೀವಕೋಶದ ಮೇಲ್ಮೈಯಲ್ಲಿ ವೈರಲ್ ಕಣದ ಮೇಲೆ HIV ಬಂಧಿಸುವ ಸ್ಥಳವನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸುತ್ತದೆ. ಬಂಧಿಸಿದ ನಂತರ, CAR-ಮಾರ್ಪಡಿಸಿದ T ಕೋಶವು HIV-ಸೋಂಕಿತ ಕೋಶಗಳನ್ನು "ಕೊಲ್ಲಲು" ಗ್ರ್ಯಾಂಜಿಮ್‌ಗಳು ಮತ್ತು ಸೈಟೋಕಿನ್‌ಗಳನ್ನು ಬಿಡುಗಡೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ.

ಇಮ್ಯುನೊಕಾಂಪ್ರೊಮೈಸ್ ಅನ್ನು ಪರಿಹರಿಸುವುದು

An essential factor to address in CAR ಟಿ ಸೆಲ್ ಥೆರಪಿ for HIV-related malignancies is the equilibrium between cancer treatment and HIV control. Individuals with weakened immune systems may be more prone to infections and may also face potential problems from ಇಮ್ಯುನೊ treatment. Hence, it is imperative to closely evaluate and implement tailored treatment options.

HIV ಸೋಂಕನ್ನು ಎದುರಿಸಲು CAR T ಜೀವಕೋಶಗಳು

HIV ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ ದತ್ತು T ಕೋಶಗಳ ಬಳಕೆಯನ್ನು ದಶಕಗಳ ಹಿಂದೆ ಪ್ರತಿಪಾದಿಸಲಾಗಿತ್ತು. ಮೊದಲ HIV CAR T ಸೆಲ್ ಥೆರಪಿ ಪ್ರಯೋಗವು CD4 ಎಕ್ಸ್‌ಟ್ರಾಸೆಲ್ಯುಲರ್ ಡೊಮೇನ್‌ನ (ಪ್ರಾಥಮಿಕ HIV ರಿಸೆಪ್ಟರ್) CAR ಸಮ್ಮಿಳನದೊಂದಿಗೆ CD3 ಸಿಗ್ನಲಿಂಗ್ ಡೊಮೇನ್‌ಗೆ (CD4) ಅಳವಡಿಸಿಕೊಳ್ಳುವ T ಕೋಶಗಳನ್ನು ಸ್ಥಳಾಂತರಿಸುವುದನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿತ್ತು (Mitsuyasu et al., 2000; Walker et al., 2000; ಡೀಕ್ಸ್ ಮತ್ತು ಇತರರು, 2002). CD4, ನೈಸರ್ಗಿಕ HIV ಹೊದಿಕೆ ಗುರುತಿಸುವಿಕೆ ಭಾಗ, ಎಲ್ಲಾ HIV ಪ್ರತ್ಯೇಕತೆಗಳನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು HIV ವಿರೋಧಿ CAR ವಿನ್ಯಾಸಕ್ಕೆ ಉತ್ತಮ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕ ಲಿಗಂಡ್ ಅನ್ನು ಮಾಡುತ್ತದೆ. ರೂಪಾಂತರಗಳು CD4 ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಮತ್ತು ವೈರಲ್ ಫಿಟ್‌ನೆಸ್ ಅನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ, ಆದ್ದರಿಂದ ಹೊದಿಕೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ CD4 ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್‌ಗಳನ್ನು ಹೆಚ್ಚಾಗಿ ಸಂರಕ್ಷಿಸಲಾಗಿದೆ (ವಾಂಗ್ ಮತ್ತು ಇತರರು, 2019).

ಮೊದಲ ತಲೆಮಾರಿನ CD4-ಆಧಾರಿತ CAR ಅನ್ನು HIV ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವ ಮತ್ತು ಸುರಕ್ಷತೆಗಾಗಿ ಪರೀಕ್ಷಿಸಲಾಯಿತು (Mitsuyasu et al., 2000; Walker et al., 2000; Deeks, 2002). ಚಿಕಿತ್ಸೆಯು ವೈರಲ್ ಪುನರಾವರ್ತನೆಯನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸಲಿಲ್ಲ, ಆದರೆ ಬದಲಾದ ಜೀವಕೋಶಗಳು> 10 ವರ್ಷಗಳವರೆಗೆ ಕೊನೆಗೊಂಡಿತು ಮತ್ತು ಯಾವುದೇ ವಿಷತ್ವವನ್ನು ಹೊಂದಿರಲಿಲ್ಲ (ಮಿಟ್ಸುಯಾಸು ಮತ್ತು ಇತರರು, 2000). ವೈರಲ್ ನಿಯಂತ್ರಣದ ಕೊರತೆಯು ಹಲವಾರು ಕಾರಣಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರಬಹುದು: (1) CD4-ಆಧಾರಿತ CARಗಳು ಜೀನ್-ಮಾರ್ಪಡಿಸಿದ T ಕೋಶಗಳನ್ನು HIV ಸೋಂಕು ಮತ್ತು ಜೀವಕೋಶದ ಮರಣಕ್ಕೆ ಸಂವೇದನಾಶೀಲವಾಗಿಸುತ್ತದೆ, (2) ಕಾಸ್ಟಿಮ್ಯುಲೇಟರಿ ಸಿಗ್ನಲ್ ಆಕ್ಟಿವೇಶನ್ ಸಿಗ್ನಲಿಂಗ್ ಅಸಮರ್ಥವಾಗಿದೆ, (3) T ಕೋಶ ನಿರ್ವಹಣೆ ಮತ್ತು ಗುಣಾಕಾರ ಕಳಪೆ, ಮತ್ತು (4) ವೈರಲ್ ಪ್ರತಿಜನಕ ಪ್ರಚೋದನೆಯ ಕೊರತೆಯಿದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, CD4ζ T ಕೋಶ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯು ಸುರಕ್ಷಿತವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಸ್ಥಿರವಾದ ಕೆತ್ತನೆ ಮಟ್ಟವನ್ನು ನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಕಂಡುಬಂದಿದೆ (Scholler et al., 2012).

ನೀವು ಓದಲು ಇಷ್ಟಪಡಬಹುದು: ಭಾರತದಲ್ಲಿ ಸಿಎಆರ್ ಟಿ ಸೆಲ್ ಥೆರಪಿ

CAR T ಸೆಲ್ ಎಫೆಕ್ಟರ್ ಕಾರ್ಯವನ್ನು ಅತ್ಯುತ್ತಮವಾಗಿಸಲು CAR ವಿನ್ಯಾಸದಲ್ಲಿನ ಇತ್ತೀಚಿನ ಪ್ರಗತಿಗಳು ಮತ್ತು ಮಾರಣಾಂತಿಕತೆಯ ನಿರಂತರತೆಯು CAR T ಸೆಲ್ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯನ್ನು ವೇಗಗೊಳಿಸಿದೆ. ನಾಲ್ಕು ತಲೆಮಾರುಗಳ CAR ಗಳು ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿವೆ (ಚಿತ್ರ 1). ಮೊದಲ ತಲೆಮಾರಿನ CAR ಗಳು TCR CD3ζ ಚೈನ್‌ಗಳ ಸಿಗ್ನಲ್-ಟ್ರಾನ್ಸ್‌ಡ್ಯೂಸಿಂಗ್ ಕಾಂಪೊನೆಂಟ್‌ನಂತಹ ಲಿಂಫೋಸೈಟ್-ಉತ್ತೇಜಿಸುವ ಅಂತರ್ಜೀವಕೋಶದ ಎಂಡೋಮೈನ್‌ಗೆ ಬಾಹ್ಯ ಪ್ರತಿಜನಕ ಗುರುತಿಸುವಿಕೆ ಮೊಯಿಟಿಯನ್ನು ಸಂಪರ್ಕಿಸಿದವು (ಇಶ್ಹರ್ ಮತ್ತು ಇತರರು, 1993).

ಅಪೊಪ್ಟೋಸಿಸ್, ವಿವೋ ಬೆಳವಣಿಗೆಯಲ್ಲಿ ಸೀಮಿತವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಸೈಟೊಟಾಕ್ಸಿಸಿಟಿಯು ಮೊದಲ ತಲೆಮಾರಿನ CAR T ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿದೆ (ಹ್ಯೂಸರ್ ಮತ್ತು ಇತರರು, 2003; ಝಾವೋ ಮತ್ತು ಇತರರು, 2009). CD28ζ-ಒಳಗೊಂಡಿರುವ ರಚನೆಗಳ ಸೈಟೋಪ್ಲಾಸ್ಮಿಕ್ ಬಾಲಕ್ಕೆ CD4 ಅಥವಾ 1-3BB ನಂತಹ ಕಾಸ್ಟಿಮ್ಯುಲೇಟರಿ ಮಾಲಿಕ್ಯೂಲ್ ಡೊಮೇನ್‌ಗಳನ್ನು ಸೇರಿಸುವ ಮೂಲಕ ಎರಡನೇ ತಲೆಮಾರಿನ CAR ಗಳನ್ನು ರಚಿಸಲಾಗಿದೆ. ವಿಟ್ರೊದಲ್ಲಿ, ಕಾಸ್ಟಿಮ್ಯುಲೇಟರಿ 4-1BB ಡೊಮೇನ್‌ನೊಂದಿಗೆ ಆಪ್ಟಿಮೈಸ್ ಮಾಡಿದ HIV-ವಿರೋಧಿ ಎರಡನೇ ತಲೆಮಾರಿನ CAR T ಕೋಶಗಳು ಮೊದಲ ತಲೆಮಾರಿನ CAR T ಕೋಶಗಳಿಗಿಂತ 50-ಪಟ್ಟು ಉತ್ತಮವಾದ HIV ಪುನರಾವರ್ತನೆಯನ್ನು ನಿಗ್ರಹಿಸಿದೆ (ಲೀಬ್‌ಮನ್ ಮತ್ತು ಇತರರು, 2017).

ಪ್ರತಿಜನಕಕ್ಕೆ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯಾಗಿ ದ್ವಿತೀಯ ಪೀಳಿಗೆಯ CAR ಗಳು ವಿಸ್ತರಿಸಲ್ಪಟ್ಟವು, ಎಚ್‌ಐವಿ ಸೋಂಕಿನ ವಿರುದ್ಧ CD4+T ಜೀವಕೋಶಗಳನ್ನು ಸಂರಕ್ಷಿಸಲಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಕಾಸ್ಟಿಮ್ಯುಲೇಟರಿ ಅಣುಗಳಿಲ್ಲದ CAR ಗಳಿಗಿಂತ ಕಡಿಮೆಯಾದ CD4 ಅನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ (ಲೀಬ್‌ಮನ್ ಮತ್ತು ಇತರರು, 2017). ಹೋಲಿಸಬಹುದಾದ ಅಧ್ಯಯನಗಳು 4-1BB ಕಾಸ್ಟಿಮ್ಯುಲೇಟರಿ ಡೊಮೇನ್ ART ಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ನಂತರ ವೈರಲ್ ರೀಬೌಂಡ್ ಅನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ ಮತ್ತು CD28 ಡೊಮೇನ್‌ಗಿಂತ ಉತ್ತಮವಾದ ಪ್ರತಿಜನಕವಿಲ್ಲದೆ vivo ನಲ್ಲಿ T ಸೆಲ್ ನಿರಂತರತೆಯನ್ನು ಉತ್ತೇಜಿಸುತ್ತದೆ (ಜಾಂಗ್ et al., 2007; Leibman et al., 2017). ದ್ವಿತೀಯ CAR ಗಳಿಗೆ ಹಲವಾರು ಕಾಸ್ಟಿಮ್ಯುಲೇಟರಿ ಅಣುಗಳನ್ನು ಸೇರಿಸುವ ಮೂಲಕ ಮೂರನೇ ತಲೆಮಾರಿನ CAR ಗಳನ್ನು ರಚಿಸಲಾಗಿದೆ. ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ನಲ್ಲಿ, ಮೂರನೇ ತಲೆಮಾರಿನ CAR ಗಳು ಪರಿಣಾಮಕಾರಿ ಕಾರ್ಯ, ಪ್ರಸರಣ, ಬದುಕುಳಿಯುವಿಕೆ ಮತ್ತು ಗೆಡ್ಡೆಯ ಮರಣವನ್ನು ಸುಧಾರಿಸುತ್ತದೆ (ಸವೊಲ್ಡೊ ಮತ್ತು ಇತರರು, 2011).

ಲಿಯು ಮತ್ತು ಇತರರು. (2016) ಅಸಂಖ್ಯಾತ ಅಂತರ್ಜೀವಕೋಶದ ಸಿಗ್ನಲಿಂಗ್ ಡೊಮೇನ್‌ಗಳೊಂದಿಗೆ (CD120ζ-CD3-28BB) ಮೂರನೇ ತಲೆಮಾರಿನ anti-gp41 CAR, CD4ζ-CAR ಗಿಂತ ವಿಟ್ರೊದಲ್ಲಿ ಎನ್ವಿ-ಎಕ್ಸ್‌ಪ್ರೆಸಿಂಗ್ ಸೆಲ್‌ಗಳನ್ನು ಲೈಸಿಂಗ್ ಮಾಡುವಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಿನ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವವನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ ಎಂದು ಕಂಡುಹಿಡಿದಿದೆ. ನಾಲ್ಕನೇ ತಲೆಮಾರಿನ CAR T ಕೋಶಗಳು, ಸಾರ್ವತ್ರಿಕ ಸೈಟೊಕಿನ್-ಮಧ್ಯಸ್ಥ ಕೊಲೆಗೆ (TRUCKs) ಮರುನಿರ್ದೇಶಿಸಲಾದ T ಜೀವಕೋಶಗಳು ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುತ್ತವೆ, ಇದು IL-7, IL-12, IL-15, ಅಥವಾ IL-18 ನಂತಹ ಸೈಟೊಕಿನ್‌ಗಳನ್ನು ಸ್ರವಿಸುವ ಅಥವಾ ಟೆಥರ್ ಮಾಡುವ ಮೂರನೇ ಪ್ರಚೋದಕ ಸಂಕೇತವನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತದೆ. CAR T ಜೀವಕೋಶದ ವಿಸ್ತರಣೆ ಮತ್ತು ನಿರಂತರತೆಯನ್ನು ಸುಧಾರಿಸಿ. ಅವರು ಆಗುತ್ತಿದ್ದಾರೆ ಘನ ಗೆಡ್ಡೆಗಳನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸಲು ಆಂಕೊಲಾಜಿಯಲ್ಲಿ ಅಧ್ಯಯನ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ.

ತೀರ್ಮಾನ

CAR T ಸೆಲ್ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯು HIV-ಸಂಬಂಧಿತ B ಜೀವಕೋಶದ ಮಾರಣಾಂತಿಕತೆಗೆ ನವೀನ ಚಿಕಿತ್ಸಾ ವಿಧಾನವಾಗಿ ಉತ್ತಮ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ, ಈ ಸಂಕೀರ್ಣ ರೋಗ ಅತಿಕ್ರಮಣದೊಂದಿಗೆ ವ್ಯವಹರಿಸುತ್ತಿರುವ ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಿಗೆ ಹೊಸ ಆಶಾವಾದವನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತದೆ. ತೊಂದರೆಗಳ ಅಸ್ತಿತ್ವದ ಹೊರತಾಗಿಯೂ, ನಿರಂತರ ಸಂಶೋಧನೆ ಮತ್ತು ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಯತ್ನಗಳು ಸುಧಾರಿತ ಮತ್ತು ಸೂಕ್ತವಾದ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಳ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತವೆ, ಇದು HIV ಯೊಂದಿಗೆ ವಾಸಿಸುವವರಿಗೆ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಕಾಳಜಿಯನ್ನು ಕ್ರಾಂತಿಗೊಳಿಸುವ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ.

ಹೊಸ ಎಚ್ಐವಿ ನಿರ್ಮೂಲನೆ ತಂತ್ರಗಳನ್ನು ರಚಿಸಲು ಅನೇಕ ಪ್ರಯತ್ನಗಳು ನಡೆಯುತ್ತಿವೆ. CAR-ಆಧಾರಿತ ತಂತ್ರಗಳು ಆಂಟಿವೈರಲ್ ಸೆಲ್ಯುಲಾರ್ ಪ್ರತಿರಕ್ಷಣಾ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುವ ಮೂಲಕ HIV ಅನ್ನು ನಿರ್ಮೂಲನೆ ಮಾಡಲು ಸಹಾಯ ಮಾಡಬಹುದು. ದೀರ್ಘಾವಧಿಯ ಪ್ರತಿರಕ್ಷಣಾ ಕಣ್ಗಾವಲು ಸ್ಥಾಪಿಸಲು ಮತ್ತು ಪುನಃ ಸಕ್ರಿಯಗೊಂಡ HIV ಕೋಶಗಳನ್ನು ತೊಡೆದುಹಾಕಲು HIV-ವಿರೋಧಿ CAR ಚಿಕಿತ್ಸೆಯನ್ನು ಯಶಸ್ವಿಯಾಗಿ ನಿಯೋಜಿಸಲು ತಂತ್ರಗಳ ಸಂಯೋಜನೆಯು ಅಗತ್ಯವಾಗಬಹುದು. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಈ ಕ್ಷೇತ್ರದ ಪ್ರಗತಿಗೆ ಕೆಲವು ಪ್ರಶ್ನೆಗಳು ಉಳಿದಿವೆ:

(1) CAR-ಮಾರ್ಪಡಿಸಿದ ಪ್ರತಿರಕ್ಷಣಾ ಕೋಶಗಳು LRA- ಪ್ರೇರಿತ ಮರುಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸಿದ ಪ್ರತಿಜನಕ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯನ್ನು ಗುರುತಿಸಬಹುದೇ?

(2) CAR ಚಿಕಿತ್ಸೆ ಮತ್ತು LRA ಗಳು ಕರುಳಿನ ಮತ್ತು ಮೆದುಳಿನ ಅಂಗಾಂಶ ಜಲಾಶಯಗಳ ಮೇಲೆ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರಬಹುದೇ?

(3) ಪುನರಾವರ್ತಿತ CAR-ಮಾರ್ಪಡಿಸಿದ ಪ್ರತಿರಕ್ಷಣಾ ಕೋಶದ ಇನ್ಫ್ಯೂಷನ್ಗಳು ಮತ್ತು/ಅಥವಾ LRA ಪುನಃ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಗಳು ಅಗತ್ಯವಿದೆಯೇ?

ಮುಂದಿನ ಪೀಳಿಗೆಯ CAR T ಸೆಲ್ ಥೆರಪಿ "ಕಿಕ್ ಅಂಡ್ ಕಿಲ್" ಕಟ್ಟುಪಾಡುಗಳ ಭಾಗವಾಗಿ, LRA ಗಳು ಅಥವಾ bNAbs ಸಂಯೋಜನೆಯೊಂದಿಗೆ, ಪ್ರತಿರಕ್ಷಣಾ ಕಣ್ಗಾವಲು ಸುಧಾರಿಸುವ ಮೂಲಕ ಮತ್ತು ART ಅಡಚಣೆಯ ನಂತರ ವೈರಲ್ ನಿಗ್ರಹವನ್ನು ನಿರ್ವಹಿಸುವ ಮೂಲಕ HIV ಜಲಾಶಯವನ್ನು ತೊಡೆದುಹಾಕಬಹುದು.