Các loại thuốc nhắm mục tiêu ung thư đại trực tràng là gì?
17 năm trước, số lượng thuốc điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn rất hạn chế. Chỉ có một số loại thuốc hóa trị và hầu như không có thuốc nhắm mục tiêu. Sau khi được chẩn đoán, thời gian sống sót chỉ từ nửa năm đến một năm. Nhưng hiện nay, việc điều trị ung thư đang bước vào kỷ nguyên điều trị chính xác và ngày càng có nhiều loại thuốc miễn dịch và nhắm mục tiêu được tung ra thị trường.
Trong phiên bản 2017 của hướng dẫn điều trị ung thư đại trực tràng, các khuyến nghị về xét nghiệm di truyền chỉ liên quan đến KRAS, NRAS, dMMR và MSI-H. Trong hướng dẫn điều trị mới nhất năm 2019, các mục tiêu mới như BRAF, HER2, NTRK mới được đưa vào Point, thông qua xét nghiệm di truyền, để hiểu thêm thông tin phân tử về ung thư đại trực tràng, có thể giúp chúng ta tìm ra nhiều lựa chọn thuốc hơn. Tỷ lệ sống sót trung bình của bệnh nhân là hơn 3 năm, đây là một cải tiến lớn do y học chính xác mang lại.
Nên xét nghiệm gen nào ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng?
Sau khi chẩn đoán, các bác sĩ phải xét nghiệm di truyền từng bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (mCRC) càng sớm càng tốt để xác định phân nhóm của bệnh, vì thông tin này có thể dự đoán tiên lượng điều trị, chẳng hạn như khuếch đại HER2 gợi ý liệu pháp kháng EGFR. Các gen sau đây phải được kiểm tra!
MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.
Mục tiêu và thuốc nhắm mục tiêu hiện có sẵn để điều trị
VEGF: bevacizumab, aparcept
VEGFR: Ramulizumab, Regigofinil, Fruquintinib
EGFR: Cetuximab, Panitumumab
PD-1/PDL-1: Pamumab, Navumab
CTLA-4: Ipilizumab
BRAF: Wimofenib
NTRK: Larotinib
Danh sách các loại thuốc điều trị miễn dịch và nhắm mục tiêu ung thư đại trực tràng đã được phê duyệt cho đến nay trong và ngoài nước:
| Công ty R & D | Mục tiêu ma túy | Tên thuốc được nhắm mục tiêu | Đến giờ đi chợ | |
| Her1 (EGFR / ErbB1) | Cetuximab (Cetuximab) Erbitux | 2006 | ||
| Her1 (EGFR / ErbB1) | Panitumumab | 2005 | ||
| BỘ SẢN PHẨM / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | Regorfenib | 2012 | ||
| Hutchison whampoa | VEGFR1 / 2/3 | Fruquintinib | 2018 | |
| Sanofi | VEGFA / B | Ziv-aflibercept, tu viện trưởng | 2012 | |
| Eli Lilly | VEGFR2 | Ramucirumab | 2014 | |
| gen Tektronix | VEGFR | Bevacizumab | 2004 | |
| Bristol-Myers Squibb | PD-1 | Nivolumab | 2015 | |
| Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | ipilimumab | 2011 |
Các chỉ định cho bevacizumab: ung thư đại trực tràng di căn và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển, di căn hoặc tái phát.
Các chỉ định cho trastuzumab: Ung thư vú di căn dương tính với HER2, ung thư vú giai đoạn đầu dương tính với HER2 và ung thư biểu mô tuyến dạ dày di căn dương tính với HER2 hoặc ung thư biểu mô tuyến nối dạ dày thực quản.
Chỉ định của Pertuzumab: Sản phẩm này phù hợp để kết hợp với trastuzumab và hóa trị liệu như một phương pháp điều trị bổ trợ cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu dương tính với HER2 có nguy cơ tái phát cao.
Chỉ định của Nivolumab: Đột biến gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì âm tính (EGFR) và anaplastic lympho kinase (ALK) âm tính, tiến triển bệnh hoặc bệnh tiến triển cục bộ hoặc di căn không thể dung nạp sau hóa trị liệu có chứa bạch kim trước đó Bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC).
Chỉ định của Regorafenib: bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã được điều trị trước đó. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab, lapatinib chưa có ở Trung Quốc.
Liệu pháp nhắm mục tiêu trực tràng (Cập nhật 2019)
1. Liệu pháp nhắm mục tiêu ung thư đại trực tràng âm tính với Kras
Ung thư ruột kết kiểu hoang dã KRAS là phương pháp điều trị đầu tiên tiêu chuẩn cho hóa trị liệu nhắm mục tiêu kết hợp với hóa trị liệu. Vậy loại hóa trị nào được chọn?
Trong khi lựa chọn thuốc nhắm mục tiêu, nên chọn phác đồ hóa trị có hệ điều hành dài hơn, tức là cetuximab phù hợp hơn với FOLFOX và bevacizumab phù hợp hơn với FOLFIRI. Lựa chọn kế hoạch nào phụ thuộc vào phân tích lâm sàng cụ thể:
Nếu có hy vọng chữa khỏi, cetuximab kết hợp với hóa trị thường được ưu tiên hơn vì hiệu quả khách quan gần đây của cetuximab cao hơn bevacizumab;
Đối với những bệnh nhân mắc bệnh nan y giai đoạn cuối, có thể dùng bevacizumab kết hợp với hóa trị liệu đầu tiên, sau đó là cetuximab hoặc panitumumab.
2.Điều trị ung thư đại trực tràng dương tính với Kras
Bệnh nhân ung thư đại tràng di căn cần được xét nghiệm tình trạng đột biến RAS bao gồm KRAS và NRAS, và ít nhất tình trạng của KRAS exon 2 cần phải rõ ràng.
Nếu có thể, tình trạng của các exon khác ngoại trừ KRAS Exon 2 và tình trạng đột biến NRAS nên được làm rõ.
Bevacizumab kết hợp với hóa trị liệu hai loại thuốc có thể mang lại lợi ích về PFS (tỷ lệ sống sót không tiến triển trung bình) và hệ điều hành (tỷ lệ sống sót chung) cho bệnh nhân có đột biến KRAS.
Đối với những bệnh nhân có đột biến RAS, việc sử dụng cetuximab có thể có tác động tiêu cực đến hiệu quả tổng thể. Bệnh nhân có đột biến KRAS hoặc NRAS không nên sử dụng cetuximab hoặc panitumumab.
3.Điều trị ung thư đại trực tràng đột biến BRAF
7-10% bệnh nhân ung thư ruột kết mang đột biến BRAF V600E. Đột biến BRAF V600E là đột biến kích hoạt BRAF và có tỷ lệ đột biến BRAF cao nhất. Có đặc điểm lâm sàng độc đáo: chủ yếu xuất hiện ở hemicolon bên phải; tỷ lệ dMMR cao, đạt 20%; Đột biến BRAF V600E có tiên lượng xấu; mô hình di căn không điển hình;
Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng FOLFOXIRI + bevacizumab có thể là phương pháp điều trị tốt nhất cho những bệnh nhân có đột biến BRAF. Hướng dẫn V2019 NCCN 2 khuyến nghị các lựa chọn điều trị bậc hai BRAF V600E cho ung thư đại trực tràng di căn: verofinib + irinotecan + cetuximab / panitumumab Dabarafenib + trametinib + cetuximab / panit MAb
Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan
4. khuếch đại HER2
Sự khuếch đại hoặc biểu hiện quá mức HER2 được tìm thấy ở 2% đến 6% bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển hoặc di căn. Pertuzumab và trastuzumab liên kết với các miền HER2 khác nhau để tạo ra tác dụng ức chế hiệp đồng trên các tế bào khối u. MyPathway là nghiên cứu lâm sàng đầu tiên nghiên cứu hiệu quả của Pertuzumab + Trastuzumab ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn lan rộng HER2 (bất kể tình trạng đột biến KRAS). Nghiên cứu này cho thấy liệu pháp nhắm mục tiêu kép HER2, Pertuzumab + Trastuzumab, được dung nạp tốt hoặc có thể được sử dụng như một lựa chọn điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn lan rộng HER2. Xét nghiệm di truyền sớm để xác định đột biến HER2 và cân nhắc sử dụng sớm liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân.
5.Điều trị ung thư đại trực tràng kết hợp NTRK
Hợp nhất NTRK xảy ra ở khoảng 1 đến 5% bệnh nhân ung thư ruột kết, và xét nghiệm NGS được khuyến khích. Lorarectinib đã được phê duyệt để sắp xếp lại NTRK ở những bệnh nhân có khối u rắn, với ORR là 62% và 3 trong số đó có CRC. Sự xuất hiện của các chất ức chế TRK như larotinib và emtricinib cung cấp những ý tưởng điều trị mới cho CRC dung hợp gen NTRK.
Một phụ nữ 75 tuổi bị ung thư đại trực tràng di căn (CRC) rất may mắn:
Khối u đại tràng nguyên phát.
Ung thư phúc mạc.
Di căn gan.
1600 mg / m 2 emtricinib được dùng đường uống mỗi tuần một lần trong 4 ngày liên tiếp (tức là 4 ngày / 3 ngày nghỉ) và 3 tuần liên tiếp sau mỗi 28 ngày. Aft
Sau tám tuần điều trị, các tổn thương giảm đáng kể.
Kết luận
Bước vào kỷ nguyên của liệu pháp nhắm mục tiêu, mọi bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng phải vượt qua xét nghiệm MSI, phân tích đột biến RAS và BRAF, đồng thời thực hiện khuếch đại HER2 càng nhiều càng tốt, phát hiện các gen như NTRK và xét nghiệm di truyền (NGS) sẽ được đưa vào lớn Tiêu chuẩn khám ban đầu cho hầu hết bệnh nhân.
